李少博　常峰

摘要：

[目的]對比FDA的人道主義器械和傳統(tǒng)器械審批程序，為我國完善治療罕見病醫(yī)療器械的審批提供一定的參考。[方法]采用比較法，從申請標(biāo)準(zhǔn)、盈利限制以及上市后監(jiān)察幾個(gè)方面對FDA醫(yī)療器械不同的審批方式進(jìn)行對比。[結(jié)果]HDE政策的實(shí)施有力推動(dòng)了罕見病醫(yī)療器械的創(chuàng)新和發(fā)展。[結(jié)論]我國應(yīng)采取激勵(lì)政策，促進(jìn)罕見病醫(yī)療器械的發(fā)展。

關(guān)鍵詞：

人道主義用途器械；人道主義器械豁免；醫(yī)療器械；上市前許可

中圖分類號：

D9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：16723198（2015）08018403

隨著科技的不斷創(chuàng)新，醫(yī)生在工作中較之以往任何時(shí)候都更依賴于醫(yī)療器械的輔助。在過去幾十年間，醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了從種類、用途到復(fù)雜性的爆發(fā)式增長。目前，全球總醫(yī)療器械市場價(jià)值已超過4，118億美元，其中近半數(shù)的產(chǎn)出和消耗都發(fā)生在美國。截至目前，美國共有超過6，500家醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，人均醫(yī)療器械支出約為每年392美元，是全球最大的醫(yī)療器械市場。

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）按風(fēng)險(xiǎn)等級對醫(yī)療器械實(shí)行分類審批管理，審批方式主要有2種：上市前通告（Pre-market Notification，簡稱510K）和上市前審批（Pre-market Approval，簡稱PMA）。為了滿足罕見病患者的醫(yī)療需求，美國國會(huì)于1990年頒布了《醫(yī)療器械安全法案》，提出了人道主義器械豁免（Humanitarian Device Exemption，簡稱HDE）的審批途徑。如果某種醫(yī)療器械的目的在于治療或診斷某種疾病或病癥，且該疾病或病癥每年在美國的影響人數(shù)不超過4，000名，則該器械可申請獲得了人道主義用途器械（Humanitarian Use Device，簡稱HUD）資格，并通過HDE途徑得到審評。

本文研究了FDA人道主義器械豁免途徑和傳統(tǒng)醫(yī)療器械審批途徑的不同流程，著重從申請標(biāo)準(zhǔn)、盈利限制以及上市后監(jiān)察等方面比較二者的差異，總結(jié)了HDE審批途徑的潛在優(yōu)缺點(diǎn)，以期為我國完善醫(yī)療器械審批方式提供一定的參考。

1FDA醫(yī)療器械的分類審批監(jiān)管

1.1傳統(tǒng)醫(yī)療器械審批流程

根據(jù)其風(fēng)險(xiǎn)等級和管理程度的不同，F(xiàn)DA將普通醫(yī)療器械分為I、II、III類，其中III類醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級最高。對于較低風(fēng)險(xiǎn)的I類器械，F(xiàn)DA實(shí)施一般控制。這類器械一般無需經(jīng)過上市審批，生產(chǎn)企業(yè)只需向FDA證明該器械符合GMP規(guī)范，并進(jìn)行登記注冊后即可上市銷售；對于存在一定使用風(fēng)險(xiǎn)的II類器械，F(xiàn)DA對其實(shí)施一般&特殊管理，大多數(shù)II類器械須提交上市前通告，證明該器械與已經(jīng)合法上市的器械實(shí)質(zhì)性等同；對于具有較高臨床風(fēng)險(xiǎn)，或是用于支持維護(hù)生命的III類器械，F(xiàn)DA則實(shí)行嚴(yán)格的上市前審批制度，器械在申請上市前須通過毒性、免疫、生物相容性試驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)來證明其安全有效性。

對于普通醫(yī)療器械，F(xiàn)DA審批的具體決議流程如圖1所示。

1.2人道主義用途器械審批流程

人道主義用途器械審批流程分為兩個(gè)步驟，

首先獲得HUD確認(rèn)，再獲得HDE許可上市。獲得HUD資格的器械須滿足以下條件：（1）用于治療或診斷患病率極低的疾病，每年在美國的影響人數(shù)少于4，000；（2）尚無其它已上市器械能夠治療該疾??；（3）使用該器械不會(huì)給患者帶來嚴(yán)重不合理的風(fēng)險(xiǎn)；（4）可能給患者帶來的益處超過疾病或損傷的風(fēng)險(xiǎn)。對于滿足上述條件的器械，F(xiàn)DA下屬的孤兒藥產(chǎn)品開發(fā)辦公室（OOPD）將在45天內(nèi)發(fā)出HUD確認(rèn)通知，接著FDA器械評價(jià)辦公室（ODE）會(huì)審查器械的安全性、其可能帶來的健康益處以及是否有可替代的器械，從而決定該器械能否獲得HDE許可。該階段的審核周期為75天。

值得注意的是，對于已獲得HDE許可的器械，若后續(xù)有治療相同適應(yīng)癥的醫(yī)療器械通過PMA或510K等途徑上市，F(xiàn)DA將撤銷該器械的HDE許可。

HUD的審批決議流程如圖2所示。

2人道主義用途器械與傳統(tǒng)醫(yī)療器械審批監(jiān)管的對比

2.1申請標(biāo)準(zhǔn)不同

HDE審批和PMA審批的形式和內(nèi)容都非常類似，二者最大的不同在于對有效性的要求。對于高風(fēng)險(xiǎn)的III類醫(yī)療器械，PMA審批往往需要通過多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對器械預(yù)期的“安全有效性假設(shè)”加以科學(xué)驗(yàn)證。而HUD所針對的目標(biāo)市場極為有限（每年在美國影響人數(shù)少于4，000），不可能針對這類患者做大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。因此FDA規(guī)定，HUD申請中無需包含科學(xué)的臨床研究證據(jù)來證明其有效性，但須證明使用該器械不會(huì)對患者構(gòu)成重大傷害，同時(shí)使用它可能給患者帶來的健康益處超過傷害的風(fēng)險(xiǎn)。證明可能的健康益處可參考文獻(xiàn)資料；如果對臨床數(shù)據(jù)有要求，則只需做小樣本、非對照試驗(yàn)。

2.2上市后盈利限制規(guī)定不同

根據(jù)2002年的《醫(yī)療器械使用者付費(fèi)和現(xiàn)代化法案》，F(xiàn)DA免除了HUD上市前申請的費(fèi)用。但與此同時(shí)，F(xiàn)DA規(guī)定禁止HUD用于盈利，其售價(jià)不得高于250美元。若高于這個(gè)價(jià)格，F(xiàn)DA將要求企業(yè)證明其收取的費(fèi)用不超過研發(fā)、制造和銷售的成本。傳統(tǒng)醫(yī)療器械則需向FDA繳納不菲的審批費(fèi)用。據(jù)FDA規(guī)定，2015財(cái)政年P(guān)MA申請的標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)為250，895美元，510K申請的標(biāo)準(zhǔn)收費(fèi)為5，018美元。對于傳統(tǒng)醫(yī)療器械上市后的盈利，F(xiàn)DA并未做出任何限制。

2.3上市后使用規(guī)范不同

對于傳統(tǒng)醫(yī)療器械，只要在醫(yī)生基于合理的診斷，認(rèn)為患者能從治療中獲益的情況下即可使用。而對于尚未證明有效性，僅具備較低標(biāo)準(zhǔn)安全性的HUD，明確其使用限制對于保障患者的權(quán)利和健康尤為關(guān)鍵。根據(jù)聯(lián)邦法規(guī)，美國機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）對HUD實(shí)施全程監(jiān)管。所有HUD的使用都須經(jīng)過IRB的事前審查和批準(zhǔn)。在獲得IRB批準(zhǔn)前，HDE持有者不得向任何機(jī)構(gòu)運(yùn)送HUD。獲得IRB許可后，HUD僅可用于治療患有特定疾病的患者，且僅針對特定的適應(yīng)癥。只有在特定的緊急情形下，醫(yī)生可以不經(jīng)過IRB授權(quán)而先行使用，但須在5天內(nèi)告知IRB。

2.4不同審批方式對比的總結(jié)

通過以上比較發(fā)現(xiàn)，不同審批方式存在較大差異?？偨Y(jié)評價(jià)見表1。

3人道主義器械豁免政策的優(yōu)劣勢分析

3.1縮短了醫(yī)療器械的研發(fā)周期

傳統(tǒng)的醫(yī)療器械審批方式依賴于嚴(yán)格的有效性研究，而臨床有效性的證明需要大量的受試患者和廣泛的觀察終點(diǎn)，這就意味著研究需要耗費(fèi)漫長的時(shí)間。和PMA相比，HDE申請被豁免了嚴(yán)格的臨床研究要求，產(chǎn)品上市周期大為縮短，多則節(jié)省3到4年，這可能是整整一個(gè)產(chǎn)品生命周期的長度。例如，美敦力（Medtronic）公司治療強(qiáng)迫性精神障礙的腦深部刺激系統(tǒng)（DBS）獲得了HDE上市許可后，后續(xù)研究只需要針對較少的受試者做無對照、非隨機(jī)臨床試驗(yàn)即可。比起其他審批途徑，獲得HDE許可使得該產(chǎn)品提前了一到兩年面市，在競爭極為激烈的DBS治療精神疾病領(lǐng)域，美敦力無疑博得頭籌。HDE因而被視為一條省時(shí)的上市捷徑，也在一定程度上逆轉(zhuǎn)了美國罕見病醫(yī)療器械上市的遲滯。

3.2降低了醫(yī)療器械的研發(fā)成本

傳統(tǒng)醫(yī)療器械審批途徑中，證明器械有效性所需投入的研發(fā)成本是一道無形的巨大屏障，阻礙了許多器械的上市。若企業(yè)在研發(fā)進(jìn)程中獲得了HDE許可，不僅可被豁免不菲的審評費(fèi)用，還可通過重新設(shè)計(jì)、簡化臨床試驗(yàn)，縮減受試人數(shù)和研究年限，節(jié)省總的研發(fā)成本，從而更早的開拓產(chǎn)品市場，為前期的研發(fā)投入獲取一定的經(jīng)費(fèi)補(bǔ)償。比起預(yù)付大筆的研發(fā)費(fèi)用的傳統(tǒng)審批途徑，這種方式對于缺乏資源的中小型企業(yè)而言更有吸引力。與此同時(shí)，企業(yè)可借助HDE途徑與FDA建立良好的工作伙伴關(guān)系，提早獲得醫(yī)生的信任，這些因素對于產(chǎn)品的順利上市都極為關(guān)鍵。

3.3IRB審查及盈利限制造成企業(yè)的長期負(fù)擔(dān)

借助HDE審批途徑，器械可能以最快的速度上市，在時(shí)間和成本方面有短期的優(yōu)勢，但FDA嚴(yán)格限定了HUD的年銷售數(shù)量和售價(jià)，缺乏盈利潛力將給企業(yè)造成長期的負(fù)擔(dān)。另一個(gè)負(fù)擔(dān)則源于IRB繁瑣的審查過程，IRB每年審查一次，企業(yè)為配合其持續(xù)審查需投入巨大精力。至少需要一名全職臨床專員負(fù)責(zé)與IRB接洽，審查期間包括人事費(fèi)、IRB更新費(fèi)等各種支出。若企業(yè)在未獲得IRB許可的前提下銷售該HUD，則可能導(dǎo)致HDE許可被撤銷的嚴(yán)重后果。

4討論和建議

美國不但有著強(qiáng)大的醫(yī)療器械總體研發(fā)實(shí)力，在罕見病器械研發(fā)領(lǐng)域的成就也首屈一指。這可歸功于企業(yè)追求自身利潤的努力和美國政府基于人道主義援助的政策法規(guī)導(dǎo)向，在一定程度上也離不開監(jiān)管部門的技術(shù)引導(dǎo)和幫助，毋庸置疑FDA的HDE政策在促進(jìn)美國治療罕見病醫(yī)療器械創(chuàng)新及監(jiān)管方面發(fā)揮了極為重要的作用。

目前，我國罕見病領(lǐng)域的醫(yī)療器械研發(fā)尚屬空白，臨床所需的醫(yī)療器械只能依賴進(jìn)口，同時(shí)許多國外已上市的HUD尚未在我國注冊。我國罕見病患者的醫(yī)療需求遠(yuǎn)未得到滿足，缺乏有效的治療措施很大程度上增加了患者的發(fā)病率和死亡率。要改善目前國內(nèi)研發(fā)激勵(lì)嚴(yán)重不足的現(xiàn)狀，加快安全有效的罕見病醫(yī)療器械的創(chuàng)新，不僅需要企業(yè)研發(fā)的努力，監(jiān)管審評流程的相應(yīng)改進(jìn)也至關(guān)重要。希望我國醫(yī)療器械監(jiān)管部門能給予罕見病器械相應(yīng)的鼓勵(lì)政策，如采取罕見病器械審批專用“綠色通道”，減免稅收和基金資助等措施，在科學(xué)監(jiān)管的基礎(chǔ)上合理加快審評速度，最大限度地保證我國罕見病患者獲得安全有效的醫(yī)療器械。

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