張 穎 徐曉東 陶成敏 方 中 方 潔 嚴(yán)婷婷 程 軍 朱永新 劉少忠

半乳糖凝集素-3在慢性心腎綜合征中的診斷及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值

張 穎 徐曉東 陶成敏 方 中 方 潔 嚴(yán)婷婷 程 軍 朱永新 劉少忠

目的探討血漿半乳糖凝集素-3(Gal-3)水平在慢性心腎綜合征(CRS)患者中的診斷及其對(duì)預(yù)后判斷的價(jià)值。方法選取2013年8月至2014年1月池州市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科因慢性心力衰竭而住院的患者104例，記錄入選者一般臨床資料,將紐約心功能分級(jí)(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級(jí)并且腎小球?yàn)V過率(c-aGFR)<60 mL·min-1·1.73 m-2分為CRS組(21例)和非CRS組(83例)，均空腹檢測血漿Gal-3、血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、血清肌酐(Scr)以及血紅蛋白(HGB)等水平，隨訪出院后3個(gè)月的再住院以及心血管終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。結(jié)果CRS組lgGal-3水平為(2.17±0.42)ng/L，非CRS組lgGal-3水平(1.58±0.39)ng/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。lgGal-3與lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)、lgScr(r=0.506，P<0.05)均呈正相關(guān)。多因素logistic回歸分析顯示，Gal-3為慢性CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。CRS組隨訪3個(gè)月的再住院以及心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率均明顯高于非CRS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)ROC曲線，Gal-3診斷慢性CRS的曲線下面積為0.842，最佳的界值為79.84 ng/L，敏感性為81.0%，特異性為80.7%。結(jié)論血漿Gal-3在慢性CRS中具有一定的診斷價(jià)值，并可用于預(yù)測慢性CRS患者的短期預(yù)后。

半乳糖凝集素-3；心腎綜合征；心力衰竭

心力衰竭是心血管系統(tǒng)中一種常見的致病和致死的復(fù)雜臨床癥候群，是心血管疾病演變的終末階段。根據(jù)最新心血管疾病報(bào)告概要[1]，截至2013年我國人群中心力衰竭總患病率為0.9%，其中男性為0.7%，女性為1.0%，且隨著我國人口老齡化的形式更加嚴(yán)峻，其發(fā)生率也呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。近年來,心力衰竭的患者同時(shí)存在腎功能不全的情況屢見不鮮，并且兩者互相影響促進(jìn)疾病進(jìn)展。2005年首次由荷蘭學(xué)者Bongartz[2]提出的心腎綜合征(CRS)的概念，其心血管事件發(fā)生率及病死率均顯著高于單一心腎疾病的普通人群，它是臨床心腎聯(lián)合損害的進(jìn)一步定義。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是Galectin家族唯一的嵌合體成員，也是在含激活巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的組織中呈高水平表達(dá)的一種炎癥因子[3]。國內(nèi)外有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，Gal-3可反映心臟和腎臟的膠原負(fù)荷，是CRS的重要生物標(biāo)志物。本研究旨在初步探討血漿Gal-3水平在慢性CRS患者中的應(yīng)用價(jià)值及其對(duì)預(yù)后的預(yù)測作用。

1 資料與方法

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料和心腎功能相關(guān)指標(biāo)的比較 CRS組中的lgGal-3水平為(2.17±0.42)ng/L，非CRS組的lgGal-3水平為(1.58±0.39)ng/L，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CRS組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ACEI/ARB類藥、lgNT-proBNP、Scr、c-aGFR、HGB、LV、LVEF與非CRS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組性別、糖尿病、LVPW差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 相關(guān)因素分析 采用Pearson相關(guān)分析法，分析結(jié)果顯示：lgGal-3與lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)、lgScr(r=0.506，P<0.05)、LV(r=0.228，P<0.05)呈正相關(guān)。lgGal-3與c-aGFR(r=-0.389，P<0.01)、HGB (r=-0.390，P<0.01)、LVEF(r=-0.266，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)。

2.3 慢性CRS的多因素logistic回歸分析 以發(fā)生慢性CRS為因變量，將單因素logistic回歸分析中的危險(xiǎn)因素(P<0.05)：年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ACEI/ARB類藥、Gal-3、NT-proBNP、Scr、HGB、LV、LVEF進(jìn)性多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示Gal-3、Scr、體質(zhì)量指數(shù)為發(fā)生慢性CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見表2。

2.4 兩組患者隨訪3個(gè)月的再住院及心血管終點(diǎn)事件的比較 分別對(duì)CRS組和非CRS組進(jìn)行為期3個(gè)月隨訪，兩組的失訪人數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組在3個(gè)月的短期隨訪中的再住院率和心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.5 Gal-3水平預(yù)測慢性CRS的受試者工作特征曲線分析 Gal-3預(yù)測慢性CRS的曲線下面積為0.842，最佳閾值取79.84 ng/L時(shí)，其預(yù)測慢性CRS的敏感性為81.0%，特異性為80.7%，95%CI(0.742～0.941)，P<0.05。ROC曲線見圖1。

注：lgGal-3、lgNT-proBNP分別表示以10為底Gal-3、NT-proBNP的對(duì)數(shù)

表2 慢性CRS發(fā)生的多因素logistic回歸分析

注：校正年齡、ACEI/ARB類藥、HGB、LV、LVEF等因素的多因素logistic回歸分析

表3 兩組患者隨訪3個(gè)月的再住院及心血管終點(diǎn)事件的比較[例(%)]

3 討論

Gal-3是半乳糖凝集素家族中的眾多成員之一，也是其家族中唯一具有嵌合體型單價(jià)結(jié)構(gòu)的半乳糖凝集素，其主要定位于細(xì)胞質(zhì)，在細(xì)胞核和線粒體中也偶有分布。在中國2014年心力衰竭診斷和治療指南中，充分肯定了NT-proBNP在臨床上對(duì)急慢性心力衰竭診療中應(yīng)用價(jià)值的同時(shí)，指出Gal-3對(duì)心衰預(yù)后評(píng)估也具有一定的補(bǔ)充作用[6,7]。Gal-3在腫瘤的侵襲、增殖和轉(zhuǎn)移[8]，在慢性心力衰竭的心肌纖維化和心室重構(gòu)等病理過程中均發(fā)揮著一定的作用。Gal-3具有誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的增殖、膠原生成,同時(shí)具有調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、噬堿性粒細(xì)胞的趨化和活化作用，并介導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)和細(xì)胞黏附等多種生物學(xué)功能，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的纖維化和心室重構(gòu)[9]。有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，在損傷的機(jī)體組織中，特別是纖維化和膠原沉積嚴(yán)重的區(qū)域，Gal-3表達(dá)的水平明顯高于正常組織。

CRS的臨床分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前較多采用Ronco分型標(biāo)準(zhǔn)將CRS分為5個(gè)亞型[11]。本研究中慢性CRS類型主要為Ⅱ型心腎綜合征，被定義為慢性心力衰竭導(dǎo)致的腎功能不全。CRS的發(fā)生機(jī)制目前仍不十分明確，一般認(rèn)為其發(fā)生主要與機(jī)體的血流動(dòng)力學(xué)改變、神經(jīng)體液機(jī)制的激活、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[12]。Smith等[13]薈萃分析顯示，心腎聯(lián)合損害較單純心衰或腎衰患者的病死率高、預(yù)后差，故早期診斷及治療有利于改善CRS患者的心腎功能，減少不良事件及不良預(yù)后的發(fā)生。心力衰竭公認(rèn)的發(fā)生機(jī)制主要包括：腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)的過度激活, 當(dāng)機(jī)體發(fā)生腎功能不全時(shí)，也具有活化RAAS和SNS的作用，從而反過來進(jìn)一步加重慢性心力衰竭疾病[14]。臨床研究[15]證實(shí)，基于這兩種機(jī)制的抑制劑，ACEI類藥物、醛固酮拮抗劑和β受體阻滯劑對(duì)于改善慢性心力衰竭患者的長期預(yù)后具有顯著的效果。因此，當(dāng)發(fā)生慢性CRS時(shí)心腎功能障礙兩種疾病的進(jìn)展具有協(xié)同、疊加和放大的效應(yīng)。此外，國外有研究[16，17]顯示，Gal-3與腎臟纖維化具有相關(guān)性，被認(rèn)為是心力衰竭人群發(fā)生腎臟衰竭的重要生物標(biāo)記物，同時(shí)Gal-3水平與腎功能存在相關(guān)性，但也并不完全受心力衰竭嚴(yán)重程度的影響，故Gal-3有可能是慢性CRS的重要生物標(biāo)記物。

本研究結(jié)果顯示，CRS組Gal-3水平與非CRS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明Gal-3水平在慢性CRS患者中呈過度表達(dá)。兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、ACEI/ARB類藥、HGB、LV、LVEF等方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示這些指標(biāo)可能是慢性CRS的高危因素。Pearson相關(guān)性分析也顯示，lgGal-3與lgNT-proBNP(r=0.520，P<0.05)和lgScr(r=0.506，P<0.05)均呈正相關(guān)性，說明Gal-3的水平與NT-proBNP、Scr均具有一定的相關(guān)性。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：Gal-3、Scr、體質(zhì)量指數(shù)為發(fā)生慢性CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。即使兩組在ACEI/ARB類藥的使用方面有著顯著差異，但多因素logistic回歸分析結(jié)果并沒有顯示其是發(fā)生慢性CRS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床實(shí)踐中特別是對(duì)終末期心力衰竭的患者ACEI/ARB類藥的使用并不廣泛，多數(shù)由于此類患者血壓相對(duì)偏低，同時(shí)合并有腎功能不全以及機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂等因素的影響。本研究以Gal-3水平79.84 ng/L為界值，ROC曲線分析顯示：Gal-3診斷慢性CRS的曲線下面積為0.842，敏感性為81.0%，特異性為80.7%，說明血漿Gal-3可作為慢性CRS的初步診斷指標(biāo)。研究中還分別對(duì)兩組進(jìn)行了3個(gè)月的短期隨訪，結(jié)果顯示：CRS組患者再住院率及心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯高于非CRS組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此，Gal-3在慢性CRS患者中呈過度表達(dá)，并能夠在一定程度上反映不良預(yù)后的嚴(yán)重程度[18]。

綜上所述，血漿Gal-3可作為慢性CRS的初步診斷指標(biāo)，并可用于預(yù)測慢性CRS患者的短期再住院率及心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率。同時(shí)由于本研究為單中心、小樣本的研究，隨訪時(shí)間相對(duì)較短，同時(shí)未嚴(yán)格區(qū)分慢性CRS的臨床類型，故研究結(jié)果可能存在一定的局限性和偏倚。血漿Gal-3在慢性CRS中的診斷價(jià)值及其對(duì)預(yù)后判斷的影響，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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(2015-01-08收稿 2015-02-12修回)

Value of galectin-3 for diagnosis and prognosis in patients with chronic cardiorenal syndrome

ZhangYing,XuXiaodong,TaoChengmin,etal

ChizhouClinicalHospital,AnhuiMedicalUniversity,Chizhou247000,China

Objective To evaluate the diagnostic value and its influence on prognosis of the plasma galectin-3 (Gal-3) levels in patients with chronic cardiorenal syndrome (CRS). Methods According to the New York Heart Association (NYHA) functional class III-IV level and Chinese glomerular filtration rate (c-aGFR) <60 mL·min-1·1.73m-2, 104 patients with chronic heart failure admitted in our hospital from August 2013 to January 2014 were divided into two group. They were 21 patients with cardiorenal syndrome (CRS group) and 83 patients with non-cardiorenal syndrome (non-CRS group). General clinical data of all patients were collected and recorded. All patients were fasting detected by the level of plasma Gal-3, serum N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP), serum creatinine (Scr) and hemoglobin (HGB) and so on. All patients were followed up for 3 months to observe the incidence of hospitalization and cardiovascular endpoint events. Results The values of lgGal-3 in CRS group and non-CRS group were (2.17±0.42)ng/L and (1.58±0.39)ng/L, respectively. The levels of lgGal-3 were positively correlated to the values of lgNT-proBNP (r=0.520,P<0.05), lgScr (r=0.506,P<0.05). Multivariate analysis showed that Gal-3 was the independent risk factor of CRS (P<0.05). The incidence of hospitalization and cardiovascular endpoint events in CRS-group was significantly higher than that in non-CRS group during the 3 months of follow-up, and the difference between the two groups was statistically significant(P<0.05). Taking Gal-3 level 79.84 ng/L as the cut-off value, for predicting the CRS by the area under ROC curve was 0.842, with the sensitivity of 81.0% and the specificity of 80.7%. Conclusion The plasma Gal-3 can be used as a diagnostic indicator of chronic cardiorenal syndrome, and can be used to predict short term re-hospitalization rate and cardiovascular endpoints.

Galectin-3；Cardiorenal syndrome；Heart failure

池州市醫(yī)藥衛(wèi)生類科研課題(2013A03)

247000 安徽醫(yī)科大學(xué)池州臨床學(xué)院(池州市人民醫(yī)院)心內(nèi)科

徐曉東，xiaodongxu@sina.com

10.3969/j.issn.1000-0399.2015.07.002