劉涓涓 李才明 羅秋云 劉集鴻 孔令恩 蔡春生 周謙武

(惠州市第一人民醫(yī)院，1.神經(jīng)內(nèi)科 2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科 3.檢驗科，廣東 惠州 516000)

葉酸對合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防作用*

劉涓涓1李才明1羅秋云2劉集鴻3孔令恩1蔡春生1周謙武1

(惠州市第一人民醫(yī)院，1.神經(jīng)內(nèi)科 2.康復(fù)醫(yī)學(xué)科 3.檢驗科，廣東 惠州 516000)

目的 探討葉酸對合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防作用。方法 取283例診斷為合并H型高血壓的腦梗死患者隨機分為治療組和對照組，對照組予降壓等常規(guī)必要的治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上予葉酸治療，隨訪觀察患者血漿Hcy水平、血壓水平、NIHSS評分的變化，以及心腦血管病發(fā)生率、缺血性腦血管病復(fù)發(fā)率、冠心病發(fā)生率、心腦血管死亡率。結(jié)果 治療組血漿Hcy水平及NIHSS評分較前明顯降低(P<0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組經(jīng)治療后雖SBP水平均較前明顯降低，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組心腦血管病總發(fā)生率及缺血性腦血管病復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組的冠心病發(fā)生率、心腦血管死亡率均無明顯差異(P>0.05)。結(jié)論 葉酸可以作為合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防用藥，值得臨床推廣應(yīng)用。

葉酸；同型半胱氨酸；H型高血壓；腦梗死；二級預(yù)防

人體血中的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平在10 μmmol/L以上稱為高Hcy血癥。原發(fā)性高血壓伴高Hcy血癥被定義為“H”型高血壓。研究表明，高血壓和高Hcy血癥是腦卒中發(fā)生最重要的2個危險因素，兩者在增加心腦血管病發(fā)生中有協(xié)同作用[1]； H型高血壓可使腦卒中死亡風(fēng)險增加12倍，可能是我國腦卒中高發(fā)的重要原因[2]，可見治療H型高血壓對于控制腦卒中的重要性。本研究在于探討葉酸對合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年6月在惠州市第一人民醫(yī)院住院的合并高血壓的腦梗死患者，均符合全國腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT和/或MRI診斷證實為腦梗死，所有患者入院第2天空腹抽取肘正中靜脈血，通過ELISA法測定血漿Hcy水平，篩查出合并H型高血壓的腦梗死患者共283例，排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦腫瘤、腦出血、急性心肌梗死、甲狀腺疾病、肝腎功能不全、胃部疾病、巨幼細(xì)胞貧血及合并感染；(2)無惡性腫瘤及免疫系統(tǒng)疾病史；(3)1月內(nèi)未服用葉酸、維生素B12、B6等影響Hcy代謝的藥物。將患者隨機分成治療組(151例)和對照組(132例)，比較兩組性別、年齡、吸煙史、高脂血癥、糖尿病、神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分、血Hcy水平、收縮壓(SBP)水平等情況，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料比較結(jié)果

1.2 治療方法 治療組使用葉酸(5 mg qd)治療，對照組不使用葉酸治療，兩組患者均予必要的調(diào)整血壓、控制血糖、降血脂、降低血液粘滯性、抗血小板聚集以及相應(yīng)的對癥處理等常規(guī)相關(guān)治療。

1.3 觀察指標(biāo)、研究終點 觀察治療前后患者血漿Hcy水平、血壓水平、NIHSS評分的變化。研究終點：再發(fā)缺血性腦血管病(包括腦梗死、TIA)、冠心病(心絞痛、心肌梗死)、心腦血管病死亡。

1.4 統(tǒng)計方法 使用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計，計量資料以用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗，P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組患者隨訪時間中位數(shù)14(6～28)個月，治療組經(jīng)葉酸治療后血漿Hcy水平及NIHSS評分較前明顯降低(P<0.05)，與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組經(jīng)治療后雖SBP水平均較前明顯降低，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

至隨訪結(jié)束時，治療組再發(fā)缺血性腦血管病共8例(發(fā)生率5.3%，包括再發(fā)腦梗死5例，TIA 3例)，發(fā)生冠心病共4例(發(fā)生率2.6%，包括心絞痛2例，心肌梗死2例)，其中因心肌梗死死亡1例(發(fā)生率0.7%)；對照組再發(fā)缺血性腦血管病共14例(發(fā)生率10.6%，包括再發(fā)腦梗死10例，TIA 4例)，發(fā)生冠心病共6例(發(fā)生率4.5%，包括心絞痛4例，心肌梗死2例)，其中因腦梗死死亡1例(發(fā)生率0.8%)，因心肌梗死死亡1例(發(fā)生率0.8%)。治療組心腦血管病總發(fā)生率以及再發(fā)缺血性腦血管病發(fā)生率均明顯低于治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組的冠心病發(fā)生率、心腦血管死亡率均無明顯差異(P>0.05)。兩組均未發(fā)現(xiàn)由于葉酸治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)。見表3。

表2 兩組患者治療后各觀察指標(biāo)比較結(jié)果

表3 兩組研究終點事件發(fā)生率比較結(jié)果(%)

3 討 論

Hcy是蛋氨酸代謝的中間產(chǎn)物，葉酸的衍生物甲基四氫葉酸為Hcy的代謝提供甲基，VitB12是其輔酶。Thom等[3]發(fā)現(xiàn)Hcy水平超過18 μmmol/LD的患者高血壓的危險性幾乎可增加3倍。Hao等[4]發(fā)現(xiàn)我國人群的HHcy發(fā)生率較高，我國南方人群HHcy發(fā)生率為32%，北方為58%。一項涉及我國6個城市的研究顯示，我國H型高血壓的發(fā)生率約占成年高血壓患者的75%。最近孔麗君等[5]對寧波市西門社區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，該社區(qū)高血壓人群中H型高血壓患病率為82.53%(男性91.52%，女性72.90%)，社區(qū)戶籍人口中成人H型高血壓患病率為16.3%。Graham等[6]研究發(fā)現(xiàn)，HHcy和高血壓的協(xié)同作用導(dǎo)致血管疾病的風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于HHcy和高膽固醇血癥或吸煙聯(lián)合作用的風(fēng)險。美國2010年卒中一級預(yù)防指南中指出，HHcy可增加腦卒中的風(fēng)險[7]。

近年來的研究表明，HHcy致腦梗死的機制可能為：(1)Hcy氧化生成的氧自由基和過氧化氫促使低密度脂蛋白氧化，泡沫細(xì)胞形成增多，血管內(nèi)膜增厚，管腔變窄；同時促進(jìn)脂質(zhì)過氧化，形成氧化型低密度脂蛋白，使脂質(zhì)沉積于血管管壁[8]；此外氧化產(chǎn)生的氧自由基和過氧化氫，使一氧化氮降解增加；(2)Hcy對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接的毒性作用，并能抑制有抗動脈粥樣硬化的作用的一氧化氮及內(nèi)皮素的生成，使血管擴張性降低，引起血壓升高[9]；(3)HHcy可引起血小板聚集功能增加，并使血栓素水平增高；HHcy使蛋白C不能活化，從而不能清除凝血因子Ⅴ和Ⅷ，使血液具有凝固形成血栓的傾向[10]；(4)Hcy促進(jìn)血管平滑肌繁殖，使血管內(nèi)皮膠原累積增加，血管壁增厚，血管結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)炎性改變[11]。以上機制均可促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，最終引發(fā)心腦血管疾病，可見HHcy的危害性。

目前研究表明，Hcy的代謝有3條途徑：再甲基化途徑、轉(zhuǎn)硫化途徑以及釋放到細(xì)胞外液。控制HHcy可從抑制Hcy生成、促進(jìn)Hcy代謝及對抗Hcy作用來進(jìn)行。大量研究表明，補充葉酸、B族維生素(B6、B12)目前最經(jīng)濟有效的方法。我國4項臨床試驗的綜合分析表明，長期服用葉酸降低同型半胱氨酸，用于一級預(yù)防可降低25%的卒中風(fēng)險，補充葉酸等維生素可使卒中病死率減少37%，并可降低男性卒中58%的病死率[12]。Hankey等[13]對維生素預(yù)防卒中試驗(VITATOPS)的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，在由于各種不能服用抗血小板藥物的人群，降低Hcy對卒中二級預(yù)防差異具有顯著性。

本研究表明，對于合并H型高血壓的腦梗死患者，給予葉酸治療，可以降低血漿Hcy水平，NIHSS評分較對照組明顯降低，而且在心腦血管病總發(fā)生率以及再發(fā)缺血性腦血管病發(fā)生率上，治療組明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，可見葉酸對于合并H型高血壓的腦梗死患者起到一定的治療及二級預(yù)防作用，與以往的研究基本一致。在葉酸的服用劑量上，霍勇等[14]、孫寧玲等[15]的研究指出，固定復(fù)方制劑依那普利葉酸片(10 mg/0.8 mg)可以更好的控制H型高血壓患者的療效，但也有不同的研究者認(rèn)為0.4 mg葉酸或5 mg葉酸亦可達(dá)到療效。在我們的治療方案中，未發(fā)現(xiàn)葉酸治療的不良反應(yīng)，因此，我們認(rèn)為葉酸5 mg qd的方案可行，而對于不同的患者，可結(jié)合患者的Hcy水平、飲食習(xí)慣、基因類型等方面以進(jìn)一步確定劑量，我們在今后的研究中將繼續(xù)深入。在本研究中，兩組患者的SBP均有明顯的下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮為在治療過程中均予以降壓藥物治療，而非葉酸的作用；而兩組的冠心病發(fā)生率及心腦血管病死亡率無明顯差異，不排除本研究涉及的病例數(shù)較少，且隨訪時間較短，在今后的研究中需注意加大觀察的病例數(shù)、延長隨訪時間?？傊?，葉酸可以作為合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防用藥，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Efficacy of Folic acid for secondary prevention of Cerebral Infarction with Hyperhomocysteinima-related hypertention

LIU Juan-juan1LI Cai-ming1LUO Qiu-yun2LIU Ji-hong3KONG Ling-en1CAI Chun-sheng1ZHOU Qian-wu1

( Huizhou First People's Hospital, 1. Dept. of Neuology, 2. Dept. of Rehabilitation Medicine, 3. Dept. of Clinical Laboertory ,Huizhou 516000,China)

Objective: To evaluate the efficacy of folic acid for secondary prevention cerebral Infarction with hyperhomocysteinima-related hypertention. Methods: 283 patients clinically diagnosed as Cerebral Infarction with Hyperhomocysteinima-related hypertention were divided into two groups. Both groups were treated with the regular theapies such as hypotensor and the treatment group was added folic acid. Adverse the changes of the homocysteine,blood pressure and the score of NIHSS. Incidence rate of cardiovascular and cerebrovascular disease ,recurrent cerebral infarction,TIA ,coronary heart disease and the mortality were compared between two groups. Results: Comparing to before ,in the treatment group, the homocysteine and the score of NIHSS significantly were lower than the control group(P<0.05). In the treatment group, the incidence rate of cardiovascular and cerebrovascular disease and recurrent cerebral infarction and TIA were significantly lower than the control group(P<0.05).But there was no difference in the incidence rate of coronary heart disease and the mortality(P>0.05). Conclusion: Folic acid can be the preventive medication for the secondary prevention cerebral Infarction with hyperhomocysteinima-related hypertention,which we can popularly apply to the clinic.

folic acid;homocysteine; hyperhomocysteinima-related hypertention; cerebral Infarction; secondary prevention

廣東省科技計劃項目(項目名稱：葉酸對合并H型高血壓的腦梗死患者的二級預(yù)防作用)。

劉涓涓(1980-)，女，廣東人，本科，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)內(nèi)科工作。

李才明，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail：caiminglee@21.com。

R743.3

A

1004-7115(2015)03-0244-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.03.002

2014-11-18)