劉 瑤 金 巖

1.遼寧省撫順市中醫(yī)院功能科，遼寧撫順 113008；2.遼寧省撫順市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧撫順 113008

近年來(lái)，隨著人民生活水平的提高及生活方式的改變，膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，攝入含脂物質(zhì)過(guò)多，年輕化高血脂人群逐年增加。由于長(zhǎng)期高血脂是促進(jìn)動(dòng)脈血管壁粥樣硬化的重要因素，且頸動(dòng)脈壁的粥樣硬化改變與心腦血管疾病間有著重要的關(guān)系，因此，血脂異常人群動(dòng)脈粥樣硬化早期診斷具有重大意義。研究顯示，高脂血癥患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloprotease，MMP）水平顯著高于正常人，血清MMP-9可作為反映高脂血癥患者早期動(dòng)脈粥樣硬化的血清學(xué)指標(biāo)之一。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度 （intima-me-diathickness，IMT）增厚是頸動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)早期標(biāo)志。因此，本研究利用頸動(dòng)脈超聲檢測(cè)血脂異常的人群頸動(dòng)脈IMT及血清MMP-9水平，分析頸動(dòng)脈IMT與血清MMP-9水平的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年9月～2014年6月于遼寧省撫順市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）體檢的健康志愿者101名（對(duì)照組），男 56名，女 45名，年齡 33～71 歲，平均（54.5±12.0）歲。血脂異常患者110例（血脂異常組），男67例，女 43例，年齡 35～78歲，平均（53.1±13.5）歲。血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)按2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》[1]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行：三酰甘油 （TG）≥1.7 mmol/L，總膽固醇（TC）≥5.18 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）>3.37mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）<1.04mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有高血壓、冠心病、糖尿病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、急性感染、腦血管意外或外周血管疾病、創(chuàng)傷或手術(shù)2周以內(nèi)；試驗(yàn)前4周內(nèi)服用降脂藥物；頸動(dòng)脈圖像不清晰。

1.2 頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度檢測(cè)

使用PHILIP IU22和阿洛卡а10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～10 MHz。受檢者取仰臥位，充分暴露頸部，下頜微仰，頭稍偏向檢查區(qū)對(duì)側(cè)，探頭置于頸部，上至下頜角處，下至鎖骨上縱橫切面掃查頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，觀察其走形、分叉、血管內(nèi)壁、內(nèi)中膜厚度、有無(wú)斑塊。記錄血管內(nèi)徑、斑塊大小和位置、血流參數(shù)及頸動(dòng)脈IMT。

正常頸動(dòng)脈管壁的聲像圖表現(xiàn)為：內(nèi)膜層為一細(xì)線樣連續(xù)光滑的等回聲帶；中膜平滑肌層為低回聲暗帶；外膜層清晰而明亮的強(qiáng)回聲帶，為疏松結(jié)締組織構(gòu)成。測(cè)3個(gè)點(diǎn)的IMT：①頸總動(dòng)脈主干（頸總動(dòng)脈分叉水平下方1.0～1.5 cm范圍）；②頸總動(dòng)脈分叉部；③頸內(nèi)動(dòng)脈起始處。測(cè)量?jī)蓚?cè)共6點(diǎn)值然后取平均值。將IMT≥1.0 mm定義為IMT增厚，局限性≥1.5 mm定義為斑塊。按斑塊的回聲特征分類：均質(zhì)性回聲斑塊和不均質(zhì)回聲斑塊。均質(zhì)性回聲斑塊是指斑塊內(nèi)部回聲均勻一致，表現(xiàn)為低回聲、等回聲和強(qiáng)回聲。不均質(zhì)回聲斑塊是指斑塊內(nèi)部有20%以上面積的回聲不一致。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

所有受試者采血前24 h禁酒及高脂飲食，清晨空腹采靜脈血，標(biāo)本3 h內(nèi)送檢，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定 TC、TG、LDL-C、HDL-C、空腹血糖（BS）、血肌酐（Bcr）等指標(biāo)。載脂蛋白AⅠ、載脂蛋白B采用免疫透射比濁法檢測(cè)，載脂蛋白AⅠ/載脂蛋白B比值由應(yīng)用軟件自動(dòng)計(jì)算。血清MMP-9的測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（enzyme linked mi munosorbent assay，ELISA）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量指標(biāo)間相關(guān)性的檢驗(yàn)采用直線相關(guān)分析；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

對(duì)照組和血脂異常組性別、年齡、空腹血糖、血尿酸、血壓等指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；血脂異常組三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇明顯高于對(duì)照組，血脂異常組高密度脂蛋白膽固醇低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊形成情況比較

與對(duì)照組相比，血脂異常組受檢者IMT明顯高于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。同時(shí)，IMT增厚率和斑塊形成率也明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01或P<0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

注：1 mm Hg=0.133 kPa

2.82±0.97 3.59±1.03 12.907<0.01 1.56±0.41 0.93±0.21 8.901<0.01 1.53±0.64 0.89±0.53 14.531<0.01 121.8±11.5 123.1±12.3 1.096 0.274 85.8±8.7 86.7±7.8 0.059 0.861 60.3±15.4 125.7±18.3 37.967<0.01低密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）高密度脂蛋白膽固醇（mmol/L）載脂蛋白AⅠ/載脂蛋白B收縮壓（mm Hg）舒張壓（mm Hg）血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9（μg/L）對(duì)照組（n=101）血脂異常組（n=110）t/χ2值P值4.35±1.17 5.52±1.21 10.967<0.01組別 總膽固醇（mmol/L）對(duì)照組（n=101）血脂異常組（n=110）t/χ2值P值56（55.4）67（60.9）45（44.6）43（39.1）54.5±12.0 53.1±13.5 0.798 0.426 22.2±1.6 27.2±2.2 21.087<0.01 5.6±0.4 5.7±0.6 0.702 0.496 324.7±76.7 323.2±94.8 1.095 0.273 1.34±0.74 2.03±1.38 13.836<0.01組別 年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2） 空腹血糖（mmol/L） 血尿酸（mmol/L） 三酰甘油（mmol/L）性別[n（%）]男女0.646 0.421

表2 兩組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊形成情況比較

2.3 血脂異常人群頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9的相關(guān)性

血脂異常人群中，左頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與MMP-9呈正相關(guān)（r=0.158，P=0.008）；右頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度與 MMP-9 呈正相關(guān)（r=0.164，P=0.007）。

3 討論

頸動(dòng)脈IMT是指頸動(dòng)脈內(nèi)膜內(nèi)表面至中膜外表面之間的垂直距離，是動(dòng)脈粥樣硬化的亞臨床標(biāo)志，與腦血管疾病的發(fā)病有關(guān)。近年來(lái)，大量資料表明，高血脂因素是造成血管壁硬化度明顯增高的首要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多數(shù)研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常是頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚最重要的危險(xiǎn)因素[2-3]。還有研究顯示，隨著血清 TC、LDL-C、載脂蛋白 B、載脂蛋白 B/載脂蛋白AⅠ水平升高，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚程度也明顯加重[4]。同時(shí)研究還指出，高脂血癥與顱外段頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及狹窄存在顯著的相關(guān)性[5]。血脂水平上升以后，直接引起血液黏稠度加大，凝結(jié)度增強(qiáng)，從而打破血管中血液層流流動(dòng)的狀態(tài)，血液中的小分子和小顆粒特別容易沉積到血管內(nèi)壁上，這些沉積物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生損傷，同時(shí)也是血栓形成動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚的初始原因。許多研究認(rèn)為，脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，來(lái)自世界各地不同人群的流行病學(xué)調(diào)查表明，低密度脂蛋白增高是頸動(dòng)脈粥樣硬化病患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚的一個(gè)主要原因[6]。因此，為了避免分析頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚與疾病關(guān)系時(shí)產(chǎn)生混雜，本研究篩選出單純血脂異常（除外高血壓、高血糖及有吸煙史者）和對(duì)照組進(jìn)行分析。

頸動(dòng)脈超聲檢查是一種無(wú)創(chuàng)檢查，它通過(guò)檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT觀測(cè)血管內(nèi)膜和中層體積的改變，從而反映頸動(dòng)脈血管壁結(jié)構(gòu)改變。利用超聲技術(shù)檢測(cè)頸動(dòng)脈IMT可為心腦血管疾病的早期防治提供依據(jù)[7]。頸動(dòng)脈超聲可以清晰準(zhǔn)確地觀察頸動(dòng)脈血管管腔及各層動(dòng)脈結(jié)構(gòu)，精確測(cè)量IMT，發(fā)現(xiàn)和鑒別斑塊形成、管腔狹窄與閉塞等異常情況，為動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)和診斷提供了重要信息[8-9]。同時(shí)，相對(duì)其他影像學(xué)檢查，頸動(dòng)脈超聲檢查是一種簡(jiǎn)捷、價(jià)廉、可重復(fù)性高的檢查方法，還具有可以直接顯示血流充盈、檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)等優(yōu)勢(shì)，因此在臨床上已被廣泛應(yīng)用。本研究利用頸動(dòng)脈超聲觀察血脂異常人群頸動(dòng)脈IMT情況，發(fā)現(xiàn)血脂異?；颊叩念i動(dòng)脈IMT明顯高于正常人，提示所入選的血脂異?；颊呖赡艽嬖谠缙趧?dòng)脈粥樣硬化。

在動(dòng)脈粥樣硬化形成的最早期，循環(huán)中血小板和單核細(xì)胞黏附于損傷的內(nèi)皮或內(nèi)皮下組織，同時(shí)釋放大量細(xì)胞因子刺激血管壁細(xì)胞產(chǎn)生MMPs。MMPs是一組同源的以鋅、鈣依賴的蛋白水解酶，以無(wú)活性酶原形式分泌。正常情況下，MMPs可以維持細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成與降解保持動(dòng)態(tài)平衡。MMP-9是MMPs的重要成員，主要由成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、心肌細(xì)胞等合成與分泌。MMP-9是明膠酶中的一種，參與炎性反應(yīng)，MMP-9有許多作用底物，如Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅺ型膠原、纖維粘連蛋白、層粘連蛋白、明膠、彈性蛋白、蛋白聚糖的核心蛋白等，細(xì)胞因子及其受體也是MMP-9作用的底物。正常情況下MMP-9處于低表達(dá)狀態(tài)。MMP-9是降解Ⅳ、Ⅴ型膠原最主要成員之一，當(dāng)MMP-9酶原被激活后，通過(guò)降解細(xì)胞外基質(zhì)，使循環(huán)中單核細(xì)胞更易進(jìn)入內(nèi)膜層，并被激活轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。MMP-9的表達(dá)還能促進(jìn)中膜平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，從而促進(jìn)血管重構(gòu)疾病的形成和發(fā)展[10]。MMP-9是通過(guò)釋放生長(zhǎng)因子和誘導(dǎo)鈣黏素脫落促使β連環(huán)蛋白易位至細(xì)胞核，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)平滑肌增殖。而平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移、增生和轉(zhuǎn)化，是導(dǎo)致血管內(nèi)膜增厚和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的重要原因[11]。研究結(jié)果顯示，頸動(dòng)脈IMT增厚與血清MMP-9水平呈正相關(guān)[12]。同時(shí)，MMP-9的過(guò)度表達(dá)除了影響細(xì)胞基質(zhì)間的連接和基質(zhì)重組外還影響管徑。研究結(jié)果顯示，隨著動(dòng)脈狹窄程度的增加，MMP-9在血清中的表達(dá)也隨之升高[13]。本研究對(duì)血脂異?；颊哌M(jìn)行血清MMP-9檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在血脂異常人群中，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚與血清中MMP-9呈正相關(guān)，提示檢測(cè)患者血清中的MMP-9升高可以提示動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚，提示動(dòng)脈粥樣硬化的形成。研究顯示，增加的MMP-9活性可能是通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的激活來(lái)增加膠原沉積[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常的人群頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚具有臨床意義，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，且其增厚與血清中MMP-9水平呈正相關(guān)。由于動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要致病因素之一，因此，血脂異常的人群應(yīng)定期行頸動(dòng)脈超聲檢查，確定頸動(dòng)脈硬化的程度和范圍，同時(shí)檢測(cè)MMP-9，為臨床醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)患者動(dòng)脈粥樣硬化和判斷硬化程度提供重要信息，有助于臨床醫(yī)生制訂合理的調(diào)節(jié)和防治方案，減少心腦血管疾病的發(fā)病率及病死率。

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