李祎群謝建群龔雨萍孫玉嬌

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院脾胃病科，2脾胃病研究所 上海 200032；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院中醫(yī)科 上海 200127）

黃芪甲苷對慢性萎縮性胃炎大鼠的影響

李祎群1，3謝建群2△龔雨萍1孫玉嬌3

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華醫(yī)院脾胃病科，2脾胃病研究所 上海 200032；3上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院中醫(yī)科 上海 200127）

目的探討黃芪甲苷（astragalosideⅣ，ASⅣ）對慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）大鼠的作用及機制。方法將32只SD大鼠采用隨機數(shù)字表法分為空白對照組、CAG模型組、ASⅣ低劑量組和ASⅣ高劑量組，每組8只。空白對照組按照常規(guī)進行喂養(yǎng)，CAG模型組給予蒸餾水2 mL/d灌胃，ASⅣ低劑量組給予ASⅣ10 mg/kg灌胃，ASⅣ高劑量組給予ASⅣ40 mg/kg灌胃，觀察各組大鼠的生長情況，并于21周后采用脊椎脫臼法處死大鼠。觀察胃黏膜病理情況并對炎癥和萎縮評分，測試血清一氧化氮（nitric oxide，NO），誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（induced nitric oxide synthase，iNOS），總一氧化氮合成酶（total nitric oxide synthase，TNOS），超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）抑制率和SOD活力。結(jié)果病理顯示CAG模型組造模成功，ASⅣ組炎性反應(yīng)及萎縮程度較模型組輕，其中高劑量組更明顯。ASⅣ治療組體質(zhì)量高于較模型組，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。ASⅣ高劑量可以降低CAG大鼠血清升高的NO、iNOS、TNOS。ASⅣ高劑量可以升高CAG大鼠血清降低的SOD活力及SOD抑制率。而ASⅣ低劑量組僅在iNOS中表現(xiàn)出顯著性差異。結(jié)論ASⅣ干預(yù)可以改善CAG模型SD大鼠的胃黏膜病理病變，其作用機制可能是其抑制CAG大鼠血清NO 和iNOS，增加SOD活力，從而促進機體清除氧自由基，減輕或阻斷組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護胃黏膜。

胃炎； 萎縮； 黃芪甲苷； 一氧化氮； 誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶； 超氧化物歧化酶； 大鼠

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是指胃黏膜上皮反復(fù)受到損傷，導(dǎo)致胃固有腺體減少，伴或不伴纖維化、腸化生和（或）假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病。CAG是一種漸進性疾病，每年的癌變率為1%～3%，來自日本、中國、坦桑尼亞、多米尼加共和國、荷蘭和莫桑比克的流行病學(xué)研究都顯示CAG和胃癌發(fā)生之間存在聯(lián)系［1-5］。CAG病程較長，中醫(yī)認為病久則虛，在脾胃虛弱的基礎(chǔ)上，內(nèi)生痰濕，瘀阻脈絡(luò)，進而導(dǎo)致萎縮或異型增生的發(fā)生，屬于本虛標(biāo)實的疾病。黃芪是一味重要的補氣中藥，有許多以黃芪為君藥治療胃炎的傳統(tǒng)名方，如黃芪建中湯、補中益氣湯等，但目前國內(nèi)尚無黃芪單體的相關(guān)實驗研究報道，而中藥單體在實驗研究方面有無可替代的優(yōu)勢。本研究擬以黃芪甲苷（astragalosideⅣ，ASⅣ）干預(yù)CAG大鼠，并探討其對CAG大鼠血清一氧化氮（nitric oxide，NO），誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）和超氧化物歧化酶（super oxide dismutase，SOD）的作用。

材料和方法

藥物和儀器ASⅣ，純度98%（成都科程生物科技開發(fā)有限公司，批號：20130521）；脫氧膽酸鈉（索萊寶公司，批號：302-95-4）；氨水，分析純，25%純度（上海羽飛陽化工有限公司）；NO試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20131021）；NOS試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20140312）；SOD試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20131223）。雙蒸蒸餾水、4%甲醛溶液及動物飼料由上海中醫(yī)藥大學(xué)動物實驗中心提供。純水儀（美國Millipore公司），酶標(biāo)儀（美國Bio Tek公司），顯微鏡（日本Olympus公司）。

實驗動物及分組SPF級健康SD大鼠32只，體質(zhì)量（200±10）g，購于上海斯萊克實驗動物有限公司［許可證號：SCXK（滬）2012-0002］。飼養(yǎng)環(huán)境溫度（20±2）℃，濕度50%～60%，光照黑暗12 h交替。1個月后體質(zhì)量達到270～290 g，按體質(zhì)量編號，根據(jù)隨機號分為4組，A組：空白對照組，B組：CAG模型組，C組：ASⅣ低劑量組，D組：ASⅣ高劑量治療組，每組8只。

CAG動物模型的制備及給藥A組正常飼料喂養(yǎng)，其余3組根據(jù)文獻［6-7］造模。每日清晨20 mmol/L脫氧膽酸鈉（DOC）溶液2 m L灌胃；每周二、四清晨50度高粱酒2 m L灌胃，灌胃當(dāng)天禁食；0.5%氨水每日自由飲用，氨水放在避光瓶中，并采用黑色布套包住，每天更換氨水。造模21周，建立CAG大鼠模型。

每日下午給藥，A組常規(guī)喂養(yǎng)，B組蒸餾水2 m L灌胃，C組ASⅣ10 mg/kg灌胃，D組ASⅣ40 mg/kg灌胃，每周五上午測體質(zhì)量，觀察動物整體狀態(tài)，記錄21周。

病理及外周血NO，SOD，iNOS含量檢測21周后以乙醚麻醉大鼠，打開胸腔，心臟取血，靜置2 h后，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，-20℃冰箱保存。打開大鼠腹腔，沿胃大彎由幽門到賁門剪開，平鋪展開，觀察胃組織，在幽門和胃竇間取組織塊，放置于灌滿4%甲醛溶液的試管。

組織固定、脫水、透明，石蠟包切片，蘇木精-伊紅（HE）染色后病理讀片，根據(jù)文獻［8-9］對SD大鼠胃體做病理評分，病理評分標(biāo)準(zhǔn)如下。炎癥：無淋巴細胞或粒細胞浸潤，0分；輕度黏膜淋巴細胞浸潤，1分；中度黏膜淋巴細胞浸潤，有多灶性黏膜淋巴聚集，2分；廣泛的多灶性黏膜淋巴聚集，3分；多灶性黏膜和黏膜下淋巴聚集，4分。萎縮：壁細胞和腺體結(jié)構(gòu)保存，0分；少量壁細胞損失，腺體結(jié)構(gòu)保存，1分；適度的壁細胞損失，腺體結(jié)構(gòu)保存，2分；大量的壁細胞損失，腺體分支和增生，3分；大量的壁細胞損失，腺體分支和增生的黏膜下腺體突出，4分。

按試劑盒標(biāo)示的方法，微板酶標(biāo)法和分光光度計測定各組外周血NO、iNOS、SOD含量。

統(tǒng)計分析SAS 9.1.3軟件對數(shù)據(jù)進行分析，采用單因素方差分析方法進行有效性評價，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

動物的整體狀態(tài)和體質(zhì)量情況A組動物健康生長，隨飼養(yǎng)時間的增加，體質(zhì)量增加，后期活動靈活，體型肥胖。B組、C組、D組造模后，整體生長情況較A組差，皮毛光澤度缺失、毛糙，大鼠活動性減少，喜在角落聚集，灌胃時反抗力度降低，D組情況略較其他兩組好。

4組體質(zhì)量采用第1、5、9、13、17、21周數(shù)據(jù)進行分析，結(jié)果如表1。4組的組間比較，F(xiàn)=5.76，P=0.034，體質(zhì)量差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。由于動物生成過程中體質(zhì)量會有自然增加，因此前后的體質(zhì)量差異不在分析結(jié)果中。

表1 ASⅣ對CAG大鼠各周體質(zhì)量的影響Tab 1 The effect of ASⅣon the weight of CAG rats in different weeks（±s，n=8）

表1 ASⅣ對CAG大鼠各周體質(zhì)量的影響Tab 1 The effect of ASⅣon the weight of CAG rats in different weeks（±s，n=8）

（1）vs.Group B，P＜0.05；（2）vs.Group A，P＜0.05.

頸椎脫臼法處死大鼠后，在肉眼下觀察大鼠的胃腔，A組大鼠胃黏膜皺襞完整且連續(xù)，表面光滑，呈鮮紅色，胃壁表面覆有黏液；B組大鼠胃壁黏膜相對較薄，呈淡紅色、灰白色或白色，表面無光澤，表面黏液較少，有散在的出血點、水腫，褶皺減少，且彈性缺失，D組胃黏膜呈現(xiàn)炎性反應(yīng)表現(xiàn)，黏膜表面存在水腫和散在的出血點，褶皺減少，厚度變薄，但程度較B組輕。

ASⅣ對CAG大鼠血清iNOS，TNOS和NO的影響血清iNOS各組間比較F=14.942，P= 0.000；兩兩比較中B組較A組顯著升高，C組和D組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明ASⅣ低劑量和高劑量可以顯著降低CAG大鼠升高的血清iNOS；ASⅣ低劑量與ASⅣ高劑量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 ASⅣ對CAG大鼠血清iNOS、TNOS、NO的影響Tab 2 The effect of ASⅣon iNOS，TNOS and NO in serum of CAG rats（±s）

表2 ASⅣ對CAG大鼠血清iNOS、TNOS、NO的影響Tab 2 The effect of ASⅣon iNOS，TNOS and NO in serum of CAG rats（±s）

TNOS各組間比較F=4.034，P=0.017；B組較A組顯性著升高，C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，D組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），ASⅣ高劑量可以顯著降低CAG大鼠升高的血清TNOS。

NO各組間比較的F=12.872，P=0.000差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。B組較A組顯性著升高，C組與B組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；D組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），說明ASⅣ高劑量可以降低CAG大鼠升高的血清NO。

ASⅣ對CAG大鼠血清SOD影響SOD活力和SOD抑制率，B組與A組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，CAG大鼠血清SOD活力和SOD的抑制率降低；C組與B組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；D組與B組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，ASⅣ高劑量可以升高CAG大鼠降低的血清SOD活力和SOD抑制率（表3）。

表3 ASⅣ對CAG大鼠血清SOD抑制率和SOD活力影響Tab 3 The effect of ASⅣon SOD inhibition rate and activity in serum of CAG rats（±s）

表3 ASⅣ對CAG大鼠血清SOD抑制率和SOD活力影響Tab 3 The effect of ASⅣon SOD inhibition rate and activity in serum of CAG rats（±s）

（1）vs.Group B，P＜0.01；（2）vs.Group A，P＜0.01.

ASⅣ干預(yù)CAG大鼠后胃組織病理A組：胃黏膜及黏膜下層組織，胃黏膜上皮主細胞、壁細胞和黏液細胞排列整齊，分布均勻。B組：胃黏膜層腺體萎縮變薄、變小，排列較紊亂，少量纖維組織增生。C組：胃竇部黏膜腺體萎縮變薄。D組：胃黏膜下層輕度水腫，較多炎細胞浸潤（圖1）。

圖1 ASⅣ對CAG大鼠胃組織病理的影響（×200）Fig 1 The effect of ASⅣon gastric histopathology in CAG rats（×200）

各組胃黏膜炎癥和萎縮病理評分情況如表4所示。炎癥情況，B與A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；C組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019）；D組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.042）；說明造模后，SD大鼠胃黏膜發(fā)生炎癥，而ASⅣ干預(yù)可以減輕胃黏膜的炎癥情況。萎縮情況，B與A組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.000）；C組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.003）；D組與B組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.000）；說明造模后，SD大鼠胃黏膜發(fā)生萎縮改變，而ASⅣ干預(yù)可以減輕胃黏膜的萎縮情況。

討 論

黃芪為豆科多年生草本植物蒙古黃芪（astragalus membranaceus Bgevar.mongholicus）或膜莢黃芪（astragalusmembranaceus Fisch. Bunge）的干燥根。具有補氣升陽，健脾益肺固表，脫毒生肌，利水消腫的作用。其主要化學(xué)成分有黃芪皂苷、黃芪多糖、黃芪異黃酮等。目前以皂苷中的ASⅣ作為黃芪藥材質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)。ASⅣ的毒性試驗尚未見報道，但黃芪干凍粉和黃芪總苷口服液毒性試驗中，均證明黃芪毒性甚小，是較安全的藥物［10-12］。實驗報道ASⅣ具有誘導(dǎo)NO釋放，抗脂質(zhì)過氧化、清除氧自由基、抗凋亡，減輕鈣離子超載作用［13-15］。

NO（即血管內(nèi)皮舒張因子）在生物體內(nèi)作為一種反應(yīng)性極強的自由基，兼有第二信使和神經(jīng)遞質(zhì)作用，同時又是一種效應(yīng)分子，參與機體的免疫調(diào)節(jié)，能抵御細胞內(nèi)外有害因素侵害細胞，起到主動防御的功能［16-18］。另一方面，NO作為一種重要的關(guān)鍵性炎性遞質(zhì)，在炎性反應(yīng)的病理刺激下，炎性反應(yīng)組織內(nèi)大量的中性粒細胞和單核巨噬細胞聚集浸潤，在細胞因子、白介素、腫瘤壞死因子等的作用下，使iNOS活化并產(chǎn)生大量NO，直接引起細胞毒性作用，從而導(dǎo)致鐵、能量代謝異常，影響蛋白功能，導(dǎo)致正?；蛲蛔儯蛘咄ㄟ^與氧自由基氧化生成毒性更大的亞硝酸根離子（OONO-）和羥自由基（- OH）導(dǎo)致細胞膜脂質(zhì)過氧化損傷，引起器官衰竭或腫瘤的發(fā)生［19-23］。韓淑杰等［24］在人胃病iNOS、P53表達的研究中顯示胃黏膜病變早期，炎性細胞中iNOS產(chǎn)生增多，NO升高，其起到抗感染、減輕黏膜炎癥、防止細胞損傷、誘導(dǎo)細胞凋亡的細胞保護作用。而不典型增生和胃癌組iNOS在腺上皮細胞的表達率明顯高于慢性淺表性胃炎和CAG組，且與P53的表達呈正相關(guān)。說明腺上皮細胞中iNOS升高，起的是細胞毒作用及抑制凋亡、誘導(dǎo)細胞突變的作用，可能是參與胃癌形成的早期事件。

表4 SD大鼠胃體病理學(xué)評分比較Tab 4 Comparison of gastric body pathology scores in SD rats（n=8）

NO在胃腸道內(nèi)皮中廣泛分布，對胃黏膜具有顯著的保護作用［25-27］，是胃黏膜免疫防護屏障，可以調(diào)節(jié)許多基因的表達［28］。NO在體內(nèi)非常不穩(wěn)定，因此iNOS的活性是NO作用的關(guān)鍵，直接影響了NO的生成量和生物效應(yīng)。報道顯示iNOS在慢性淺表性胃炎、胃黏膜腸上皮化生、胃黏膜不典型增生及胃癌組織中的表達呈平行性遞增關(guān)系，并與Ki67的表達陽性率升高基本同步，表明iNOS與腫瘤細胞的分裂增殖關(guān)系密切，在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中起促進作用［29-30］。本實驗研究結(jié)果顯示，大鼠在22周的CAG造模后，血清NO及iNOS明顯升高，肉眼下胃黏膜組織出現(xiàn)散在充血點并伴有水腫，鏡下顯示胃組織中胃腺體萎縮，炎性反應(yīng)細胞浸潤，細胞排列形態(tài)紊亂，其間有纖維組織增生等萎縮病理表現(xiàn)。說明CAG大鼠體內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致體內(nèi)的NO濃度上升，而ASⅣ干預(yù)減輕了大鼠胃的炎性反應(yīng)，血清中NO和iNOS的含量降低，表明ASⅣ對CAG模型大鼠具有抗炎和減輕萎縮的作用，但其具體作用機制尚不清楚。

SOD是機體清除自由基最主要的標(biāo)志酶，其在胃壁細胞內(nèi)活性較高，文獻報道［31］CAG患者胃黏膜組織中的SOD活力顯著降低。本研究結(jié)果顯示CAG大鼠血清SOD活力較正常飼養(yǎng)大鼠顯著降低，說明GAG大鼠體內(nèi)清除自由基能力下降，導(dǎo)致機體抗氧化能力下降，從而易受過氧化脂質(zhì)損害。而在ASⅣ干預(yù)下，CAG大鼠血清SOD活力得到顯著提高，能更有效地清除自由基，保護胃黏膜受到損傷，從而改善了CAG大鼠胃黏膜病理、氧化應(yīng)激及黏膜炎性反應(yīng)的作用。

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The therapeutic effect of astragalosideⅣon chronic atrophic gastritis rats

LI Yi-qun1，3，XIE Jian-qun2△，GONG Yu-ping1，SUN Yu-jiao3
（1Department of Gastroenterology，2Institute of Gastroenterology，Longhua Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China；3Department of Traditional Chinese Medicine，Renji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China）

ObjectiveTo investigate the effect and the action mechanism of astragalosideⅣ（ASⅣ）intervention on chronic atrophic gastritis（CAG）rats.MethodsThirty-two SD rats were randomly and equally divided into blank control group，CAG model control group，ASⅣlow dose group and ASⅣhigh dose group.The blank control group natural was dieted for 21 weeks，the rest groups were made CAG animal model according to the references.The blank control group received gavage 2 m L distilled water every day.The rats in ASⅣlow dose group received ASⅣ10 mg/kg gavage everyday.The rats in ASⅣhigh dose group received ASⅣ40 mg/kg gavage every day.Weight and generation were observed.After 21weeks the rats were killed，their gastric mucosa pathology was observed，inflammation and atrophy score was counted，and serum nitric oxide（NO），induced nitric oxide synthase（iNOS），total nitric oxide synthase（TNOS），Super oxide dismutase（SOD）inhibition rate and activity were tested.ResultsThe pathologic result proved that CAG rat model was built successfully.Reducing inflammation and shrinking reaction happened in ASⅣgroup，and happened more obviously in high dose group.Weight of rats in model control group were less than those in blank control group and the treatment groups（P＜0.05）.Weight of rats in AS Ⅳgroups were more heavier than those in model control group（P＜0.05）.ASⅣhigh dose therapy could reduce NO，iNOS and TNOS in serum of SD rats which would increase in CAG model rats. Meanwhile，ASⅣhigh dose therapy could elevate SOD activity and SOD inhibition rate in serum of SD rats which would be declining in CAG model rats.ConclusionsGastric mucosal inflammation and atrophy in CAG model SD rats could be improved by ASⅣintervention.Inhibiting the CAG rats' serum NO and iNOS，increasing SOD activity，improving the body eliminate oxygen free radical，thus reducing or blocking lipid peroxidation，protecting gastric mucosa may be effect and action mechanism of ASⅣon CAG.

gastritis； atrophic； astragaloside Ⅳ； nitric oxide； induced nitric oxide synthase；superoxidedismutase； rat

R 573.3+2

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.007

2015-05-18；編輯：王蔚）

上海市教委預(yù)算內(nèi)項目（2012Jw19）；上海市教委重點學(xué)科項目（J50305）

△Corresponding author E-mail：xiejianqun@live.cn

*This work was supported by the Shanghai Leading Academic Budget Project（2012Jw19）and the Shanghai Leading Academic Discipline Project（J50305）.