蔡梓歆　廖保玲　王戰(zhàn)坤　柏小芳　朱桂華　李先輝

【摘 要】 認(rèn)知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質(zhì)量的重要疾病，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，近年來大蒜素以其脂溶性好，可通過血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中日益受到重視。筆者主要對大蒜素改善認(rèn)知功能障礙的作用及其可能機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為臨床提供參考。

【關(guān)鍵詞】 認(rèn)知功能障礙；大蒜素；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

【中圖分類號】R7491 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號】1007-8517（2015）05-0041-02

認(rèn)知功能障礙泛指各種原因?qū)е碌牟煌潭鹊恼J(rèn)知功能損害。從輕度認(rèn)知功能損害到癡呆，流行病學(xué)研究認(rèn)為老齡化、肥胖、糖尿病、血脂紊亂、高同型半胱氨酸、高血壓、腦卒中、頸動脈粥樣硬化以及阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease， AD）等因素與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

大蒜素（Allicin）由CJ. Cavallito于1944年從蔥科蔥屬植物大蒜（Allium Sativum）的鱗莖中分離[1]， 其學(xué)名“二烯丙基硫代亞磺酸酯”（CH2=CH-CH2-S（=O）-S-CH2-CH=CH2 [2] ，CAS號： 539-86-6，分子量為162273。近年來對其進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)大蒜素具有抗菌、抗原蟲、抗腫瘤及防治心腦血管疾病的作用。近來有研究證實(shí)，大蒜素在改善認(rèn)知功能障礙方面亦具有重要作用[3-5]?，F(xiàn)將其改善認(rèn)知功能障礙的作用及其可能機(jī)制綜述如下。

1 大蒜素改善血脂代謝紊亂

血脂代謝紊亂是認(rèn)知功能障礙重要危險(xiǎn)因素。高脂血癥時(shí)體內(nèi)自由基清除劑如超氧化物歧化酶（SOD）等活性明顯降低，產(chǎn)生大量的脂質(zhì)過氧化物，引起前列環(huán)素/血栓烷A2 （PGI2/TXA2）失調(diào)，血小板聚集性增加，增加血液粘稠度、降低腦血流量，從而增加認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)性。同時(shí)，高膽固醇血癥也可直接影響神經(jīng)細(xì)胞淀粉樣前體蛋白（APP）代謝，加速P-淀粉蛋白的產(chǎn)生和沉積，使腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn) β 淀粉樣肽（Aβ）聚集，形成的神經(jīng)斑，促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau 蛋白過度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT），從而可導(dǎo)致認(rèn)知障礙。在高脂血癥小鼠的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG CoA還原酶）與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP-2），降低膽固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白（HDL-C） [6-7] 。同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)大蒜素在體外可抑制膽固醇微膠粒的形成，發(fā)揮降血脂效應(yīng)，抑制微管蛋白的聚集[8] ，抑制血小板的聚集[9-10] ，改善血脂代謝紊亂以及由血脂代謝紊亂所導(dǎo)致的病理反應(yīng)，起到改善認(rèn)知障礙的作用。

2 大蒜素降低血清高同型半胱氨酸水平

高同型半胱氨酸（Hcy）與認(rèn)知功能下降和AD的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，高 Hcy血癥是AD獨(dú)立的且強(qiáng)有力的危險(xiǎn)因素。在排除了AD的一般危險(xiǎn)因素后， 隨著Hcy的濃度升高，AD的患病風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。高Hcy可引起血管損害，通過激活谷氨酸受體間接增強(qiáng)鈣內(nèi)流，使神經(jīng)細(xì)胞損傷并導(dǎo)致海馬神經(jīng)元死亡，同時(shí)Hcy還可以通過刺激Aβ在腦中的沉積而加速癡呆，引起P-tau蛋白的去磷酸化，使之分解、水解并形成各種沉積物在神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)，引起神經(jīng)元損害。在腹腔注射鏈脲佐菌素（STZ）聯(lián)合高蛋氨酸飼料誘導(dǎo)的糖尿病高同型半胱氨酸血癥模型實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠降低血清Hcy的濃度，提高糖尿病高Hcy大鼠胰島素敏感性，改善其胰島素抵抗，明顯降低其血糖，改善糖尿病高Hcy大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[11]。

3 大蒜素能夠減輕腦缺血及缺血再灌注的神經(jīng)細(xì)胞損傷

缺血性腦血管病是以腦部血液循環(huán)障礙為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立性危險(xiǎn)因素。腦神經(jīng)的損傷作用主要表現(xiàn)在缺血性腦損傷和缺血再灌注損傷。缺血性腦損傷大部分由于血管阻塞，神經(jīng)細(xì)胞失去能量和氧氣供應(yīng)，產(chǎn)生大量自由基，進(jìn)而對神經(jīng)細(xì)胞造成氧化應(yīng)激損傷。再灌注后隨著血流的重新灌注雖然帶來了營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，同時(shí)也使神經(jīng)細(xì)胞炎癥級聯(lián)反應(yīng)加重、自由基生成、興奮性氨基酸釋放增加以及細(xì)胞內(nèi)鈣失穩(wěn)態(tài)凋亡基因激活等病理反應(yīng)出現(xiàn)，最終引起不可逆的組織損傷。

大蒜素在保護(hù)腦缺血及缺血再灌注神經(jīng)細(xì)胞損傷方面具有廣泛的藥理作用，主要作用有：①大蒜素通過提高腦缺血再灌注損傷腦組織中超氧化物歧化酶（SOD）活力、減少丙二醛（MDA）的含量、清除自由基、提高抗氧化活力、減輕再灌注損傷，同時(shí)能夠降低白細(xì)胞濾過指數(shù)，減輕腦實(shí)質(zhì)白細(xì)胞的浸潤、抑制由小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的炎癥因子、抑制腦缺血引起的炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞[12]。在創(chuàng)傷性的腦損傷繼發(fā)的腦缺血及缺血再灌注損傷模型中，也觀察到大蒜素可以改善腦水腫、行動障礙，減少皮層神經(jīng)元細(xì)胞的損傷，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)大蒜素治療能夠降低損傷部位的MDA和蛋白質(zhì)羰基的表達(dá)水平，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，增加Akt和eNOS磷酸化。其機(jī)制可能是通過激活A(yù)kt/eNOS信號通路，抗炎和抗氧化來實(shí)現(xiàn)的[13-14]。②缺血- 再灌注損傷時(shí)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度增加，這一現(xiàn)象稱為鈣超載。鈣超載能明顯損傷神經(jīng)細(xì)胞，許多降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+的治療策略可以減輕心、腦缺血性損傷及缺血-再灌注損傷的程度。大蒜素能夠拮抗鈣內(nèi)流、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+、抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，因而具有減輕鈣超載介導(dǎo)的細(xì)胞損傷的作用。③腦缺血對神經(jīng)細(xì)胞的損傷是致命的。大蒜素能擴(kuò)張血管，緩解急性腦血管痙攣，增加皮層腦血流量，明顯減少局灶性腦缺血后腦梗死的面積，減輕缺血性神經(jīng)元損傷，對缺血性腦損傷具有保護(hù)作用。④細(xì)胞凋亡的啟動是細(xì)胞在感受到相應(yīng)的信號刺激后細(xì)胞內(nèi)一系列控制開關(guān)的開啟或關(guān)閉。導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有很多種，其中線粒體依賴的途徑是非常重要的一種途徑。細(xì)胞色素C從線粒體釋放是這一途徑的關(guān)鍵步驟。釋放到細(xì)胞漿的細(xì)胞色素C在dATP存在的條件下能與凋亡相關(guān)因子1（Apaf-1）結(jié)合，使其形成多聚體，并促使caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體，caspase-9被激活，被激活的caspase-9能激活其它的caspase如caspase-3等，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。腦缺血/再灌注可引起神經(jīng)元凋亡，大鼠全腦缺血15 min再灌注72 h時(shí)海馬神經(jīng)元即有凋亡發(fā)生，預(yù)先給予大蒜素可增加局灶性腦缺血大鼠腦組織熱休克蛋白的表達(dá)，抑制Caspase-3蛋白表達(dá)，從而起到抑制腦細(xì)胞凋亡的作用[15]。

綜上所述，大蒜素可以通過影響腦缺血及缺血再灌注損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)而保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，是防治缺血性腦血管病導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的潛在候選藥物。

4 大蒜素能夠改善衰老小鼠學(xué)習(xí)和記憶功能

衰老是人類生命過程的必然規(guī)律， 大腦也不例外，受到衰老影響，衰老的腦組織會產(chǎn)生一些病理性和功能性的改變。脂褐質(zhì)大部分來自線粒體，是由不飽和脂肪過氧化物形成的交聯(lián)體，脂褐質(zhì)在大腦皮質(zhì)和海馬部位神經(jīng)元內(nèi)沉積為腦衰老病理性的金標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)知障礙是腦衰老功能性改變顯著的特征。自由基學(xué)說是衰老學(xué)說中最有影響力的學(xué)說，自由基是人體正常的代謝產(chǎn)物， 正常情況下人體內(nèi)的自由基處于不斷的產(chǎn)生與消除的動態(tài)平衡中， 一旦數(shù)量過多會引起生物大分子如脂質(zhì)、 蛋白質(zhì)、 核酸的損傷，導(dǎo)致功能障礙。大蒜素能夠縮短D-半乳糖致衰老小鼠迷宮測試潛伏期，降低體內(nèi)MDA含量，升高SOD活性，并呈現(xiàn)劑量依賴性。在衰老小鼠認(rèn)知功能障礙模型中進(jìn)一步證實(shí)，大蒜素干預(yù)可以提高小鼠海馬神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2（Nrf2）蛋白的表達(dá)，進(jìn)而增加醌氧化還原酶（NQO1），γ-谷氨酰半胱氨酸合酶（γ-GCS）蛋白表達(dá)，增加谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的活性，提高谷胱甘肽（GSH）、 總抗氧化能力（T-AOC）水平，減少活性氧（ROS）、MDA和羰基蛋白的水平，發(fā)揮改善認(rèn)知功能的作用[3]。

5 大蒜素改善阿爾茨海默病的認(rèn)知功能

AD是老年癡呆的主要類型，認(rèn)知障礙和行為異常為其臨床主要表現(xiàn)。神經(jīng)病理學(xué)研究證實(shí)腦神經(jīng)細(xì)胞外出現(xiàn) β 淀粉樣肽（Aβ）聚集形成的神經(jīng)斑、腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化 tau 蛋白異常聚集形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）及神經(jīng)元細(xì)胞丟失是 AD 的主要病理特征。在給予阿爾茨海默病轉(zhuǎn)基因小鼠（Tg2576）含有大蒜素食料喂養(yǎng)后， 大腦可溶性淀粉酶前體蛋白APP α、Aβ40及Aβ42的水平顯著下降，顯著改善早期Tg2576小鼠認(rèn)知功能缺陷，表明大蒜素能夠減少阿爾茨海默病的病理危險(xiǎn)因素，減輕臨床診斷為阿爾茨海默病病例先前存在的Aβ的負(fù)擔(dān)，具有潛在的阻斷阿爾茨海默病發(fā)展的作用[16-18]。Ji Hee Jeong等學(xué)者[19]也證實(shí)大蒜素能夠改善Aβ42誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞的損傷和小鼠認(rèn)知功能障礙。在Aβ42誘導(dǎo)的小鼠癡呆模型和Tg2576小鼠中，也發(fā)現(xiàn)大蒜素能夠減少Aβ42的聚集和tau蛋白的過度磷酸化，改善認(rèn)知功能[18， 20-21]。

6 小結(jié)

大蒜素以其脂溶性好、易透過血腦屏障，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中前景廣闊。而大量的實(shí)驗(yàn)研究也支持大蒜素在改善認(rèn)知功能障礙方面有效，但其確切的作用靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步深入探究。

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（收稿日期：20141215）