占宏靜 鄺 山 陳秋霞 梁博聞 曾志宏 黃偉平

廣東省東莞市東城醫(yī)院藥劑科，廣東東莞 523007

慢性心力衰竭（CHF）是常見的心血管疾病，常伴有心血管系統(tǒng)血流動力學障礙及神經(jīng)內(nèi)分泌代謝功能紊亂。近年來隨著對心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展機制的研究不斷深入，CHF的治療概念已有本質(zhì)的轉(zhuǎn)變，已從改善血流動力學觀點進展到生物學調(diào)整。心力衰竭時由于本身病變或其他原因引起的心臟前后負荷加重，誘導血清甲狀腺素的異常和腫瘤壞死因子α（TNF-α）及血清白介素 6（IL-6）等炎癥細胞因子的表達，從而進一步引起患者心肌損傷、心功能下降，最終導致心功能失代償[1-3]。外源性補充甲狀腺素能有效地阻斷這種惡性循環(huán)，可明顯改善患者心功能，是目前治療CHF研究的熱點。本研究通過口服小劑量左甲狀腺素鈉對CHF患者血清細胞因子的影響進行研究分析，取得滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年6月～2014年11月于廣東省東莞市東城醫(yī)院（以下簡稱“我院”）心內(nèi)科住院治療的CHF患者40例，其中男23例，女17例，年齡35～68歲，平均（52.4±10.2）歲；冠心病 15例，高血壓病 11例，擴張型心肌病8例，瓣膜心臟病6例；病程3個月～6年，平均（2.62±0.53）年。入選病例均符合美國心臟學會與美國心臟病協(xié)會制訂的《慢性心力衰竭診斷和治療指南》中的診斷標準[4]，其中Ⅰ級12例，Ⅱ級18例，Ⅲ級10例，并排除以下病例：近期（＜3個月）有心肌梗死、嚴重不穩(wěn)定型心絞痛、嚴重肝功能不全及感染性疾病者。所有病例均經(jīng)過病史詢問、體格檢查、心臟B超檢查等，存在心臟擴大、左心射血分數(shù)（LVEF）≤30%，且患者近期內(nèi)未服用過可能干擾體內(nèi)甲狀腺素代謝的藥物。根據(jù)患者意愿隨機分為治療組和對照組，每組各20例，兩組患者年齡、性別、病程等方面經(jīng)統(tǒng)計學處理，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有參與者均知情同意。

1.2 方法

兩組患者給予相同的強心、利尿、擴張血管等基礎(chǔ)療法，治療組在此基礎(chǔ)上每日另加服左甲狀腺素鈉片（優(yōu)甲樂，由德國Merck公司提供，批號：174134）治療，12.5 μg/次，1 次/d，早晨頓服。 兩組患者均持續(xù)治療2周，2周為1個療程，1個療程結(jié)束后評價療效。

1.3 血清標本采集及測定

所有患者禁食、禁酒12 h，于入院的第2天清晨空腹抽取肘正中靜脈血4 mL，注入含有標準的依地酸二鈉（EDTA-2Na）和抑肽酶的抗凝劑試管中混勻，標本采集后離心10 min分離血清，-20℃保存于冰箱中待測。血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、反三碘甲狀腺原氨酸（rT3）采用放射免疫法，白介素 6（IL-6）、腫瘤壞死因子 α（TNF-α）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）；治療2周后，重新抽血1次檢測上述生化指標。試劑盒由晶美生物工程（北京）有限公司提供，嚴格按照說明書操作。

彩用美國Philips公司HP SONOS 5500型彩色多普勒超聲診斷儀測定兩組患者治療前后左室射血分數(shù)（LVEF）水平，并對比治療效果。

1.4 療效評價標準

顯效：心功能改善Ⅱ級或以上；有效：心功能改善Ⅰ級；無效：心功能無改善或惡化。總有效率=顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 11.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，組間均數(shù)比較用方差分析。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后 FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6 水平的比較

經(jīng)過2周抗心衰治療后，兩組患者血清FT3、FT4、rT3、TNF-α、IL-6水平均有不同程度的改善。與對照組相比，治療組血清FT3水平增加更顯著，rT3、TNF-α、IL-6水平降低幅度更明顯（P＜0.05），而FT4水平變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后LVEF水平變化情況

治療前兩組患者LVEF水平差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經(jīng)2周積極的抗心衰治療后，所有患者LVEF水平有不同程度改善。與對照組比較，治療組改善更顯著，效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后血清相關(guān)指標的變化比較（x±s）

表2 兩組治療前后左室射血分數(shù)的變化比較（%，x±s）

2.3 兩組臨床療效比較

經(jīng)2周抗心衰治療后，兩組患者心功能均有不同程度的改善，治療組顯效12例，有效6例，無效2例，總有效率為90.0%；對照組顯效7例，有效8例，無效5例，總有效率為75.0%，治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），提示治療組在改善心功能方面顯著優(yōu)于對照組。見表3。

表3 治療組和對照組的臨床療效比較[n（%）]

2.4 安全性觀察

治療用藥期間，兩組患者血壓、心率、基礎(chǔ)代謝率均得到明顯改善。治療組少數(shù)患者出現(xiàn)第一心音增強，脈壓增大，食欲改善，心率稍增加，但未發(fā)生心動過速。均未接到有其他嚴重并發(fā)癥報道，無一例患者退出本研究。

3 討論

CHF患者多伴有明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌改變，其中甲狀腺激素的異常變化已受到重視，常表現(xiàn)為FT3降低，F(xiàn)T4下降或正常，rT3增加[5-6]。近年來隨著分子細胞生物學的發(fā)展，對心力衰竭發(fā)生和發(fā)展所涉及的內(nèi)皮損傷、炎癥細胞浸潤、血管壁退行性病變等研究逐步深入，使心力衰竭的治療步入神經(jīng)體液調(diào)節(jié)階段。研究顯示心力衰竭不僅是心血管病變，更是一系列的神經(jīng)內(nèi)分泌異常代謝參與了血液動力學紊亂及心臟重構(gòu)過程。心力衰竭時血流動力學的異常、神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、細胞因子功能紊亂，甲狀腺功能改變，最終導致機體的炎性反應及多種病理損傷[7-9]。目前關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌因子的指標研究很多，如：血清甲狀腺素異常、TNF-α及血清IL-6等炎癥細胞因子的表達，免疫及炎性反應通過這些炎癥細胞因子參與了CHF病理進程，導致心肌局部及周圍循環(huán)中均存在大量高表達的炎癥介質(zhì)，其表達水平與心力衰竭預后有密切相關(guān)。CHF時甲狀腺素含量明顯降低，其中以FT3、rT3變化最為顯著，而補充左甲狀腺素鈉能恢復心肌細胞正常基因表達，改善CHF患者的心功能。

現(xiàn)代醫(yī)學揭示CHF時甲狀腺激素代謝發(fā)生了變化，而且心功能程度與甲狀腺激素水平、細胞因子水平有明顯的相關(guān)性。當前研究較多且與心力衰竭關(guān)系較密切的細胞因子rT3、TNF-α和IL-6水平是心力衰竭嚴重程度及心臟性死亡的預測指標，已成為大眾廣泛關(guān)注的熱點[10-12]。血清FT3、FT4水平與患者心臟LVEF呈顯著正相關(guān)，血清rT3、TNF-α、IL-6水平與患者LVEF呈顯著負相關(guān)，即心功能越差的患者FT3、FT4水平越低，而rT3、TNF-α和IL-6水平越高，這與國外有關(guān)文獻報道一致[13]。本研究結(jié)果表明，經(jīng)2周積極的抗心衰治療后，心力衰竭患者血清rT3、TNF-α和IL-6的濃度均有下降趨勢，病死率也明顯減少，且治療組下降更顯著（P＜0.05）。說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉片治療CHF，能有效地改善CHF患者的臨床癥狀，阻止心力衰竭的發(fā)展，這可能與左甲狀腺素鈉具有穩(wěn)定粥樣斑塊，減少冠狀動脈硬化，改善心臟功能及阻斷細胞炎癥因子有關(guān)。

據(jù)相關(guān)文獻報道，甲狀腺素是預測心力衰竭患者住院率和短期內(nèi)因心力衰竭惡化再次住院的一項獨立指標，也可以作為CHF診斷和病情檢測、指導用藥的客觀指標[14-16]。CHF患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌長期激活，誘導血清FT3水平的降低，隨著心功能級別的增高，甲狀腺激素FT3水平降低幅度越明顯。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)2周抗心衰治療后，患者隨著心功能狀態(tài)的好轉(zhuǎn)，血清FT3的含量較治療前明顯上升，治療組提升更顯著。故可推測在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉治療CHF，不僅可糾正低T3綜合征心力衰竭患者的FT3水平，而且可迅速糾正心力衰竭患者的血流動力學障礙，減輕心臟負荷以及過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)受到抑制；減少刺激血清細胞因子合成、分泌，控制心衰癥狀，使心功能得到明顯改善。因此，小劑量左甲狀腺素鈉對心力衰竭患者短期治療安全、有效，未見明顯毒副作用。

CHF時體內(nèi)多種細胞因子參與了神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，促使左心室擴大、降低左心室收縮能力和誘導細胞凋亡，最終導致心功能失代償。左甲狀腺素鈉能明顯改善CHF患者的血液動力學障礙及影響相關(guān)細胞因子活性，有利于糾正頑固性心力衰竭，縮短其療程[17-21]。本研究結(jié)果顯示，治療組聯(lián)用小劑量左甲狀腺素鈉治療后，不僅能有效干預CHF時神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，糾正血動力學紊亂和減輕心肌損害，而且明顯提高心力衰竭時患者的心功能，增加LVEF，減少室速、室性早搏的發(fā)生。至于其作用機制，可能與該藥糾正了CHF患者的低甲狀腺素水平狀態(tài)，能有效地控制細胞因子的過度表達與抗炎細胞因子的失調(diào)；并通過抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生而延緩心肌細胞凋亡，防止心肌重塑，改善心臟功能[22]。

總之，CHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予小劑量左甲狀腺素鈉治療，可明顯提高患者血清甲狀腺素FT3水平，降低炎癥細胞因子的異常表達?？梢?，短期內(nèi)加服左甲狀腺素鈉明顯增加LVEF，改善心功能，提高患者日常生活質(zhì)量，改善CHF患者的預后，近期療效較好；且服藥方便，效果確切，用藥范圍廣，藥物價格低廉，可接受性強等優(yōu)點，為CHF的治療開闊了新的思路，值得臨床推廣應用。

[1]汪明燈，高修仁.炎癥細胞因子與慢性心力衰竭[J].新醫(yī)學，2011，37（3）：200-202.

[2]史君，王靜，王星，等.腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6在高血壓心肌肥厚大鼠實驗中的意義[J].中國醫(yī)藥導報，2012，9（6）：23-25.

[3]問亞鋒，祁正軍，陳健，等.慢性心力衰竭患者NT-ProBNP與hs-CRP檢測的臨床意義[J].檢驗醫(yī)學與臨床，2012，9（10）：1210-1212.

[4]Khoynezhad A，Jalali Z，Tortolani AJ.A synopsis of research in cardiac apoptosis and its application to congestive heart failure[J].Tex Heart Inst，2013，34 （3）：352-359.

[5]Su D，Li HY，Yan HR，et al.Astragalus Improved Cardiac Function of Adriamycin Injured Rat Hearts by Upregulation of SERCA2a Expression[J].Am Chin Med，2014，37（3）：519-529.

[6]Yao LM，Liu TW，Wu WF.Effects of astragalus injection in reversing left ventricular hypertrophy induced by renal hypertension in rats [J].Chinese Journal of Integratve Medicine，2011，29（10）：918-921.

[7]呂先光，劉朝中，王俊華，等.慢性心功能不全患者D-二聚體和纖維蛋白原濃度變化的臨床意義[J].第四軍醫(yī)大學學報，2012，29（4）：354-356.

[8]馬蘭，關(guān)振中.黃芪注射液對大鼠左室重構(gòu)及凋亡基因Caspase3 的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，25（7）：646-649.

[9]楊建峰，魏經(jīng)漢，董建增，等.慢性心力衰竭患者血清IL-1β、TNF-α水平與左室平均室壁應力測定[J].鄭州大學學報：醫(yī)學版，2014，40（5）：892-894.

[10]王宏宇，胡大一.免疫反應與慢性心力衰竭[J].中國醫(yī)刊，2004，39（4）：60-62.

[11]Tataru MC，Heinrich J，Junker R，et al.C-reactive protein and the severity of atherosclerosis in myocardial infarction patients with stable angina pectoris[J].Eur Heart，2012，21（12）：865-867.

[12]Schmidt-Ott UM，Ascheim DD.Thyroid hormone and heart failure[J].Curr Heart Fail Rep，2013，5（3）：114-119.

[13]Morkin E，Pennock GD，Raya TE，et al.Studies on the use of thyroid hormone and a thyroid hormone analogue in the treatment of congestive heart failure[J].Ann Thac Surg，2012，10（3）：454-460.

[14]Yin WH，Chen JW，Jen HL，et al.Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure [J].Am Heart J，2010，147（5）：933-936.

[15]Doehner W，Ravchhaus M，Godslandi F，et al.Insulin resistance in moderate chronic heart failure is related to hyperleptinaemia，but not to norepinephrine or TNF-alpha[J].J Int J Cardiol，2010，8（3）：78-82.

[16]王晶榮.服用左旋甲狀腺素后TSH達到穩(wěn)定的時間的研究[J].山西醫(yī)科大學學報，2010，23（8）：456-458.

[17]王成堯，季乃軍，樊必夫，等.慢性充血性心力衰竭患者血清生長激素及其意義[J].心臟病雜志，2012，13（4）：335.

[18]劉志東.左旋甲狀腺素輔助治療心衰對血清甲狀腺素及心功能的影響[J].實用臨床醫(yī)學，2011，11（4）：213-215.

[19]郭梁潔，楊林林.左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退的療效及對血脂的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2012，50（34）：55-56，58.

[20]劉晨，宋佳，秦建華，等.收縮功能正常的心衰患者低密度脂蛋白水平與房顫發(fā)生率的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（36）：33-36.

[21]李東暉，曾慧，黃亮，等.亞臨床甲減合并TPOAb陰性的孕婦后代出生情況研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（11）：143-145.

[22]孟哲穎，申鍔.糖尿病動物模型心功能評價方法[J].中國實驗動物學報，2014，22（4）：86-89.