王泰娜 徐 斌 賈鳳玉 章海濤 龔德華 劉志紅

·論著·

帕立骨化醇治療血液透析患者伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進

王泰娜 徐 斌 賈鳳玉 章海濤 龔德華 劉志紅

目的:觀察起始劑量0.06～0.08μg/kg的帕立骨化醇治療血液透析伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進患者12周的有效性和安全性。方法:入選南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科血液凈化中心維持性血液透析＞3個月的患者11例(男性8例，女性3例)，全部全段甲狀旁腺激素(iPTH)＞600 pg/m l，血鈣≤2.60 mmol/l，鈣磷乘積≤65 mg2/dl2，帕立骨化醇起始劑量0.06～0.08μg/kg，每4周復(fù)查iPTH，每2周復(fù)查鈣、磷，治療12周。根據(jù)iPTH下降幅度調(diào)整藥物劑量，主要療效指標為治療12周iPTH較基線水平下降＞30%;次要療效指標包括:治療12周iPTH下降率，iPTH降至正常范圍(150～300 pg/ml)的患者例數(shù)，藥物劑量變化，血鈣、血磷、鈣磷乘積變化及不良事件發(fā)生。結(jié)果:基線iPTH 1 087.0 pg/ml(802.9～1 413.0 pg/ml)，血鈣2.30±0.19mmol/L，血磷1.60±0.24mmol/L。帕立骨化醇起始劑量6例為0.06μg/kg，5例為0.08μg/kg，第12周時帕立骨化醇平均用量為0.11μg/kg，有6例患者在第8周即調(diào)整達到治療劑量。11例患者有8例iPTH下降＞30%，其中4例降至150～300 pg/ml，血鈣平均升高8.6%，血磷平均升高21.2%，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論:中等起始劑量的帕立骨化醇能有效降低iPTH水平，同時血鈣、磷變化相對穩(wěn)定。

帕立骨化醇起始劑量繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進血液透析

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(SHPT)是終末期腎病和透析患者的常見并發(fā)癥，與骨病、軟組織和血管鈣化及心血管疾病的高發(fā)生率、高死亡率密切相關(guān)［1］。目前，活性維生素D類藥物是治療SHPT的主要藥物，但臨床使用發(fā)現(xiàn)此類藥物會增加胃腸道對鈣磷的吸收而導(dǎo)致高鈣、高磷血癥，進而增加血管鈣化的風險［2］。選擇性維生素D受體激動劑——帕立骨化醇問世以來，已被證明在抑制甲狀旁腺激素(PTH)分泌的同時可以較少激活腸道維生素D受體［3］，從而一定程度避免腸道鈣磷吸收及骨鈣動員增加的問題［4］，目前在臨床使用越來越廣泛。

文獻報道帕立骨化醇起始劑量有兩種方案，即歐洲方案，［根據(jù)iPTH(pg/ml)水平?jīng)Q定，iPTH/80］和美國方案(根據(jù)體重決定，0.04μg/kg)［5］。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，歐洲方案雖然iPTH下降快，很顯然起始劑量偏大，特別是iPTH相對較高患者，如患者iPTH＞1 500 pg/ml時，可能所需起始劑量達0.31μg/kg(假設(shè)體重60 kg，遠超最大推薦劑量0.24μg/kg)，因此使用過程中患者可能出現(xiàn)較大幅度的血磷及血鈣升高，甚至部分患者因此而需終止治療，同時考慮到藥物價格，此方案成本較大。而美國方案以0.04μg/kg為起始劑量，在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者需經(jīng)過較長時間的不斷增加劑量的過程［6］，才可能達到有效控制iPTH，因此起效慢、劑量調(diào)整周期長是此方案的主要缺陷。而藥物說明書推薦起始劑量則為一個較寬的范圍值0.04～0.1μg/kg。因此選擇何種起始劑量還需更多臨床研究驗證。本研究擬用小樣本前瞻性觀察研究，探討以中等起始劑量(0.06～0.08μg/kg)帕立骨化醇治療血液透析(HD)伴SHPT患者的有效性和安全性。

對象和方法

研究對象本研究為單中心、前瞻性、小樣本研究，在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科血液凈化中心入組11例患者，均簽署知情同意書，研究方案得到南京軍區(qū)南京總醫(yī)院倫理委員會批準。

入選標準行HD＞3個月，年齡為18～65周歲，iPTH＞600 pg/ml者，服骨化三醇或含鈣磷結(jié)合劑的患者經(jīng)歷2周的洗脫期。

排除標準既往接受過西那卡塞或帕立骨化醇治療;對活性維生素D或相關(guān)藥物過敏者;高鈣血癥(＞2.6 mmol/L)或鈣磷乘積＞65 mg2/dl2;患者預(yù)期壽命＜6個月;重度肝損傷、活動性炎癥性疾病、確診的惡性腫瘤;孕期、哺乳期女性或進入研究后6個月內(nèi)計劃懷孕的女性。當患者在以下情況時退出: (1)進行腎移植;(2)甲狀旁腺切除術(shù);(3)藥物調(diào)整后仍出現(xiàn)明顯的高鈣血癥(2.85 mmol/L)、鈣磷乘積＞75 mg2/dl2;(4)治療過程中出現(xiàn)嚴重的或不能忍受的不良反應(yīng);(5)患者自愿退出。

觀察指標主要療效指標為治療12周iPTH較基線水平下降＞30%的患者例數(shù);次要療效指標包括:治療12周iPTH下降率，iPTH降至正常范圍(150～300 pg/ml)的患者例數(shù)，藥物劑量變化，血鈣、血磷、鈣磷乘積變化及不良事件發(fā)生。

帕立骨化醇劑量調(diào)整研究藥物的起始劑量為0.06～0.08μg/kg，最大劑量不超過0.24μg/kg，在血液透析結(jié)束前0.5h內(nèi)給藥，3次/周，每4周調(diào)整藥物劑量，劑量調(diào)整見表1。

表1 帕立骨化醇用藥調(diào)整方案

實驗室檢查指標血鈣、血磷在隨訪期間每2周復(fù)查一次，iPTH、肝酶每4周復(fù)查1次，血常規(guī)，透析前血生化(膽紅素、白蛋白、球蛋白、堿性磷酸酶、血糖、尿素氮、肌酐、尿酸、鉀、鈉、氯)在基線及治療結(jié)束時復(fù)查。

統(tǒng)計方法應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計數(shù)資料以均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布資料以中位數(shù)(四分位間距)表示，計數(shù)資料采用百分比描述，基線及隨訪結(jié)束時數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

患者基線特征本項研究共觀察11例患者，其中男性8例，女性3例，平均年齡49.1±11.9歲，平均透析齡6.25±2.30年。有10例患者完成了研究，1例患者因行甲狀旁腺切除術(shù)退出(表2)。

所有患者均采用高通量透析，3次/周，透析液鈣濃度1.5 mmol/L，基線iPTH中位水平1 087.0 pg/ml(802.9～1 413.0 pg/ml)，入組前分別有6例患者接受骨化三醇及碳酸鈣治療，最低值為626.9 pg/m l，最高值為3 341.0 pg/m l。除例4、例6及例10患者外，余患者均存在甲狀旁腺增生。

表2 患者入組時基本信息

帕立骨化醇用藥劑量iPTH＜1 000 pg/m l的患者，帕立骨化醇起始劑量為0.06μg/kg有6例，0.08μg/kg有1例，4例iPTH＞1 000 pg/m l的患者起始劑量為0.08μg/kg，3次/周，具體劑量調(diào)整參見表1。8例患者在隨訪中有不同程度的劑量增加，第12周時帕立骨化醇平均用量為0.11 μg/kg，其中1例患者(例3)藥物劑量不斷調(diào)整，iPTH無下降趨勢，在第10周藥物達到最大劑量;有6例患者在第8周時即達到治療劑量而保持不變(圖1A)。

慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常(CKD-MBD)相關(guān)指標變化

血清鈣、磷的變化基線時血鈣、磷平均水平分別為2.30±0.19 mmol/L、1.60±0.24 mmol/L。隨訪結(jié)束時，血鈣升高幅度平均為8.6%，1例患者發(fā)生高鈣血癥(血鈣=2.64mmol/L);血磷上升幅度平均為21.2%，血磷變化幅度較大的4例患者有2例用藥初停磷結(jié)合劑，1例患者在第11周時帕立骨化醇加量。帕立骨化醇開始應(yīng)用后，血鈣、磷會有一個升高的趨勢，但用藥1個月后即使后續(xù)逐漸加大劑量，鈣、磷變化趨于穩(wěn)定(圖1B～D)。

iPTH變化有8例(80%)患者在治療12周后iPTH較基線下降＞30%，iPTH在第4周、第8周較基線下降＞30%的患者分別有3例、6例，有4例患者iPTH降至正常范圍，11例患者平均iPTH下降率為48.6%±26.8%(16.8%～76.9%)，首次iPTH下降＞30%的平均時間為7周(圖2)。

堿性磷酸酶變化患者治療結(jié)束時堿性磷酸酶水平較基線明顯下降［(186.7±284.7)U/L vs (330.1±403.2)U/L，P=0.017］。

圖1 應(yīng)用帕立骨化醇患者帕立骨化醇劑量(A)、血鈣(B)、血磷(C)及鈣磷乘積(D)隨時間的變化

圖2 應(yīng)用帕立骨化醇患者iPTH隨時間的變化

不良反應(yīng)隨訪中所有患者血白細胞、血紅蛋白、肝酶較治療前無明顯變化，有1例患者自用藥開始出現(xiàn)雙上肢輕度皮疹并伴瘙癢，持續(xù)至用藥結(jié)束; 1例患者用藥1月后左側(cè)面部鼻翼側(cè)出現(xiàn)約2 cm×2 cm硬結(jié)，無疼痛等不適，后硬結(jié)不斷增大，且iPTH無下降趨勢，患者退出行甲狀旁腺切除手術(shù)。

討論

帕立骨化醇治療透析患者的SHPT的有效性已在很多臨床試驗中得到驗證［7，8］。Ketteler等［9］研究發(fā)現(xiàn)，基線iPTH為540～630 pg/ml一組患者在應(yīng)用帕立骨化醇第21～28周時，iPTH降至150～300 pg/ml的患者占57.7%;在唯一關(guān)于中國人群使用帕立骨化醇的報道中［6］，根據(jù)歐洲方案藥物劑量，最終iPTH下降＞30%、達到KDIGO及K/DOQI標準的患者分別為88.6%、59.3%和17.6%，使用美國方案的患者達到以上標準的分別為59.0%、54.6%、19.4%。本研究11例患者的基線iPTH中位水平是1 087.0 pg/ml(802.9～1 413.0 pg/ml)，iPTH下降＞30%、且分別達到KDIGO及K/DOQI標準的患者有8例、6例、4例患者，效果與文獻報道相當。有文獻報道，達到主要觀察目標后的維持治療中，iPTH仍會有不同程度的下降［11，12］，但本研究未再進一步觀察長期維持劑量對iPTH的效果。

現(xiàn)有三種方案確定帕立骨化醇治療起始劑量，除前文所述歐洲及美國方案外，藥物說明書推薦方案為0.04～0.1μg/kg，因此臨床面臨如何選擇起始劑量的問題。Martin等［5］的研究顯示起始劑量為iPTH/80的一組患者達到主要觀察終點的時間明顯短于起始劑量為0.04μg/kg的患者，但前者的血鈣、磷變化波動較大。對于iPTH水平輕～中度升高的患者而言，采用何種起始劑量差別可能并不大，但對于iPTH較高的患者，歐洲方案起始劑量過大，雖然起效快，但成本高，且治療過程中相應(yīng)高鈣、高磷發(fā)生率高;而美國方案起始劑量過小，起效慢，藥物劑量調(diào)整周期長，需監(jiān)測相關(guān)指標的頻次高，最終可能導(dǎo)致患者依從性差而難以堅持使用。通過本文小樣本的觀察性研究顯示，采用中等起始劑量帕立骨化醇一定程度上可減少上述兩種方案存在的問題。起始劑量為0.06～0.08μg/kg時，一般到第8周即可達穩(wěn)定治療劑量(平均治療劑量0.11μg/kg)，相對而言調(diào)整幅度并不大、調(diào)整周期并不長，即使對于4例iPTH＞1 000 pg/m l的重度SHPT患者亦較快達到治療效果。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇治療對鈣磷的影響在最初4周較明顯，而后即使繼續(xù)增加劑量，鈣磷變化亦不明顯。這一點提示，較大起始劑量易造成明顯高鈣及高磷，而以中等起始劑量治療，則可能避免開始1個月內(nèi)的這種明顯高鈣高磷作用，有助于減少不良反應(yīng)?；诖?，我們建議使用帕立骨化醇時如出現(xiàn)血鈣、磷的升高可暫不予下調(diào)劑量，以待藥物適應(yīng)期后減弱對血鈣及磷影響。

本文中在帕立骨化醇治療前后患者堿性磷酸酶有不同程度的下降，這與既往的一些研究結(jié)果相似［15，16］，帕立骨化醇可改變甚至糾正SHPT引起的骨組織形態(tài)學變化［17］，可能是其在骨代謝方面的獨特作用。堿性磷酸酶升高，是高iPTH引起破骨細胞和骨重吸收活性增加的體現(xiàn)，有研究認為高堿性磷酸酶與CKD患者的高心血管疾病發(fā)病率及死亡率有關(guān)［18］，還與HD患者的全因死亡率升高有關(guān)［19］。本研究中有7例患者用藥后骨痛或關(guān)節(jié)活動障礙癥狀明顯好轉(zhuǎn)，是否也與此有關(guān)有待進一步研究。

帕立骨化醇治療HD伴SHPT患者的有效性已在很多臨床試驗中得到驗證，在中國透析人群使用帕立骨化醇的較大樣本的研究也已發(fā)表。該研究在藥品用量的推薦范圍內(nèi)選擇了一個中等劑量開始治療，但是因觀察病例僅11例，觀察時間較短，所得研究結(jié)果需要擴大樣本量和增加對照組以驗證其可靠性。

1 Imanishi Y，Tahara H，Palanisamy N，et al．Clonal chromosomal defects in themolecular pathogenesis of refractory hyperparathyroidism of uremia．JAm Soc Nephrol，2002，13(6):1490-1498．

2 Brancaccio D，Bommer J，Coyne D．Vitamin D receptor activator selectivity in the treatment of secondary hyperparathyroidism: understanding the differences among therapies．Drugs，2007，67(14): 1981-1998．

3 Stein MS，Wark JD．An update on the therapeutic potential of vitamin D analogues．Expert Opin Investig Drugs，2003，12(5):825-840．

4 Brown AJ，Coyne DW．Vitamin D analogs:new therapeutic agents for secondary hyperparathyroidism．Treat Endocrinol，2002，1(5):313-327．

5 Martin KJ，González E，Lindberg JS，et al．Paricalcitol dosing according to body weightor severity of hyperparathyroidism:a doubleblind，multicenter，randomized study．AAm JKidney Dis，2001，38(5 Suppl 5):S57-63．

6 Yan Y，Qian J，Chen N，etal．Efficacy and initial dose determination of paricalcitol for treatment of secondary hyperparathyroidism in Chinese subjects．Clin Nephrol，2014，81(1):20-29．

7 Coyne DW，Andress DL，Amdahl MJ，et al．Effects of paricalcitol on calcium and phosphate metabolism and markers of bone health in patients with diabetic nephropathy:results of the VITAL study．Nephrol Dial Transplant，2013，28(9):2260-2268．

8 Martin KJ，González EA，Gellens M，et al．19-Nor-1-alpha-25-dihydroxyvitamin D2(Paricalcitol)safely and effectively reduces the levels of intact parathyroid hormone in patients on hemodialysis．JAm Soc Nephrol，1998，9(8):1427-1432．

9 Ketteler M，Martin KJ，Wolf M，et al．Paricalcitol versus cinacalcet plus low-dose vitamin D therapy for the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients receiving haemodialysis:results of the IMPACT SHPT study．Nephrol Dial Transplant，2012，27(8): 3270-3278．

10 Sprague SM，Llach F，Amdahl M，et al．Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism．Kidney Int，2003，63 (4):1483-1490．

11 Llach F，Yudd M．Paricalcitol in dialysis patients with calcitriolresistant secondary hyperparathyroidism．Am JKidney Dis，2001，38(5 Suppl 5):S45-50．

12 Lund RJ1，Andress DL，Amdahl M，et al．Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients．Am JNephrol，2010，31(2):165-170．

13 Teng M，Wolf M，Lowrie E，et al．Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy．N Engl J Med，2003，349(5):446-456．

14 Dobrez DG，Mathes A，Amdahl M，et al．Paricalcitol-treated patients experience improved hospitalization outcomes compared with calcitrioltreated patients in real-world clinical settings．Nephrol Dial Transplant，2004，19(5):1174-1181．

15 Jacome-Galarza CE，Lee SK，Lorenzo JA，et al．Parathyroid hormone regulates the distribution and osteoclastogenic potential of hematopoietic progenitors in the bone marrow．J Bone Miner Res，2011，26(6):1207-1216．

16 Kalantar-Zadeh K，Shah A，Duong U，et al．Kidney bone disease and mortality in CKD:revisiting the role of vitamin D，calcimimetics，alkaline phosphatase，and minerals．Kidney Int Suppl，2010，(117): S10-21．

17 Yamamoto N．Morphological analysis of bone dynamics and metabolic bone disease．Bone Histomorphometry in CKD-MBD(chronic kidney diseasemineral bone disorder)．Clin Calcium，2011，21(4):589-592．

18 Fahrleitner-Pammer A，Herberth J，Browning SR，et al．Bone markers predict cardiovascular events in chronic kidney disease．JBone Miner Res，2008，23(11):1850-1858．

19 Kovesdy CP，Ureche V，Lu JL，et al．Outcome predictability of serum alkaline phosphatase in men with pre-dialysis CKD．Nephrol Dial Transplant，2010，25(9):3003-3011．

Treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodilysis patients by paricalcitol

WANG Taina，XU Bin，JIA Fengyu，ZHANG Haitao，GONG Dehua，LIU Zhihong
National Clinical Research Center of Kidney Diseases，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210016，China

LIU Zhihong(E-mail:zhihong--liu@hotmail．com);GONG Dehua(E-mail:gong_doctor@126．com)

Objective:To observe the efficacy and safety of paricalcitol in treatment of secondary hyperparathyroidism(SHPT)inmaintenance hemodialysis(MHD)patients atamedium initial dose of0.06～0.08μg/kg．

M ethodology:Eleven MHD patients(8 males and 3 females)were enrolled to receive intravenous injection of paricalcitol thrice weekly for treatment of SHPT，with inclusion criteria as follows:maintenance on HD＞3 months，serum intact parathyroid hormone(iPTH)≥600 pg/ml，serum Ca(calcium)≤2.6mmol/L，and Ca×phosphorus(P)≤65mg2/dl2．During 12-weeks-follow-up，serum Ca and P were measured per 2 weeks and iPTH was measured per 4 weeks．Dose of paricalcitolwas adjusted according to themeasurements results．Results:The baseline levels of iPTH，Ca，and Pwere 1 087 (627～3 341)pg/ml，2.30±0.19 mmol/L，and 1.60±0.24 mmol/L，respectively．The initial dose was 0.06μg/kg in 6 patients and 0.08μg/kg in other 5 patients．The final average dosewas 0.11μg/kg at the end of follow-up，with 6 patients achieving dose adjustment reaching desired levelwithin 8 weeks．One patient dropped out due to skin lesion．The proportion of patientswith iPTH reduction by＞30%and with iPTH reducing to 150～300 pg/mlwas 73%and 36.4%，respectively，with one patient experiencing hypercalciumemia．No other adverse events were observed．Conclusion:It seemed feasible to initiate paricalcitol treatment at amedium dose in SHPT hemodilysis patients，with few effect on serum Ca and P levels．

paricalcitol initial dose secondary hyperparathyroidism hemodialysis

2014-12-12

(本文編輯 莫非)

國家科技支撐課題(2013BAI09B04)

南京大學醫(yī)學院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科碩士研究生(王泰娜)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)

劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju．edu．cn);龔德華(E-mail:gong_doctor@126．com)

2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有