蔣玉潔 羅維貴 許建國 黃霞 林劍勇 韋中盛

【摘要】目的探討慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）的變化及其與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系。方法納入2013年8月至2014年7月在呼吸內(nèi)科門診就診及住院的COPD患者共135例，將患者分為急性加重期組（n=89）和穩(wěn)定期組（n=46），選取同期50例健康體檢者作為對照組。收集患者的臨床資料，檢測各組白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NC）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LC）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、血小板計數(shù)（PLT）、平均血小板體積（MPV）、血小板分布寬度（PDW）及C反應(yīng)蛋白（CRP）。結(jié)果穩(wěn)定期組的NC、NLR及CRP水平高于健康對照組（P<0.05或<0.01），急性加重期組進(jìn)一步升高（P<0.05或<0.01）；急性加重期組及穩(wěn)定期組的MPV水平低于健康對照組（P<001），急性加重期組低于穩(wěn)定期組（P<0.01）；各組間PDW差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；相關(guān)分析顯示在急性加重期組及穩(wěn)定期組中，NLR與RDW、CRP呈正相關(guān)（P<0.01），而與MPV呈負(fù)相關(guān)（P<0.01）。結(jié)論NLR可作為評估COPD全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾??；炎癥反應(yīng)；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率

中圖分類號：R563 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.03.001

Change of NLR in patients with chronic obstructive pulmonary disease

and its relationship with systemic inflammatory reaction

JIANG Yujie，LUO Weigui，XU Jianguo，HUANG Xia，LIN Jianyong，WEI Zhongsheng

（Department of Respiratory Medicine，Affiliated Hospital of Youjiang Medical

University for Nationalities，Baise 533000，Guangxi，China）

【Abstract】ObjectiveTo investigate change of NLR （neutrophiltolymphocyte ratio） in patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD） and its relationship with systemic inflammatory reaction.MethodsIn this casecontrol study，135 patients with COPD，who were consecutively recruited from the inpatient respiratory unit and outpatient respiratory clinic，were divided into AECOPD group（n=89） and stable COPD group （n=46 ）.In addition，50 healthy subjects in the same period were selected as control group.Then，clinical data were collected and white blood cell count（WBC），neutrophil count （NC），lymphocyte count（LC），red blood cell distribution width （RDW），platelet（PLT），mean platelet volume（MPV），platelet distribution width （PDW） and C reactive protein（CRP） were tested.Results Levels of NC，NLR and CRP of the stable COPD group were significantly higher than those of the control group（P<0.05 or <0.01），and a further increase was found in the AECOPD group（P<0.05 or <0.01）.MPV levels of the AECOPD group and the stable COPD group were significantly lower than that of the control group （P<0.01），and that of the AECOPD group was significantly lower than that of the stable COPD group （P<0.01）.There was no statistically significant difference in PDW levels of all groups（P>0.05）.Correlation analysis showed that in AECOPD group and stable COPD group，NLR values were positively correlated with RDW and plasma CRP （P<0.01），while negatively correlated with MPV（P<0.01）.ConclusionNLR can be considered as an inflammatory marker for assessing systemic inflammation reaction of patients with COPD.

【Key words】chronic obstructive pulmonary disease；inflammation reaction；neutrophiltolymphocyte ratio

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）仍然是一個全球性的公共衛(wèi)生難題。目前，發(fā)達(dá)國家中COPD位列第3位死亡原因[1]。吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料煙霧導(dǎo)致的肺部炎癥是COPD發(fā)生的重要原因[2]。在肺部的慢性炎癥過程中，大量炎癥因子溢出參與肺外效應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而影響疾病的嚴(yán)重程度、預(yù)后、死亡風(fēng)險及增加共患疾病發(fā)生風(fēng)險[3]。COPD是一種高度異質(zhì)性的疾病，具有多種表型，不同個體在病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)及預(yù)后上有很大差別，這給臨床醫(yī)生的診治帶來很大困難。炎癥反應(yīng)是COPD三大核心發(fā)病機(jī)制之一，其水平與COPD病情嚴(yán)重程度、急性發(fā)作、共患疾病發(fā)生風(fēng)險及預(yù)后密切相關(guān)，因此，尋找能反映COPD炎癥反應(yīng)狀態(tài)的生物標(biāo)志物以輔助臨床診治已成為近期研究的熱點[4]。此前，有研究者對中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophiltolymphocyte ratio，NLR）與慢性疾病的炎癥反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了探討[5～6]。然而，有關(guān)NLR與COPD關(guān)系的研究仍少見。本研究旨在探討COPD患者NLR的變化及其與全身炎癥反應(yīng)的關(guān)系。

1資料與方法1.1研究對象收集2013年8月至2014年7月右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院及門診COPD患者共135例，其中急性加重期89例，男55例，女34例，平均年齡（65.12±8.55）歲；穩(wěn)定期46例，男34例，女12例，平均年齡（63.98±6.78）歲。所有入選患者均符合慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease，GOLD）診斷標(biāo)準(zhǔn)。穩(wěn)定期COPD的標(biāo)準(zhǔn)為3個月內(nèi)患者咳嗽、咳痰、氣促等癥狀相對穩(wěn)定或癥狀輕微，不需要調(diào)整患者日常治療藥物及劑量。急性加重COPD定義為呼吸困難、咳嗽、咳痰持續(xù)加重（≥48小時），且需要調(diào)整日?；A(chǔ)治療。所有研究對象均排除以下情況：合并支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺間質(zhì)纖維化、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥性腸病、糖尿病及惡性腫瘤患者。選取年齡、性別相匹配的50例同期健康體檢者作為對照組，男25例，女25例，平均年齡（63.56±4.64）歲。在性別及年齡等人口學(xué)資料上，三組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2研究方法記錄受試者一般資料，包括姓名、性別、年齡等。COPD患者于就診或入院當(dāng)日采集血樣，并于穩(wěn)定期進(jìn)行肺功能檢測，根據(jù)氣流受限嚴(yán)重程度，分為四級：Ⅰ級（FEV1≥80%），Ⅱ級（80%>FEV1≥50%），Ⅲ級（50%>FEV1≥30%），Ⅳ級（FEV1<30%）。對照組于體檢當(dāng)日留取靜脈全血標(biāo)本。靜脈全血標(biāo)本使用EDTA管采集，1小時內(nèi)送檢，采用希森美康全自動血細(xì)胞分析儀XE 2000i（日本神戶）進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)及分類檢測，包括：白細(xì)胞計數(shù)（white blood count，WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（neutrophil count，NC）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte count，LC）、血紅蛋白（Haemoglobin，Hb）、紅細(xì)胞分布寬度（red cell distribution width，RDW）、血小板計數(shù)（platelet，PLT）、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）及血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）。血清C反應(yīng)蛋白（CRP）的檢測使用貝克曼庫爾特DXC800全自動生化分析儀（美國）。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析用SPSS 18.0軟件處理。使用KolmogorovSmirnov檢驗進(jìn)行正態(tài)分布檢驗，對符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析及LSD檢驗。對不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，應(yīng)用多個獨立樣本比較的KruskalWallis秩和檢驗進(jìn)行顯著性檢驗，兩兩比較時用Bonferroni法校正檢驗水平。對分類變量使用頻數(shù)（頻率）表示，多組比較使用χ2檢驗，進(jìn)行兩兩比較時，用Bonffroni法校正檢驗水平。相關(guān)分析時，使用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行描述。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果2.1急性加重期組、穩(wěn)定期組與對照組間各指標(biāo)比較在觀察指標(biāo)上，除了PDW之外，其余血細(xì)胞計數(shù)在三組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。急性加重期組NC、NLR及CRP 水平高于穩(wěn)定期組，穩(wěn)定期組高于正常對照組（P<0.05或<0.01），而急性加重期組MPV水平低于穩(wěn)定期組，穩(wěn)定期組低于正常對照組（P<0.01）。急性加重期組與穩(wěn)定期組在肺功能上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1急性加重期組、穩(wěn)定期組與對照組臨床資料、實驗數(shù)據(jù)及肺功能比較

組別nWBC（×109/L）NC（×109/L）LC（×109/L）NLR*急性加重期組899.32±2.416.40±1.741.08±0.434.23（3.97）穩(wěn)定期組468.60±1.914.86±1.25b1.50±0.52b2.52（1.54）a對照組506.06±2.03bd2.96±1.13bd1.64±0.55b1.65（0.61）ac

（續(xù)表1）組別nHb（g/L）RDW（%）PLT（×1012/L）MPV（fl）急性加重期組89153±2415.7±3.4252±428.0±1.4穩(wěn)定期組46147±1714.9±2.9243±218.8±2.1a對照組50132±12bd13.5±2.7bc212±24bd9.6±1.9bd

（續(xù)表1）組別nPDW（fl）CRP（mg/L）FEV1（%）FEV1/FVC（%）急性加重期組8912.56±1.7115.25±4.3242.7±11.858.3±16.9穩(wěn)定期組4612.35±1.374.91±2.44b49.0±13.8b61.2±17.0對照組5012.80±2.16a3.47±1.80bc//注：與急性加重期組比較，aP<0.05，bP<0.01；與穩(wěn)定期組相比，cP<0.05，dP<0.01；*表達(dá)形式為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）；FEV1：第一秒用力呼氣容積，一秒量；FVC：用力肺活量；FEV1/FVC：一秒率。

2.2不同肺功能分級COPD患者血細(xì)胞計數(shù)及CRP水平比較在急性加重期及穩(wěn)定期COPD患者中，NLR、RDW、MPV及PDW在不同疾病嚴(yán)重程度亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；在穩(wěn)定期COPD患者中，CRP在肺功能Ⅳ級亞組中顯著高于其余3個亞組（P=0.032）。見表2。相關(guān)分析顯示在AECOPD及穩(wěn)定期COPD患者中，RDW與NLR（r值分別為0.287、0.261，P<0.01）、CRP與NLR（r值分別為0.647、0.452，P<0.01）均呈正相關(guān)，而MPV與NLR呈負(fù)相關(guān)（r值分別為-0.295、-0.178，P<001）。

3討論COPD不斷攀升的發(fā)病率及死亡率給國家和社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)及健康負(fù)擔(dān)。吸煙導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)為COPD三大核心發(fā)病機(jī)制之一。炎癥反應(yīng)不僅僅局限于肺內(nèi)，還表現(xiàn)為各種肺外效應(yīng)及共患病的存在。這些共患病在很大程度上影響著COPD的臨床表現(xiàn)和自然病程，不僅增加住院率和醫(yī)療負(fù)擔(dān)，更會增加致殘率及病死率。既往研究證實，COPD患者肺功能下降與多種炎癥標(biāo)志物相關(guān)，這些炎癥標(biāo)志物包括CRP在內(nèi)的急性時相蛋白、痰中性粒細(xì)胞比例、髓過氧化物酶、纖維蛋白等[7]。即使在穩(wěn)定期COPD患者，白細(xì)胞計數(shù)、急性時相蛋白及其他炎癥因子水平亦高于健康人，提示COPD患者在穩(wěn)定期亦處于低度慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)，這種慢性炎癥反應(yīng)狀態(tài)在COPD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用，亦是全身共患疾病發(fā)病風(fēng)險增加的原因之一。迄今為止，已有多種生物標(biāo)志物用于評估COPD患者的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，CRP便是其中最為廣泛研究的一項指標(biāo)。既往研究顯示，CRP與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后、急性加重及共患疾病風(fēng)險相關(guān)[8～9]。而MPV與PDW為近年來興起研究的炎癥標(biāo)志物[10～11]，在COPD患者全身炎癥反應(yīng)水平評估、風(fēng)險分層、預(yù)后中均有應(yīng)用。有文獻(xiàn)報道，MPV水平下降為COPD炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一[12～13]。Seyhan等[14]學(xué)者報道，RDW水平升高與穩(wěn)定期COPD患者死亡風(fēng)險增加相關(guān)。而Sincer等[15]學(xué)者的研究也提示升高的RDW可用于識別合并右心功能不全的COPD患者。

表2不同肺功能分級COPD患者血細(xì)胞計數(shù)及CRP水平比較

類別組別Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級Ⅳ級PNLR*穩(wěn)定期組2.56（1.62）3.16（2.78）2.61（1.71）2.56（1.57）0.189急性加重期組2.60（1.87）4.29（3.01）4.56（3.27）5.90（4.55）0.142RDW（%）穩(wěn)定期組13.87±4.2114.41±3.9014.19±5.1014.52±5.340.154急性加重期組15.11±3.6515.27±4.3415.30±5.7115.37±4.850.934MPV（fl）穩(wěn)定期組9.13±2.678.96±2.489.33±3.179.51±3.560.389急性加重期組8.21±2.548.16±1.908.20±2.677.98±2.390.873PDW（fl）穩(wěn)定期組12.71±1.6212.25±2.0112.48±1.9511.87±1.920.367急性加重期組12.33±1.5412.78±1.7912.40±2.3813.00±2.740.261CRP（mg/L）穩(wěn)定期組4.14±1.404.78±2.004.81±2.135.30±1.990.032急性加重期組14.77±4.0115.10±4.3715.32±4.6116.46±4.170.764注：*表達(dá)形式為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）。

白細(xì)胞計數(shù)及其分類作為炎癥標(biāo)志物在多種慢性炎癥疾病中得到廣泛研究[16]。其中，NLR作為一個廉價、易獲得的、新興的炎癥標(biāo)志物在心血管疾病、腎臟疾病、炎癥性腸病、惡性腫瘤等慢性炎癥性疾病的預(yù)后評估中已展現(xiàn)其價值[17]。NLR是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，兩者均在COPD的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用。中性粒細(xì)胞在氣道內(nèi)大量聚集活化及凋亡異常是引起COPD肺局部炎癥反應(yīng)的重要原因。而活化的中性粒細(xì)胞通過釋放彈性蛋白酶，產(chǎn)生大量氧自由基和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)，加重氣道及肺實質(zhì)炎癥并導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。既往研究發(fā)現(xiàn)，急性期或穩(wěn)定期COPD患者均存在中性粒細(xì)胞凋亡減少及中性粒細(xì)胞功能亢進(jìn)[18]。COPD氣道炎癥特征是氣道管腔內(nèi)以中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集為主，而氣道壁則以淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤為主。Hamzaoiu等[19]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者呼吸道T細(xì)胞過度凋亡，局部免疫防御作用下降。NLR包含了中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞兩種白細(xì)胞亞型的信息，是2種不同卻互補的免疫途徑的比值。中性粒細(xì)胞參與非特異性炎癥反應(yīng)，分泌多種炎癥介質(zhì)；淋巴細(xì)胞代表了免疫系統(tǒng)調(diào)控途徑。NLR反映了體內(nèi)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞水平的平衡狀態(tài)及全身炎癥反應(yīng)，作為整合指標(biāo)較白細(xì)胞亞型或白細(xì)胞總數(shù)等單一指標(biāo)更具價值。此外，NLR受脫水、運動等不同生理條件的影響較單一指標(biāo)小，因而更穩(wěn)定、可靠。

本研究結(jié)果顯示，急性加重期患者NLR水平高于穩(wěn)定期患者，穩(wěn)定期患者高于正常健康人群；相關(guān)分析顯示在AECOPD及穩(wěn)定期COPD患者，NLR與RDW、CRP均呈正相關(guān)，而與MPV呈負(fù)相關(guān)。COPD炎癥反應(yīng)過程中因中性粒細(xì)胞凋亡減少及淋巴細(xì)胞過度凋亡，導(dǎo)致兩者出現(xiàn)不平衡，NLR升高。其升高水平與體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，NLR值越高，則體內(nèi)炎癥反應(yīng)越強烈。同時，本研究還發(fā)現(xiàn)，在急性加重期及穩(wěn)定期COPD患者中，NLR在不同肺功能嚴(yán)重程度亞組間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)差異。目前，炎癥反應(yīng)中各種細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)與肺功能分級的確切關(guān)系尚無定論。既往研究發(fā)現(xiàn)，部分炎癥因子（如IL6、TNFα、IL1β、IL8等）與肺功能分級呈正相關(guān)，而IL10、CRP等炎癥因子與肺功能分級的關(guān)系尚未有統(tǒng)一的研究結(jié)論。本研究所示NLR水平在不同肺功能分級間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。鑒于本研究納入的COPD患者以中重度為主，未能除外偏倚可能。因此，有關(guān)NLR與肺功能分級的關(guān)系仍需更大樣本、設(shè)計合理的研究進(jìn)一步明確。

綜上所述，穩(wěn)定期COPD患者外周血NLR較健康對照組顯著升高，而在急性加重時進(jìn)一步升高，且與常用炎癥標(biāo)志物CRP、RDW呈正相關(guān)，與MPV呈負(fù)相關(guān)。提示NLR有望成為評估COPD患者全身炎癥反應(yīng)狀態(tài)的指標(biāo)及急性加重的生物標(biāo)志物。NLR可通過血常規(guī)檢測快速獲取，且價格低廉、簡單便捷，在基層醫(yī)院亦能廣泛適用，具有較大臨床應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)[1] WHO.World Health Statistics 2011[EB/OL].[2014-10-11].http：//www.who.int/gho/publications/world health statistics/EN WHS2011 Full.

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（收稿日期：2015-03-09修回日期：2015-06-03）

（編輯：潘明志）