湯艷華
[摘要] 目的 分析小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床效果。 方法 于2013年6月~2014年7月選取我院確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者60例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組,小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特作為實(shí)驗(yàn)組的治療方案,小劑量甲氨蝶呤作為對照組的治療方案,觀察兩組患者晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹指數(shù)、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、臨床療效有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后,實(shí)驗(yàn)組和對照組的晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹指數(shù)、類風(fēng)濕因子滴度、紅細(xì)胞沉降率、血清C反應(yīng)蛋白水平比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)變化的差異較對照組更明顯(P<0.01)。實(shí)驗(yàn)組臨床有效率96.67%,顯著高于對照組(70.33%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.362,P=0.000);兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.371,P=0.542)。 結(jié)論 小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療方案可有效地緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀。
[關(guān)鍵詞] 小劑量甲氨蝶呤;來氟米特;類風(fēng)濕;關(guān)節(jié)炎
[中圖分類號] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701(2015)28-0065-04
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主的全身性自身免疫性疾病,基本病理特征是滑膜組織炎和血管炎,隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)的損害,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療不恰當(dāng)或不及時(shí),約75%的患者會(huì)有不同程度的關(guān)節(jié)畸形,生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[1]。目前臨床上尚無根治RA的療法,RA的治療原則是通過藥物控制疾病的進(jìn)展,防止關(guān)節(jié)損害加重,改善關(guān)節(jié)預(yù)后,提高生活質(zhì)量。甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)是臨床上常用的控制RA的藥物,而來氟米特(Leflunomide,LEF)是新型免疫調(diào)節(jié)劑,具有較好的抗炎效果和增殖作用,近年來在臨床上已廣泛用于治療RA[1,2]。因此,本研究旨在探討小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果,現(xiàn)報(bào)道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
選取2013年6月~2014年7月我院確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者60例作為研究對象,男19例,女41例,年齡40~68歲,平均(49.2±3.6)歲,所有患者均參考1987年美國風(fēng)濕協(xié)會(huì)所制訂的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],納入標(biāo)準(zhǔn):①晨僵大于30 min,持續(xù)≥6周;②手關(guān)節(jié)腫脹,特別是近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié);③對稱性組織水腫,以軟組織為主,數(shù)目大于3個(gè);④皮下結(jié)節(jié)、關(guān)節(jié)有壓痛,數(shù)目大于5個(gè);⑤骨關(guān)節(jié)X線示:手或腕關(guān)節(jié)有侵蝕性缺損或關(guān)節(jié)周圍骨質(zhì)疏松;⑥關(guān)節(jié)外臨床表現(xiàn):發(fā)熱、貧血、血管炎等。排除心腦肝腎等嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病、其他疾病導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損害等。所有患者自愿簽署知情同意書,并采取隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組,實(shí)驗(yàn)組30例,男11例,女19例,年齡40~63歲,平均(48.7±3.8)歲;對照組30例,男8例,女22例,年齡42~68歲,平均(49.3±3.6)歲。兩組患者在年齡、臨床各項(xiàng)指標(biāo)等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。
1.2 方法
實(shí)驗(yàn)組治療方案:小劑量MTX(上海信誼藥廠有限公司,2.5 mg×100 s,國藥準(zhǔn)字H31020644)10 mg,每周1次,頓服,LEF(愛諾華,蘇州長征欣凱,10 mg×16片/盒,國藥準(zhǔn)字H20000550)20 mg/d,口服;對照組治療方案:小劑量MTX 10 mg,每周1次,頓服。所有患者采取相同基礎(chǔ)支持治療,包括補(bǔ)充葉酸(5 mg,每天3次)、活性維生素D(0.25 μg,每天1次)、鈣爾奇D(600 mg,每天1次)、磷酸鋁(20~40 g,每天2次)等,3個(gè)月為一個(gè)療程。
1.3 評價(jià)指標(biāo)
治療前后檢查患者晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、類風(fēng)濕因子滴度(RF)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CPR);觀察用藥后的不良反應(yīng)。
晨僵時(shí)間:從患者晨醒到僵硬消失的時(shí)間,由患者口述并記錄。關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn):關(guān)節(jié)無疼痛,為0分;活動(dòng)時(shí),關(guān)節(jié)輕微疼痛為1分;休息時(shí),關(guān)節(jié)有疼痛,活動(dòng)時(shí)明顯加重,為2分;關(guān)節(jié)自發(fā)性劇烈疼痛為3分。關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn):關(guān)節(jié)無腫脹為0分;輕度腫脹,但其范圍沒超過關(guān)節(jié)骨突出部分為1分;中度腫脹,其范圍與骨突出部分相平為2分;重度腫脹,其范圍高于骨突出部位或有關(guān)節(jié)積液癥,為3分[4]。
RF檢測是通過膠乳法,正常人血清RF滴度<1∶20。ESR檢測是通過全量法,判定指標(biāo):①年齡≤50歲,男性0~15 mm/h,女性 0~20 mm/h;②年齡>50歲,男性0~20 mm/h,女性 0~30 mm/h;③年齡>85歲:男性0~30 mm/h,女性 0~42 mm/h。CPR檢測是通過免疫濁度法,正常值:(800~8000)μg/L。
1.4 療效評價(jià)[5]
顯效:臨床癥狀體征明顯改善,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查改善超過75%;部分有效:臨床癥狀體征有所改善,實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查改善超過30%;無效:臨床癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查無改善或惡化。有效率=(顯效例數(shù)+部分有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS18.0 軟件對各變量進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和描述性分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,如果計(jì)量資料呈正態(tài)分布且方差齊性則采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料以絕對值或構(gòu)成比(%),采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
2.1 兩組治療前一般資料比較
兩組患者在年齡、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛指數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹指數(shù)、RF、ESR、CPR方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。
2.2兩組治療后各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較
兩組在治療后6項(xiàng)觀察指標(biāo)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),各項(xiàng)指標(biāo)均有所改善;組間比較,實(shí)驗(yàn)組治療后6項(xiàng)觀察指標(biāo)均較對照組改善明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
2.3 兩組患者臨床效果比較
治療后,實(shí)驗(yàn)組顯效16例、部分有效13例、無效1例;對照組顯效11例、部分有效11例、無效8例。實(shí)驗(yàn)組有效率為96.67%,顯著高于對照組的70.33%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者臨床效果比較[n(%)]
注:與對照組比較,*P<0.05
2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較
治療期間實(shí)驗(yàn)組發(fā)生的不良反應(yīng)主要為皮膚瘙癢、胃腸不適、皮疹、ALT升高,分別為2例、1例、1例、2例,發(fā)生率為20.00%;對照組發(fā)生的不良反應(yīng)主要為皮膚瘙癢1例、胃腸不適2例、皮疹1例、ALT升高1例,發(fā)生率16.66%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),所有患者不良反應(yīng)癥狀比較輕微,經(jīng)自行緩解或?qū)ΠY處理,均得到恢復(fù),提示安全性良好。見表3。
3 討論
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是以近端關(guān)節(jié)損害為主的慢性自身免疫疾病,在各個(gè)年齡段均可發(fā)病,以30~50歲為主,女性發(fā)病多于男性,治療不及時(shí)或不恰當(dāng)?shù)幕颊?年致殘率可達(dá)50%,3年致殘率高達(dá)70%[1]。目前,對于RA的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,可能受環(huán)境、遺傳、感染等多因素相互影響,相關(guān)假說有:表位擴(kuò)展、模擬識別等[2,6]。在臨床上尚無針對RA的特效療法,因此,延緩病情進(jìn)展、抑制免疫系統(tǒng)等成為治療的重點(diǎn)。
甲氨蝶呤是得到國際上認(rèn)可的治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效的藥物,可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為長效的甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽,促進(jìn)并提高細(xì)胞釋放腺苷,從而產(chǎn)生抑制免疫的作用,而其分子結(jié)構(gòu)與葉酸相似,可競爭性抑制二氫葉酸還原酶,阻礙葉酸形成,影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成,抑制甲基化反應(yīng),因此,長時(shí)間服用甲氨蝶呤,體內(nèi)累積劑量可產(chǎn)生較大的毒副作用,以肝毒性和骨髓抑制比較常見[7,8]。近年來,考慮到甲氨蝶呤的不良反應(yīng)和臨床上患者的耐受的兩大問題,有學(xué)者研究表明小劑量甲氨蝶呤的療效是得到肯定的,但認(rèn)為仍需探討新型的RA改善病情藥物(DMARD)[9,10]。來氟米特是一種新型毒副作用相對低的免疫抑制劑,口服后藥物吸收快,可明顯地抑制機(jī)體免疫系統(tǒng),其主要藥理作用為在肝臟和腸壁內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活性的AL771726,抑制二氫葉酸還原酶活性,阻礙體內(nèi)嘧啶合成,最終減少T、B細(xì)胞的形成,降低體內(nèi)免疫球蛋白水平;LEF還可以抑制T細(xì)胞蛋白酪氨酸激酶的活性,影響炎癥因子的信號通路,達(dá)到抑制炎癥因子激活的目的,有效地降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)[11-13]。因此,有研究探討上述兩種DMARD對炎癥因子協(xié)同抑制效果,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者合用后,RA患者體內(nèi)滑膜組織中的炎癥因子明顯較對照組減少,如TNF-α、IL-1、IL-6、NF-KB等顯著減少,患者病情得到較好的改善,但仍有小部分患者在用藥期間有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)或不能耐受,問題可能來源MTX劑量等[14,15]。因此有學(xué)者通過小劑量的MTX聯(lián)用LEF治療RA,發(fā)現(xiàn)臨床療效較好,且不良反應(yīng)較少,且血CPR也有明顯下降,提示患者預(yù)后良好[16],說明小劑量的MTX聯(lián)合新型DMARD治療RA可能是未來的研究趨勢。
本研究表明,實(shí)驗(yàn)組治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹指數(shù)、類風(fēng)濕因子滴度、紅細(xì)胞沉降率、血清C反應(yīng)蛋白水平均差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);對照組治療前后晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹指數(shù)、類風(fēng)濕因子滴度、紅細(xì)胞沉降率、血清C反應(yīng)蛋白水平均有明顯差異(P<0.05);實(shí)驗(yàn)組在晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的指數(shù)、類風(fēng)濕因子滴度、紅細(xì)胞沉降率、血清C反應(yīng)蛋白水平與對照組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組臨床療效的有效率高達(dá)96.67%,遠(yuǎn)高于對照組(70.33%),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=21.362,P=0.000);兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.371,P=0.542)。兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕微,經(jīng)過治療可得到改善,無明顯肝毒性或嚴(yán)重骨髓抑制發(fā)生,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說明小劑量甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特可有效地緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀,安全可靠。
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(收稿日期:2015-06-30)