莊 園丁 紅△朱宇莉陳世耀吳盛迪羅劍鈞徐 晨王文平

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

聲脈沖輻射力成像評價肝纖維化和肝硬化的臨床價值

莊 園1丁 紅1△朱宇莉1陳世耀2吳盛迪2羅劍鈞3徐 晨4王文平1

（1復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，2消化科，3放射介入科，4病理科 上海 200032）

目的探討聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術在無創(chuàng)評估慢性肝病患者肝纖維化及肝硬化嚴重程度的臨床應用價值。方法采用ARFI技術檢測159例患者的肝臟彈性參數(shù)（Vs），以肝纖維化病理分期為金標準進行分組，其中69例肝硬化患者根據(jù)Child-Pugh評分進一步分為代償期或失代償期肝硬化組。比較肝彈性參數(shù)與肝纖維化程度和肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）的相關性。結果ARFI所測各組肝Vs分別為：S0期（1.06±0.13）m/s、S1期（1.16±0.07）m/s、S2期（1.30 ±0.18）m/s、S3期（1.52±0.26）m/s和肝硬化組（1.88±0.41）m/s［代償組（1.87±0.13）m/s、失代償組（2.12±0.41）m/s］。除S0與S1期外，其余各組間彈性參數(shù)差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ARFI診斷不同分期的受試者工作特征曲線下面積分別為0.952（S≥S2）、0.942（S≥S3）、0.914（肝硬化）和0.740（失代償期肝硬化）；對應的肝Vs最優(yōu)值分別為1.26、1.37、1.50和1.84 m/s，相應的敏感度分別為85.2%、88.9%、80.0% 和72.0%，特異度分別為99.7%、86.2%、87.8%和70.5%。對肝失代償期患者，肝Vs與HVPG相關系數(shù)為0.748，以2.03 m/s為截點值判斷臨床嚴重門脈高壓（HVPG≥16 mm Hg）的曲線下面積為0.964，敏感度和特異度分別為93.3%和99.3%。結論ARFI技術不僅可間接評估慢性肝病患者的肝纖維化程度，并可進一步評估肝硬化嚴重程度，為臨床提供重要的治療和預后指導信息。

肝纖維化； 肝硬化； 聲脈沖輻射力成像； 門脈高壓； 肝靜脈壓力梯度

肝纖維化是許多慢性肝病的一個共同病理基礎，及時發(fā)現(xiàn)可減輕或者逆轉纖維化，但若病因持續(xù)存在，可進展為失代償期肝硬化甚至肝癌。因此，對肝纖維化的早期定量分析及對肝硬化的嚴重程度評估具有重要的臨床意義。目前，作為肝纖維化分期金標準的肝組織活檢存在取樣及觀察者誤差等不足，且其為有創(chuàng)性檢查，也不宜作為隨訪肝纖維化進展的首選。聲脈沖輻射力成像（acoustic radiation force impulse，ARFI）技術是近年來發(fā)展的無創(chuàng)評估肝組織硬度的超聲新技術，其可重復性強、操作簡單且準確率高。本研究旨在探索ARFI技術在評價慢性肝病患者肝纖維化及肝硬化嚴重程度方面的臨床價值與應用前景。

資料和方法

研究對象選取2011年2月至2015年4月在復旦大學附屬中山醫(yī)院就醫(yī)的159例患者，包括經(jīng)超聲引導下肝穿刺活檢的慢性肝病患者96例和行肝部分切除術的肝腫瘤患者63例。其中男性99例，女性60例，年齡為24～69歲，平均（43.1± 11.2）歲；并除外有肝惡性腫瘤、門脈栓子等。所有患者在穿刺或手術前1周內接受肝實質的超聲彈性檢測。肝纖維化病理分期依據(jù)2000年病毒性肝炎防治方案標準：S0期，無纖維化期匯管區(qū)纖維化擴大；S1期，局限竇周及小葉內纖維化；S2期，匯管區(qū)周圍纖維化纖維隔形成，小葉結構保留；S3期，纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4期，早期肝硬化。根據(jù)肝組織病理結果將患者分為肝纖維化組（S0～S3期，90例）和肝硬化組（S4期，69例）；根據(jù)Child-Pugh分級將肝硬化組分為代償組（Child A級，40例）和失代償組（Child B、C級，29例）。

儀器和方法用西門子Acuson S2000彩色超聲儀進行肝臟ARFI檢查，探頭為4C1凸陣探頭，頻率為1.5～4.0 MHz。ARFI檢測均由同一超聲醫(yī)師操作，患者取仰臥位或左側臥位，探頭置于肝右前葉，將取樣框垂直置于距探頭表面4～5 cm的肝實質感興趣區(qū)，并避開可見管道（圖1）。檢測時囑受檢者暫停呼吸，維持探頭與掃查部位的垂直和固定，每例患者測量10次，所測剪切波速度（Vs）即本文所述肝彈性參數(shù)，單位為m/s。

肝穿刺活檢在超聲引導下采用自動活檢槍（18 G）經(jīng)皮行肝穿刺，肝組織置于10%甲醛溶液中固定，石蠟切片，常規(guī)HE染色及網(wǎng)狀纖維染色，光學顯微鏡觀察。

在ARFI檢查后1天內，由介入科醫(yī)師對肝功能Child-Pugh B、C級的失代償期患者行肝靜脈壓力梯度（hepatic vein pressure gradient，HVPG）測定?；颊呷⊙雠P位，取右側頸靜脈做穿刺點，常規(guī)消毒鋪巾，2%利多卡因局部麻醉。采用微穿刺系統(tǒng)穿刺成功后，交換入7F導管鞘，4F Cobra導管與導絲協(xié)助進入下腔靜脈后，插管至肝右靜脈，造影證實肝右靜脈回流通暢，交換入Stiff導絲，引入直徑10 mm球囊，隨后連接自動測壓儀，讀取壓力圖波形穩(wěn)定后的數(shù)據(jù)，即肝靜脈游離壓，之后膨脹導管頂端的球囊完全堵塞肝靜脈，再次造影，證實肝靜脈堵塞完全，重新校準測壓儀，讀取壓力波形穩(wěn)定后的數(shù)據(jù)，即肝靜脈楔壓。計算肝靜脈楔壓與肝靜脈游離壓的差值，即HVPG。

圖1 ARFI技術檢測肝硬化患者肝彈性參數(shù)示意圖Fig 1 Measurement of liver elastic parameter with ARFI technique

統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析與檢驗。計量資料以±s表示，多組間比較根據(jù)數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布及方差齊性來選擇采用參數(shù)或非參數(shù)檢驗分析，采用最小顯著差值法（least significant difference，LSD）行各組均數(shù)多重比較，應用受試者工作特征（receiver operating characteristics，ROC）曲線對各期纖維化進行分析。采用Pearson相關性分析探討肝彈性參數(shù)與HVPG之間的相關性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P ＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計學意義。

結 果

不同肝纖維化分期及肝硬化患者肝彈性參數(shù)159例患者病理分期結果示：S0期18例、S1期15例、S2期32例、S3期25例和肝硬化69例。通過ARFI技術測定的不同分組肝Vs、95%CI及分布情況見表1，可見隨著肝纖維化程度的不斷進展，肝彈性參數(shù)不斷增加。采用LSD法對各組肝Vs進行多重比較，發(fā)現(xiàn)除肝纖維化S0期與S1期之間差異無統(tǒng)計學意義外，其余各組Vs之間的差異均有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

表1 不同肝纖維化組及肝硬化組肝彈性參數(shù)值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

表1 不同肝纖維化組及肝硬化組肝彈性參數(shù)值Tab 1 Liver elastic parameter of different stage of liver fibrosis and cirrhosis groups（±s）

ARFI技術診斷各期肝纖維化及肝硬化的ROC曲線分析對不同肝纖維化及肝硬化組彈性參數(shù)進行ROC曲線下分析（圖2），結果顯示：ARFI技術診斷S≥S2的ROC曲線下面積（area under the receiver operator characteristic curve，AUROC）為0.952，最優(yōu)值為1.26 m/s，敏感度和特異度分別為85.2%及99.7%；診斷S≥S3的AUROC為0.942，最優(yōu)值為1.37 m/s，敏感度和特異度分別為88.9%及86.2%；診斷肝硬化的AUROC為0.914，最優(yōu)值為1.50 m/s，敏感度和特異度分別為80.0% 及87.8%。

肝彈性參數(shù)與失代償期肝硬化HVPG相關性比較肝硬化代償組和失代償組間的肝Vs值分別為（1.87±0.13）m/s和（2.12±0.41）m/s，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。采用AUROC法對2組患者進行分析示：以彈性參數(shù)1.84 m/s為截點值判斷臨床失代償期肝硬化的AUROC為0.740，敏感度和特異度分別為72.0%及70.5%（圖2）。

失代償患者的肝Vs與HVPG的Pearson分析示兩者之間呈高度正相關關系（r=0.748，P＜0.01），即隨著門脈壓力的升高，肝Vs呈現(xiàn)不斷增加的趨勢，以彈性參數(shù)2.03 m/s為截點值判斷肝失代償患者嚴重門脈高壓（HVPG≥16 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa，下同）的AUROC為0.962，敏感度和特異度分別為93.3%及99.3%（圖3）。

圖2 ARFI技術診斷S≥S2、S≥S3、肝硬化及失代償期肝硬化的ROC曲線Fig 2 ROC curve of diagnosing fibrostic stage of S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis by ARFI technique

圖3 以彈性參數(shù)2.03 m/s為截點值判斷肝失代償患者嚴重門脈高壓的ROC曲線Fig 3 ROC curve of evaluating clinical severe portal hypertension of decompensated cirrhotic patients with cut-off value of 2.03 m/s

討 論

慢性肝病嚴重威脅人類健康，由于其潛在危害性和及時干預的可逆性，準確診斷慢性肝病肝纖維化的分期對指導臨床合理用藥及監(jiān)測療效具有重要意義。若病因持續(xù)存在，肝纖維化可進展為失代償期肝硬化甚至肝癌，嚴重威脅患者生命。而金標準肝組織穿刺活檢為有創(chuàng)檢查，不宜于慢性肝病患者的長期隨訪，為了彌補肝組織活檢的不足，臨床亟需關于肝纖維化診斷的影像學及血清學無創(chuàng)評估手段。

ARFI技術是2009年面世并逐漸發(fā)展的新一代超聲彈性成像技術，通過實時超聲向需要探測組織硬度的感興趣區(qū)發(fā)射推進脈沖，可使局部產(chǎn)生形變并產(chǎn)生橫向剪切波，特定的電子系統(tǒng)采集組織內剪切波信號并演算出剪切波速度值（Vs），進而進行組織彈性模量估計。目前應用ARFI技術評估肝纖維化程度的國內外報道很多［1-5］，丁紅等［5］發(fā)現(xiàn)ARFI技術可用來無創(chuàng)反映肝組織的彈性硬度，間接評估肝纖維化。Nierhoff等［1］的薈萃分析結果顯示ARFI彈性與肝纖維化分期顯著相關，診斷F≥2、F≥3及F=4的截點值分別1.35、1.61及1.87 m/s，這與本研究結果趨勢相一致，即隨著肝纖維化程度的加重，肝臟Vs逐漸增高，表明ARFI技術可應用于慢性肝病肝纖維程度的評估，且其重復性及準確率相對較高，是無創(chuàng)評價肝纖維化的重要影像學手段。

但當肝纖維化逐漸進展甚至到達失代償肝硬化時，無法通過病理分期進行準確評估，而臨床主要依靠Child-Pugh分級進行肝硬化嚴重程度評估，本研究根據(jù)肝組織活檢及Child-Pugh分級結果對肝硬化患者進一步分組，結果示肝硬化代償組及失代償組之間肝Vs差異有明顯統(tǒng)計學意義，而以1.84 m/ s為臨界值判斷失代償期肝硬化具有一定價值，可為臨床評估肝硬化程度及治療方案的選擇提供相關指導。除此之外，門脈高壓是肝失代償期的主要表現(xiàn)之一，HVPG是目前臨床上評判患者門脈壓力的金標準，可為患者上消化道出血的預防、治療方案的選擇及預后的判斷提供指導，HVPG≥16 mm Hg與出血不易控制相關，HVPG＞20 mm Hg提示患者宜接受經(jīng)頸靜脈肝內門體分流術治療，而治療的目標是使門脈壓力下降到12 mm Hg以下［6］。但該方法為有創(chuàng)操作，也不適宜于需長期隨訪的患者。有報道稱肝臟彈性測定與門脈壓力有較高的相關性，隨著門脈壓力的升高，肝臟彈性也相應升高［7-9］，這與本研究所示肝彈性指數(shù)與HVPG具有高度相關性（r=0.748，P＜0.01）相一致，且以2.03 m/s為截點值評價臨床嚴重門脈高壓具有較高的準確性、靈敏度和特異度，這說明ARFI所測肝彈性參數(shù)可比較好的反映失代償期肝硬化患者門脈高壓情況，間接反應肝硬化嚴重程度，作為有創(chuàng)HVPG測定的重要補充性手段，具有不可忽視的臨床價值，有待大樣本多中心的臨床研究證實。但ARFI技術也具有一些缺點：其主要對肝右葉進行彈性測定，且取樣框較小，如若肝臟硬化程度不均勻，難以客觀反映硬變程度；同時也受患者肥胖、肋間隙較窄、患者屏氣不佳等因素的影響。

總之，本研究提示ARFI技術檢測的肝實質彈性與纖維化程度呈正相關，可間接預測慢性肝病患者的肝硬變程度，為臨床提供了一種簡便的評估肝纖維化的影像學技術。更重要的是，ARFI可通過反映患者門脈高壓嚴重程度而進一步對肝硬化進行評估。但鑒于HVPG測壓價格昂貴，行HVPG的患者例數(shù)相對較少，這也是本研究的局限性。期待未來有更先進的設備及更多的前瞻性研究，來探討無創(chuàng)評估肝纖維化及肝硬化嚴重程度的新手段，為臨床提供更多指導信息。

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Acoustic radiation force impulse elastography：evaluation of liver fibrosis and cirrhosis

ZHUANG Yuan1，DING Hong1△，ZHU Yu-li1，CHEN Shi-yao2，WU Sheng-di2，LUO Jian-jun3，XU Chen4，WANG Wen-ping1
（1Department of Ultrasound，2Department of Gastroenterology，3Department of Interventional Radiology，4Department of Pathology，Zhongshan Hospital，F(xiàn)udan University，Shanghai 200032，China）

ObjectiveTo explore the value of non-invasive acoustic radiation force impulse（ARFI）technique in the assessment of chronic liver fibrosis and cirrhosis.MethodsOne hundred and fiftynine patients were enrolled and divided into five groups by pathological staging system in our research，in which 69 cirrhotic patients were further divided into compensated cirrhosis group and decompensated cirrhosis group according to the Child-Pugh grade standard.All the patients were examined withARFI technique to obtain the liver elastography parameter（Vs），which were compared to the severity of liver fibrosis and cirrhosis and hepatic vein pressure gradient（HVPG），respectively.ResultsThe average liver Vs were（1.06±0.13）m/s for fibrosis stage S0，（1.16±0.07）m/s for S1，（1.30±0.18）m/s for S2，（1.52±0.26）m/s for S3，and（1.88±0.41）m/s for cirrhosis［（1.87 ±0.13）m/s for compensated cirrhosis，（2.12±0.41）m/s for decompensated cirrhosis］.The comparison of Vs between all groups showed statistical difference（P＜0.05）expect for S0 and S1 group.The areas under the receiver operating characteristics curve（AUROC）for the diagnosis of fibrosis S≥S2，S≥S3，cirrhosis and decompensated cirrhosis were 0.952，0.942，0.914 and 0.740，respectively.The cut-off values obtained were 1.26 m/s，1.37 m/s，1.50 m/s，and 1.84 m/s，with the corresponding sensitivity of 85.2%，88.9%，87.8%，72.0%and specificity of 99.7%，86.2%，80.0%，70.5%.For decompensated cirrhotic patients，the correlation coefficient between hepatic elastography parameter and HVPG was 0.748.And the cut-off value of predicating clinical severe portal hypertension（HVPG≥16 mm Hg）was 2.03 m/s（AUROC 0.964），with the sensitivity and specificity of 93.3%and 99.3%.ConclusionsAs a non-invasive elastography technique for the evaluation of liver stiffness，ARFI could not only be used to analyze the stage of liver fibrosis in patients with chronic liver diseases，but also to assess the severity of cirrhosis，which offer valuable information for better therapeutic strategies and prognosis of chronic liver diseases.

liver fibrosis； cirrhosis； acoustic radiation force impulse； portal hypertension；hepatic vein pressure gradient

R 657.3+1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2015.05.001

2015-03-26；編輯：王蔚）

上海市自然科學基金（14ZR1406800）

△Corresponding author E-mail：ding.hong@zs-hospital.sh.cn

*This work was supported by the Natural Science Foundation of Shanghai（14ZR1406800）.