王瓊 王景 鄧菁 劉芳 劉中文 王桂良

[摘要] 目的 研究生長(zhǎng)抑素、特利加壓素單用或聯(lián)用治療肝硬化上消化道出血成本-效果經(jīng)濟(jì)效果。 方法 將125例食管胃底靜脈曲張破裂出血患者隨機(jī)分成三組：生長(zhǎng)抑素組、特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組；比較三組平均止血時(shí)間、24 h時(shí)止血率、總有效率、成本、成本-效果比、敏感度及副反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 生長(zhǎng)抑素組、特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組平均止血時(shí)間分別為（11.5±2.1）h、（11.5±1.9）h、（7.2±0.8）h，在治療24 h時(shí)止血率分別為47.6%、46.3%和66.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1周后總止血率分別為85.7%、87.5%和88.1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生長(zhǎng)抑素組成本、成本效果及增量成本最低，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組最高，三組副反應(yīng)發(fā)生率均較低。 結(jié)論 生長(zhǎng)抑素和特利加壓素單用或聯(lián)用均能有效治療肝硬化上消化道出血，生長(zhǎng)抑素能以最低成本獲得最佳效果，為最佳方案，特利加壓素效果與生長(zhǎng)抑素接近，但成本增加，聯(lián)用方案短期效果增加，長(zhǎng)期效果未增加，但成本增加，僅適用于單用效果不理想的患者。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化；生長(zhǎng)抑素；特利加壓素；上消化道出血

[中圖分類號(hào)] R975+.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）28-0049-04

肝硬化是各種慢性肝炎疾病的最后發(fā)展階段，在細(xì)胞因子及免疫反應(yīng)的參與下，肝組織彌漫性纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡、肝細(xì)胞壞死變形，假小葉和再生結(jié)節(jié)形成、晚期常出現(xiàn)脾功能亢進(jìn)、繼發(fā)感染、腹水、肝性腦病、癌變和上消化道出血等并發(fā)癥。食管-胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal vavices bleeding， EVB）是肝硬化門脈高壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是肝硬化患者的主要死亡原因之一[1]。目前治療肝硬化所致的上消化道出血的方法包括藥物治療、內(nèi)鏡下套扎和注射硬化劑或組織膠、三腔二囊管壓迫止血等。由于內(nèi)鏡和三腔二囊管治療需要一定的準(zhǔn)備時(shí)間，且技術(shù)難度大、并發(fā)癥及再出血率高，藥物治療仍是搶救胃底靜脈曲張破裂出血的重要措施。國(guó)內(nèi)外研究證明生長(zhǎng)抑素和特利加壓素均對(duì)門脈高壓并發(fā)食管靜脈張破裂出血起到非常好的療效[2-4]，在臨床應(yīng)用中有學(xué)者單用，有學(xué)者聯(lián)用，本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究方法比較兩種藥物單用或聯(lián)用治療肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的療效和安全性，并運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析方法，對(duì)其成本-效果進(jìn)行回顧性分析，為臨床合理用藥和科學(xué)決策提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇來自我院2007年1月～2014年12月食管-胃底靜脈曲張破裂出血患者125例住院患者，年齡40～70歲，平均58.5歲，均經(jīng)化驗(yàn)、腹部CT、胃鏡證實(shí)的肝硬化食管靜脈曲張，其中肝炎后肝硬化68例，酒精性肝硬化36例，膽汁淤積性肝硬化21例。按照用藥方式的不同將其分為三組：生長(zhǎng)抑素組42例、特利加壓素組41例和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組42例。三組患者的肝功能狀態(tài)（Child-Pugh分級(jí)）、門靜脈及脾靜脈寬度、食管靜脈曲張的程度以及出血量的多少均無顯著性差異。見表1。

表1 治療前患者基本特征

1.2 治療方法

所有患者均給予止血、補(bǔ)液、抑酸、輸血等基礎(chǔ)治療。生長(zhǎng)抑素組：生長(zhǎng)抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch， Switzerland）250 μg靜脈注射后以25 μg/h持續(xù)靜脈泵入，持續(xù)5 d；特利加壓素組：特利加壓素[輝凌制藥（中國(guó)）有限公司]首劑靜脈注射2 mg，然后間隔4 h 靜脈注射1 mg，持續(xù)5 d；特利加壓素+特利加壓素生長(zhǎng)抑素組：生長(zhǎng)抑素（Merck Serono SA Aubonne Branch，Switzerland）250 μg靜脈注射后以25 μg/h持續(xù)靜脈泵入，特利加壓素[輝凌制藥（中國(guó)）有限公司]首劑靜脈注射2 mg，然后間隔4 h 靜脈注射1 mg，持續(xù)5 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)[5]

經(jīng)治療后臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，血壓、脈搏、腸鳴音正常；大便由黑色轉(zhuǎn)為黃色，隱血轉(zhuǎn)為陰性；胃管引出液無血并變清；胃鏡證實(shí)出血已止，符合上述1項(xiàng)則判為止血。觀察期間，放置胃管，監(jiān)測(cè)胃管引流物情況、血壓、脈搏、尿量、血細(xì)胞比容等指標(biāo)。根據(jù)嘔血、黑便、血壓、脈搏和血紅蛋白情況確定出血停止時(shí)間。

1.4 成本、成本-效果分析

本研究不考慮其他費(fèi)用，只考慮三組的藥費(fèi)作為成本，藥費(fèi)按我院2007年藥品零售價(jià)計(jì)算，生長(zhǎng)抑素617元/3 mg，特利加壓素496.8元/1 mg，計(jì)算5 d內(nèi)三組分別使用該兩種藥物的總費(fèi)用。以成本/效果的值計(jì)算成本-效果比（cost/efficience，C/E）。以生長(zhǎng)抑素為參考，（其他藥物組成本-生長(zhǎng)抑素組成本）/（其他藥物組有效率-生長(zhǎng)抑素組效率）計(jì)算增量成本（△C/△E）。

1.5 敏感度分析

由于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)方法中還存在很多不確定因素，很大程度上影響評(píng)價(jià)結(jié)果的信度和效度，采用敏感度分析驗(yàn)證不同假設(shè)或估計(jì)對(duì)分析結(jié)果的影響程度。假設(shè)其他費(fèi)用不變，藥價(jià)在2007年基礎(chǔ)上下降10%，計(jì)算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床療效評(píng)價(jià)

生長(zhǎng)抑素組、特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組平均止血時(shí)間分別為（11.5±2.1）h、（11.5±1.9）h、（7.2±0.8）h，三組比較生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組最短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生長(zhǎng)抑素組與特利加壓素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；24 h止血率分別為47.6%、46.3%和66.7%，三組比較，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生長(zhǎng)抑素組與特利加壓素組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；1周后總止血率分別為85.7%、87.5%和88.1%，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 三組臨床療效評(píng)價(jià)

注：*與生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組比較，P<0.05

2.2 三組成本、成本-效果分析

生長(zhǎng)抑素組、特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組每人總藥費(fèi)分別為6787元、15897.6元和22684.6元，成本-效果比分別為79.2、181.7和257.5，可見生長(zhǎng)抑素組C/E最低，即每單位療效所花費(fèi)的成本最低，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組C/E最高，即每單位療效所花費(fèi)的成本高。以生長(zhǎng)抑素為參考，特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組的增量成本-效果比分別為5359.2和22682.2，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組△C/△E最高，即每增加1個(gè)單位效果所需的成本最高，見表3。

表3 三組成本-效果分析

2.3 三組敏感度分析

影響成本效果分析的因素主要是藥品價(jià)格，隨著醫(yī)藥衛(wèi)生體制以及藥品管理體制改革，藥品價(jià)格呈下降趨勢(shì)。為驗(yàn)證不同假設(shè)或估算對(duì)分析結(jié)果影響程度，采用敏感度分析，將兩種藥品價(jià)格分別下調(diào)10%，計(jì)算其成本-效果比及增量C/E（△C/△E），結(jié)果顯示生長(zhǎng)抑素組、特利加壓素組和生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組成本-效果未發(fā)生顯著變化，說明成本效果分析結(jié)果受藥品影響很小，見表4。

表4 三組患者敏感度分析

2.4 三組副反應(yīng)發(fā)生率分析

生長(zhǎng)抑素組副反應(yīng)發(fā)生率為11.9%（5/42），主要表現(xiàn)為惡心，特利加壓素組副反應(yīng)發(fā)生率為12.2%（5/41），主要表現(xiàn)為腹部絞痛，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組副反應(yīng)發(fā)生率為21.4%（9/42），主要表現(xiàn)為輕度腹痛及惡心，均經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，生長(zhǎng)抑素組副反應(yīng)發(fā)生率最低，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組最高，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

肝硬化晚期常導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)阻力增加和門靜脈血流量增多，進(jìn)一步導(dǎo)致門脈高壓，食管胃底靜脈、腹壁淺靜脈和痔靜脈等側(cè)支循環(huán)開放，導(dǎo)致上消化道出血，一旦出血，病情進(jìn)展迅速，出血量大，病死率高[6，7]。目前，臨床上常采用內(nèi)鏡、三腔二囊管壓迫或藥物等方法進(jìn)行治療，其中三腔二囊管壓迫給患者帶來較大痛苦，且止血效果和安全性不佳，再出血率高，內(nèi)鏡止血雖然是治療消化道出血的有效措施，但技術(shù)要求高，費(fèi)用昂貴，基層醫(yī)院往往缺乏必要的條件和技術(shù)，難以普及。因此，藥物治療仍然是治療本病的首選方法，而選用有效的藥物減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力是治療的關(guān)鍵[8]。生長(zhǎng)抑素和特利加壓素均是國(guó)內(nèi)外應(yīng)用較廣的有效藥物。生長(zhǎng)抑素是一種14肽生物活性物質(zhì)，能增加食管下端括約肌壓力，減少胃泌素和胃酸分泌，抑制胰高血糖素的擴(kuò)血管作用、抑制多種血管活性物質(zhì)的分泌，促使內(nèi)臟血管收縮，選擇性減少內(nèi)臟血流，改善內(nèi)臟的高動(dòng)力循環(huán)，減少門靜脈血流量，從而降低門靜脈壓力，起到有效止血的作用[9]。特利加壓素屬于三甘氨酰賴氨酸加壓素，可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變血管加壓素，從而減少門靜脈血流和食管壁層及黏膜下層曲張靜脈血流，緩解門靜脈系統(tǒng)壓力，還能選擇性收縮胃腸道毛細(xì)血管床，降低血漿腎素濃度，從而減輕腎臟血管收縮，使肝腎綜合征患者的腎血流量增加，進(jìn)而改善腎功能，對(duì)于肝腎綜合征等功能性并發(fā)癥也有良好的治療作用，同時(shí)可預(yù)防水腫和腹水快速生成，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，起到迅速排便、防止肝性腦病形成及肝腎綜合征等作用[10，11]。

本研究比較了生長(zhǎng)抑素組和特利加壓素組單用及聯(lián)用對(duì)肝硬化所致的食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療效果，發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)抑素組與特利加壓素組平均止血時(shí)間相近，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素聯(lián)用組較單用組平均止血時(shí)間縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，生長(zhǎng)抑素組與特利加壓素組24 h止血率相近，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素聯(lián)用組較單用組止血率提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1周后三組總止血率相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成本、成本-效果分析顯示生長(zhǎng)抑素組成本效果比最低，每單位療效所花費(fèi)的成本最低，每增加1個(gè)單位效果所需的成本最低，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素成本效果比最高，每單位療效所花費(fèi)的成本最高，每增加1個(gè)單位效果所需的成本最高。生長(zhǎng)抑素組副反應(yīng)發(fā)生率最低，生長(zhǎng)抑素+特利加壓素組最高，三組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

我國(guó)是發(fā)展中國(guó)家，在許多地區(qū)經(jīng)濟(jì)尚不發(fā)達(dá)，在治療疾病過程中需應(yīng)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論、將有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性結(jié)合，選擇合理的藥物，以最小的成本獲取最大的效益[12，13]。成本-效果分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)常用和主要的評(píng)價(jià)方法之一，成本效果比將兩者有機(jī)聯(lián)系起來，以成本最低者為對(duì)照計(jì)算增量成本效果比，增量成本效果比值小說明單位增量效果所需成本越低，該方案實(shí)際意義就越大。由于生長(zhǎng)抑素和特利加壓素單用即可有效治療肝硬化上消化道出血，而生長(zhǎng)抑素能以最低成本獲得最佳效果，說明為最佳方案，特利加壓素效果與生長(zhǎng)抑素接近，而成本增加，但由于特利加壓素具有減輕腹水和改善腎臟血流量的作用[14，15]，更適用于合并肝腎綜合征或腹水的患者，聯(lián)用方案短期效果增加，長(zhǎng)期效果未增加，但成本增加，副反應(yīng)發(fā)生率增加，僅適用于單用效果不理想的患者。

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（收稿日期：2015-06-02）