孫大召，姜國芳，謝宗波＊，樂長高

（1.東華理工大學(xué)應(yīng)用化學(xué)系，江西 南昌330013；2.愛斯特（成都）生物制藥有限公司，四川 成都611130）

在眾多天然產(chǎn)物中，存在著很多種含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物，這類物質(zhì)在醫(yī)藥、農(nóng)用化學(xué)品以及香料等方面有著廣泛的用途［1］。由吲哚單元構(gòu)成的二吲哚甲烷具有獨特的結(jié)構(gòu)，并顯示出了很好的生物和生理活性。它可以激活一個特殊的雌激素受體［2］，在抗癌、抗腫瘤方面也有著重要的作用，如：抑制多種癌細胞的生長、誘導(dǎo)細胞死亡以及抑制血管新生等［1，3］，同時，還兼?zhèn)浣笛恰⒖咕?、抗氧化、?zhèn)靜等功能［1］；氧化態(tài)的二吲哚甲烷也可以用作染料或者比色傳感器［4］；另外，3，3-二吲哚甲烷及其衍生物也是人類的膳食補充劑［1-2］。近年來，大多數(shù)重要的二吲哚甲烷衍生物已成功從陸地以及海洋資源中分離出來［1］。由于二吲哚甲烷及其衍生物在人們的日常生活中具有很重要的應(yīng)用價值，越來越多的化學(xué)工作者開始對這類物質(zhì)的合成進行了深入的研究。

本文綜述了近些年來關(guān)于二吲哚甲烷及其衍生物的合成方法，并按照反應(yīng)底物的種類進行了分類。

1 醛、酮與吲哚反應(yīng)合成二吲哚甲烷

1963年，Kamal等［5］在乙酸溶液中以吲哚與醛為原料合成了多種二吲哚甲烷衍生物。在以后的幾十年里，出現(xiàn)了很多種關(guān)于二吲哚甲烷衍生物合成方法的報道，然而，這些合成路線中所用到的催化劑多為質(zhì)子酸，對儀器設(shè)備腐蝕比較嚴重。而近年來，人們在二吲哚類化合物的合成上有很大的改進，如尋求綠色的催化劑、溫和的反應(yīng)條件、后處理簡單以及環(huán)保的合成路線或方法。Bandgar等［6］報道了在乙腈溶液中，分子碘催化醛酮與吲哚的反應(yīng)，在室溫下反應(yīng)1min后，產(chǎn)率為81%～100%。

Ji等［7］以分子碘為催化劑，將吲哚和苯甲醛在無溶劑條件下研磨7～10min，產(chǎn)率72%～91%。

Karthik等［8］首次用 HY沸石作催化劑，在室溫條件下催化吲哚與芳香醛的反應(yīng)，在1.5～5 h內(nèi)，反應(yīng)產(chǎn)率為64%～85%。反應(yīng)完成后，催化劑可以重復(fù)使用，并且循環(huán)使用5次后催化劑活性無明顯降低。

Sharma等［9］用氰脲酰氯（TCT）作催化劑，在乙腈中室溫合成了二吲哚甲烷及其衍生物。吲哚與醛類的反應(yīng)在10～45min內(nèi)就能完成，而與苯乙酮反應(yīng)時，則需要10h，前者產(chǎn)率為70%～94%，后者產(chǎn)率為85%。

Deb等［10］以十二烷基硫酸鈉為催化劑，室溫條件下在純水介質(zhì)中催化吲哚與醛類的反應(yīng)，2.5～5h的最高產(chǎn)率為96%。無催化劑時，以甲醇為溶劑，室溫條件下反應(yīng)2.5～20h，也可得到50%～90%產(chǎn)率的二吲哚甲烷類衍生物。2007年，Azizi等［11］以H3PW12O40為催化劑，在純水中研究了吲哚與醛的串聯(lián)反應(yīng)。催化劑用量僅為0.12%，室溫條件下反應(yīng)2～8h，即可得到一系列高產(chǎn)率的二吲哚甲烷類衍生物。在該反應(yīng)體系中，吲哚與酮類的反應(yīng)產(chǎn)率76%～90%。另外，該法對醛有很好的選擇性，例如，摩爾比為1∶1的2，4-二氯苯甲醛和苯乙酮與吲哚反應(yīng)時，只得到了3，3′-二吲哚基-（2，4-二氯苯基）甲烷，苯乙酮則沒有參與反應(yīng)。Zolfigol等［12］研究了室溫條件下Zr（DS）4在水中催化吲哚與醛或酮的反應(yīng)，在0.25～4h，產(chǎn)率70%～94%。催化劑可以重復(fù)使用，并且催化活性也沒有明顯的降低。

Chakraborti等［13］報道了在室溫條件下，1-丁基-3-甲基咪唑硫酸甲酯離子液體催化吲哚與醛的串聯(lián)反應(yīng)，在10～40min內(nèi)，產(chǎn)率達到85%～95%。該反應(yīng)還證實了吲哚與醛的反應(yīng)中間體3-吲哚甲醇類化合物的存在。在該體系中，離子液體可以重復(fù)使用，并符合綠色化學(xué)的要求。

Wang等［14］以廉價的Fe（DS）3為催化劑，在水溶液中及室溫條件下合成了二吲哚甲烷衍生物。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)催化劑用量為1%，反應(yīng)2～12 h，即可得到產(chǎn)率為80%～97%的目標(biāo)產(chǎn)物。當(dāng)以苯乙酮與吲哚作底物時，則沒有檢測到產(chǎn)物的生成。

Silveira等［15］以CeCl3·7H2O作催化劑，甘油作為溶劑，在75℃反應(yīng)1.5～10h，得到產(chǎn)率為72%～96%的二吲哚甲烷衍生物。在該反應(yīng)體系中，甘油／CeCl3·7H2O重復(fù)循環(huán)5次后仍然保持著很高的催化活性。

2010年，Naik等［16］以磺酸基功能化的SBA-15作為催化劑，CCl4作溶劑，在70℃加熱的條件下催化吲哚與芳香醛的反應(yīng)，在24h內(nèi)得到52%～70%的二吲哚甲烷衍生物。

Zolfigol等［17］報道了以酸性離子液體［Msim］Cl作為催化劑，在室溫條件下催化吲哚與醛或酮的反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在很短的時間內(nèi)（10～20s），脂肪醛和芳香醛與吲哚的反應(yīng)就能取得很好的效果，產(chǎn)率高達87%～96%，苯乙酮與吲哚的反應(yīng)時間稍長（90s），產(chǎn)率只有76%。

Huo等［18］以 TPPMS（三苯基膦間磺酸鈉）／CBr4為催化劑、乙腈為溶劑，在室溫條件下催化吲哚與醛或酮的反應(yīng)。研究表明，在反應(yīng)4h內(nèi)，產(chǎn)率為69%～95%，無論芳香醛上連有吸電子基團還是供電子基團，都不會影響反應(yīng)效果，但取代基的位置對反應(yīng)產(chǎn)率有一定程度的影響（芳香醛上的取代基在鄰位和間位時，反應(yīng)產(chǎn)率要高）。脂肪醛或酮與吲哚反應(yīng)時，也能夠取得很好的效果。

Xiang等［19］報道了以PPL（豬胰脂肪酶）為催化劑，以1，4-二氧六環(huán)和水作為溶劑，在50℃下催化吲哚與醛的反應(yīng)。在72h內(nèi)，得到了產(chǎn)率為38%～98%的二吲哚甲烷類衍生物。在相同條件下，PPL的催化活性要比其他催化劑低得多，但是該反應(yīng)路線卻擴展了生物催化在有機合成中的應(yīng)用。

Handy等［20］以氯化膽堿／尿素（CC／U）為催化劑，在80℃催化吲哚與醛反應(yīng)，得到產(chǎn)率為75%～99%的二吲哚甲烷衍生物。在相同的反應(yīng)條件下，苯乙酮和環(huán)己酮則不與吲哚反應(yīng)。反應(yīng)完成后，氯化膽堿／尿素經(jīng)簡單處理后就可重復(fù)利用，循環(huán)使用4次后，還保持很高的催化活性。

Liang等［21］以乙腈為溶劑，以Br2為催化劑，在50℃催化醛或酮與吲哚的反應(yīng)，得到了產(chǎn)率為58%～98%的二吲哚甲烷及其衍生物。

Veisi等［22］報道了以原位合成的Fe（DS）3為催化劑，在室溫條件下催化合成二吲哚甲烷衍生物的反應(yīng)。研究表明，吲哚與芳香醛、脂肪醛以及芳香酮都能夠有效的反應(yīng)，并得到產(chǎn)率為85%～98%的目標(biāo)產(chǎn)物。此外，反應(yīng)過程中合成的催化劑還可以重復(fù)使用。

Xu等［23］以乙醚為溶劑，在室溫的條件下研究了BF3·Et2O催化吲哚與醛或酮的反應(yīng)。結(jié)果表明：吲哚與芳香醛反應(yīng)2h，得到了產(chǎn)率為58%～96%的二吲哚甲烷衍生物。在相同的反應(yīng)條件下，環(huán)己酮與吲哚也可以生成56%～81%的目標(biāo)產(chǎn)物。而其他的酮類，如2-戊酮、苯乙酮以及β-萘乙酮等的反應(yīng)活性較差，與吲哚反應(yīng)10～40h，產(chǎn)率僅為9%～16%。

Halimehjani［24］等 報 道 了 在 純 水 中 TCAOS（四陽離子酸有機鹽）催化合成二吲哚甲烷類衍生物的反應(yīng)。研究表明：不同結(jié)構(gòu)的芳香醛與吲哚都能夠有效的反應(yīng)，得到產(chǎn)率為75%～96%的目標(biāo)產(chǎn)物。

Ganesan等［25］報道了在純水中油酸催化吲哚與芳香醛的反應(yīng)。在100℃，吲哚與芳香醛反應(yīng)2h，得到了產(chǎn)率為85%～99%的二吲哚甲烷衍生物。

Zhang等［26］將吲哚和芳香醛吸附在硅膠上，經(jīng)微波照射，5-15min后，二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率為65%～98%。當(dāng)吲哚與芳香醛吸附在酸性氧化鋁上時，反應(yīng)產(chǎn)率明顯下降，為59%～81%。

Mendes等［27］報道了在純水中 NH4［NbO（C2O4）2（H2O）x］·nH2O（ANO）催化醛或酮與吲哚的反應(yīng)，二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率為60%～99%。同樣的底物在甘油中經(jīng)超聲處理，也可以得到產(chǎn)率為20%～99%的目標(biāo)產(chǎn)物。在該反應(yīng)體系中，催化劑可以重復(fù)5次以后仍然保持著很高的催化活性。

2 醇與吲哚反應(yīng)合成二吲哚甲烷

由于吲哚與醛的串聯(lián)反應(yīng)過程中會生成吲哚甲醇中間體，所形成的中間體會進一步與一分子吲哚反應(yīng)并得到具有手性的二吲哚甲烷化合物?；谶@一理念，2005年，Zeng等［28］報道了在無水乙醇中，以硝酸鈰銨（CAN）為催化劑，在室溫條件下吲哚和3-吲哚甲醇經(jīng)超聲處理，2～3.5h后，得到產(chǎn)率77%～96%的不對稱的二吲哚甲烷衍生物，并且沒有副產(chǎn)物生成。

Nobuta等［29］以乙酸乙酯為溶劑，在氧氣氣氛中用I2作催化劑，在光照的條件下催化合成二吲哚甲烷衍生物。研究表明：在氧氣氣氛中，芳香醇先被I2氧化成芳香醛，再與吲哚反應(yīng)，在10 min到2.5h內(nèi)，即可得到51%～86%的二吲哚甲烷衍生物。當(dāng)吲哚的3位有取代基時，如吲哚-3-丁酸、吲哚-3-丙酸與醇反應(yīng)時，則直接得到了2，2-二吲哚甲烷。

Zhang等［30］以 RuCl3·3H2O為催化劑，空氣作氧化劑，并有二環(huán)己胺（DCHA）存在的條件下，吲哚與苯甲醇反應(yīng)48h后，加入對甲苯磺酸（TsOH），并繼續(xù)反應(yīng)14或24h，二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率30%～88%。

Badigenchala等［2］以氯化亞鐵-（±）-2，2′-二氨基-1，1′-聯(lián)萘［FeCl2-（±）-BINAM］配合物為催化劑，以過氧化二異丙苯（DCP）為氧化劑，在80℃下催化吲哚與醇的反應(yīng)。結(jié)果表明：與FeCl2相比，其他幾種金屬鹽如 Cu（OAc）2、Zn（OAc）2和Co（OAc）2等與（±）-BINAM 形成的配合物的催化效果比較差，F(xiàn)eCl3-（±）-BINAM配合物則沒有催化效果；當(dāng)以H2O2、t-BuOOH、（PhCO2）2等為氧化劑時，即使溫度達到120℃，反應(yīng)16～40h也沒有產(chǎn)物生成，而以DCP為氧化劑時，在80℃醇與吲哚類反應(yīng)6～48h，產(chǎn)率可達54%～80%。

Putra等［31］以三苯基膦氯化釕／雙（2-二苯基膦）苯醚［RuCl2（PPh3）3／DPEphos］為催化劑，K3PO4為添加劑，在氬氣保護的條件下，吲哚和芳香醇在甲苯中回流24h，即可得到70%～91%的二吲哚甲烷衍生物；當(dāng)無溶劑時，在氬氣保護下，反應(yīng)底物在165℃反應(yīng)24h，則得到3-取代吲哚衍生物。他們還以Pd／C為催化劑，K2CO3為添加劑，吲哚與醛在一定溫度下反應(yīng)24h，也得到了3-取代吲哚衍生物。

Hikawa等［32］以Pd（OAc）2／TPPMS為催化劑，在純水中研究了其催化吲哚與醇的反應(yīng)。在120℃，吲哚-5-羧酸與苯甲醇反應(yīng)16h，發(fā)現(xiàn)副產(chǎn)物3-苯甲基-1 H-吲哚-5-羧酸的產(chǎn)率為15%，主產(chǎn)物二吲哚甲烷的產(chǎn)率為85%。當(dāng)反應(yīng)溫度降到60℃時，在16h內(nèi)，吲哚-5-羧酸與醇的反應(yīng)則沒有副產(chǎn)物生成，并且二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率為52%～96%；同時他們還研究了吲哚-2-羧酸及吲哚-2-羧酸乙酯與苯甲醇的反應(yīng)，前者目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率為45%，而后者則沒有檢測到產(chǎn)物的生成。

Zhuo等［33］以手性亞胺二磷酸為催化劑，以1，4-二氧六環(huán)為溶劑，在15℃催化吲哚與醇的反應(yīng)，并得到了手性的二吲哚甲烷衍生物。研究表明，反應(yīng)底物上的取代基的電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)對反應(yīng)產(chǎn)率和ee值有一定的影響，苯環(huán)的鄰位和間位連有取代基時（無論是吸電子取代基還是供電子取代基），反應(yīng)產(chǎn)率較高（62%～99%），并且具有很好的立體選擇性，ee值為88%～99%，當(dāng)?shù)孜锏钠渌恢糜腥〈鶗r，也可以得到87%～95%的產(chǎn)率，但ee值較低（74%～85%）。

Sun等［34］以手 性 磷 酸 （CPA）為 催 化 劑，CH2Cl2為溶劑，在-10℃催化3-吲哚甲醇與吲哚的反應(yīng)，二吲哚甲烷衍生物的最高產(chǎn)率達99%。

3 醚與吲哚反應(yīng)合成二吲哚甲烷

吲哚與醚類的開環(huán)反應(yīng)為二吲哚甲烷化合物的合成提供了一種新的方法。近年來研究發(fā)現(xiàn)，直鏈的醚類也可以與吲哚反應(yīng)，并得到特定結(jié)構(gòu)的吲哚烷基化產(chǎn)物。

Yadav等［35］報道了在CH2Cl2中，InCl3催化吲哚與醚的反應(yīng)。研究表明，吲哚及5-取代吲哚，如5-溴吲哚、5-甲氧基吲哚等與3，4-二氫吡喃或2，3-二氫呋喃反應(yīng)，可得到產(chǎn)率為72%～87%的二吲哚甲烷衍生物。此外他們還發(fā)現(xiàn)，2-甲基吲哚以及N原子上有保護基的2-甲基吲哚衍生物與2，3-二氫呋喃反應(yīng)時，則得到另外一種產(chǎn)物。

Guo等［36］以二叔丁基過氧化物為氧化劑，在80℃及無溶劑條件下，進行了FeCl2催化吲哚與醚的反應(yīng)。研究表明，醚的結(jié)構(gòu)對產(chǎn)物的組成有一定的影響：呋喃與吲哚反應(yīng)時比較順利，二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率為74%～86%；當(dāng)以2-甲基呋喃為反應(yīng)底物時，生成了兩種等量的區(qū)域異構(gòu)體；1，3-二氫異苯并呋喃、異色滿以及直鏈的醚與吲哚反應(yīng)時，則具有化學(xué)選擇性，只生成了特定結(jié)構(gòu)的二吲哚甲烷衍生物，產(chǎn)率為62%～95%。

Li等［37］以 MnCl2·4H2O 為 催 化 劑，以CH3NO2作為溶劑，在90℃催化吲哚與二氫吡喃類物質(zhì)的開環(huán)反應(yīng)。他們還在100℃的CH3NO2中，以 MnCl2·4H2O、InCl3、Bi（OTf）3和蒙脫土K10等為催化劑，研究了3，4-二氫吡喃、β-酮酯及吲哚類物質(zhì)的三組分反應(yīng)，其中MnCl2·4H2O的二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率為63%～74%。

4 胺與吲哚反應(yīng)合成二吲哚甲烷

吲哚也可以與胺類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)，并得到較高產(chǎn)率的二吲哚甲烷化合物。例如，InCl3在乙腈中能夠有效的催化吲哚與亞胺的反應(yīng)，得到72%～90%的目標(biāo)化合物［38］。

Xia等［39］報道了在無溶劑條件下微波輔助Lewis酸催化吲哚與亞胺的反應(yīng)。研究表明，在FeCl3的催化作用下，反應(yīng)4～4.5min，二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率73%～85%。

Ballini等［40］以蒙脫土K10為催化劑，在無溶劑條件下研究了吲哚與α-氨基砜類合成3-取代吲哚的反應(yīng)。2-甲基吲哚與α-氨基砜類反應(yīng)可以得到產(chǎn)率為58%的二吲哚甲烷衍生物。

Kaiser等［41］以活性二氧化硅為催化劑，在無溶劑條件下催化吲哚與氮雜環(huán)丙烷前體的反應(yīng)。研究表明，當(dāng)吲哚上連有烷基、烷氧基、鹵素和酯基時，得到了57%～99%的二吲哚甲烷衍生物；而吲哚上有硝基或者氰基時，則幾乎不反應(yīng)。

Herrán等［42］在1，4-二氧六環(huán)與水體積比為10∶1的混合溶劑中，以（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銠（I）二聚體（［（cod）RhCl］2）、（1，5-環(huán)辛二烯）氯化銥（I）二聚體（［（cod）IrCl］2）或者二（1，5-環(huán)辛二烯）四氟硼酸銠（I）（［（cod）2Rh］BF4）為催化劑，并有K3PO4存在的條件下，催化3-二甲氨基甲基吲哚與5-溴吲哚的反應(yīng)，得到了一系列不對稱的二吲哚甲烷衍生物，產(chǎn)率為62%～81%。由于反應(yīng)原料比較容易制得，而且是一種不對稱合成二吲哚甲烷的新途徑，因而引起了諸多化學(xué)研究者的關(guān)注。

Ramachandiran等［43］研究了以Pd（OAc）2為催化劑，在有添加劑三乙胺的條件下，催化吲哚與苯甲酰氯的反應(yīng)，得到了3，3-二吲哚甲烷，并通過一系列實驗證明了苯甲酰氯不參與吲哚的烷基化反應(yīng)。

Lucarini等［44］報道了以對甲苯磺酸（PTSA）為催化劑，N-乙?；?α，β-脫氫丙氨酸甲酯與吲哚類在甲苯中回流的條件下的反應(yīng)。研究表明，取代基的位阻效應(yīng)以及電子效應(yīng)對反應(yīng)產(chǎn)率有一定程度的影響，吲哚的5、6、7位或N-原子上有取代基時，可生成47%～98%的二吲哚甲烷衍生物，但連有供電子基團時，反應(yīng)時間較長，而且產(chǎn)率稍低；當(dāng)吲哚的2位或者4位有取代基時，則生成了3-取代吲哚。另外他們還對所生成的二吲哚甲烷衍生物或3-取代吲哚作了進一步的研究，并得到了經(jīng)水解或加氫還原后的產(chǎn)物。

5 二吲哚甲烷的其他合成方法

除上述的4種合成方法外，還有一些其他的二吲哚甲烷化合物的合成路線。

Chakrabarty 等［45］將 3-（2′-硝基乙烯基）吲哚與吲哚吸附在硅膠上，經(jīng)微波照射，7～10min二吲哚甲烷衍生物產(chǎn)率70%～86%。同樣的底物在室溫條件下僅吸附在硅膠上時也可以發(fā)生反應(yīng)，并在814h后得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率為69%～84%。

Praveen等［46］以AuCl為催化劑，在N2保護下，鄰苯乙炔基苯胺在乙腈中回流1h后，加入芳香醛，并繼續(xù)回流0.5～4h，得到產(chǎn)率為59%～85%的二吲哚甲烷衍生物；當(dāng)對苯基苯甲醛與苯乙酮同時作為反應(yīng)底物時，只生成了3，3-二吲哚基（4-聯(lián)苯基）甲烷，苯乙酮則不反應(yīng)。此外，他們還研究了以靛紅和鄰苯乙炔基苯胺類為原料的反應(yīng)，并得到了二吲哚甲烷衍生物，產(chǎn)率達69%～91%。

Abe等［47］以四氫呋喃為溶劑，乙烯基溴化鎂和硝基苯在-40℃反應(yīng)0.5h后，繼續(xù)在0℃反應(yīng)2h，加入NH4Cl淬滅反應(yīng)，則得到了產(chǎn)率為60%的吲哚，當(dāng)以鹽酸淬滅反應(yīng)時，則得到了二吲哚甲烷衍生物，產(chǎn)率為20%～60%。此外，他們對合成路線做了進一步改進，在用濃鹽酸淬滅反應(yīng)前，向反應(yīng)體系中加入一定量的醛時，可得到37%～75%的二吲哚甲烷衍生物，大部分脂肪醛的效果較好；而加入芳香醛時，則需要用KHSO4溶液來淬滅反應(yīng)（用濃鹽酸淬滅反應(yīng)時得到的是成分復(fù)雜的混合物）。此外，部分產(chǎn)物在一定的條件下，經(jīng)過酯化、還原、脫溴或者酰化等反應(yīng)，可以生產(chǎn)一系列的生物堿。

Barbero等［48］在無溶劑條件下，以鄰苯二磺酰亞胺為催化劑，三分子吲哚在60℃條件下加熱，得到了產(chǎn)率為61%的二吲哚甲烷衍生物。

Veisi等［49］以POCl3為催化劑，在40～100℃，富電子的芳香族化合物在DMF中反應(yīng)0.25～6h后，向反應(yīng)液中加入吲哚，并在室溫條件下繼續(xù)反應(yīng)1h，得到了產(chǎn)率為55%～90%的二吲哚甲烷衍生物。

6 結(jié)束語

二吲哚甲烷及其衍生物是一類重要的芳香族雜環(huán)化合物，具有極其重要的生理活性，目前，合成這類物質(zhì)所用到的催化劑主要是路易斯酸、質(zhì)子酸、離子液體、有機小分子和固載催化劑等。然而，這些催化劑在使用時依然存在催化劑用量大、價格昂貴、后處理復(fù)雜、易污染環(huán)境等缺點。相信隨著化學(xué)工作者對二吲哚甲烷化合物研究的深入，綠色環(huán)保、高效以及成本低的二吲哚甲烷類化合物的合成方法將會被開發(fā)出來。

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