張倩　陳永法

摘 要：[目的]介紹美國對于藥品標(biāo)簽外促銷的監(jiān)管。[方法]通過中外文獻(xiàn)的檢索，介紹美國標(biāo)簽外用藥的定義、類型、法律適用、注冊與監(jiān)管、補(bǔ)償機(jī)制等，旨在使讀者對于美國的標(biāo)簽外用藥監(jiān)管政策有個初步的了解。[結(jié)果與結(jié)論]標(biāo)簽外用藥應(yīng)該存在并得到發(fā)展的支持，但對此應(yīng)予以嚴(yán)格監(jiān)控。

關(guān)鍵詞：標(biāo)簽外用藥；促銷監(jiān)管；補(bǔ)償機(jī)制

中圖分類號：D9

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-3198（2015）10-0172-03

1 標(biāo)簽外用藥概述

1.1 標(biāo)簽外用藥的定義

標(biāo)簽外用藥或超標(biāo)簽用藥（off-label），顧名思義，是指將藥物處方用于FDA批準(zhǔn)說明書以外的用途。目前，這種操作在美國臨床上十分常見。FDA審批通過的標(biāo)簽中只標(biāo)明了經(jīng)臨床試驗證明為安全、有效的用法。根據(jù)《美國食品藥品化妝品法案》（FDCA），制藥公司不能向醫(yī)生推銷藥物標(biāo)簽以外的用途，但醫(yī)生可以根據(jù)實際情況給病人開據(jù)標(biāo)簽外處方，將藥品用于標(biāo)簽之外的用途，即標(biāo)簽外用藥。

1.2 標(biāo)簽外用藥的類型

標(biāo)簽外用藥現(xiàn)象在美國各級醫(yī)院中很普遍，2006年美國發(fā)布的一項研究結(jié)果顯示，在美國有20%的藥物用于標(biāo)簽外用途，其中73%沒有足夠的科學(xué)依據(jù)來支持這些標(biāo)簽外用途的使用，并且在癌癥領(lǐng)域和兒科領(lǐng)域該現(xiàn)象更為普遍。標(biāo)簽外用藥大致可分為以下四類情況：

第一類是擴(kuò)大適應(yīng)證，就是用于該藥說明書適應(yīng)證中沒有的病證。如西咪替?。浊柽潆遥┦且环NH2受體拮抗劑，有抑制胃酸分泌作用，其說明書上的適應(yīng)證包括十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎、應(yīng)激性潰瘍及卓-艾綜合征。但近年來，臨床研究發(fā)現(xiàn)西咪替丁對一些皮膚疾病的治療也具有重要價值，如痤瘡、瘙癢性皮膚病等，因此也經(jīng)常被皮膚科大夫使用。

第二類是超劑量用藥。如在急診遇到有機(jī)磷中毒的患者時，醫(yī)生往往需要使用足夠大劑量的阿托品才能使患者達(dá)到“阿托品化”的指征，從而達(dá)到解毒的目的。這種超大劑量使用阿托品，往往會超過阿托品注射液說明書中認(rèn)定的劑量。

第三類是改變用藥方法和用藥途徑，如青霉素類及頭孢類注射液（除頭孢曲松外），說明書上要求每日最少分2次靜脈滴注，而門診輸液時往往變成了一天就1次，或者2次用藥間隔時間遠(yuǎn)少于12小時。

第四類情況就是超年齡范圍用藥，此類情況在兒科較多見，特別是兒童的眼科用藥、皮膚科用藥、外科用藥及抗腫瘤用藥。

1.3 標(biāo)簽外用藥法律監(jiān)管的變革

在2006年，F(xiàn)DA法規(guī)中有關(guān)標(biāo)簽外用途的相關(guān)規(guī)定指出，要求藥企在向臨床醫(yī)生提供支持產(chǎn)品標(biāo)簽外用途的學(xué)術(shù)研究資料（來自專業(yè)期刊或科技出版物）時，必須事先提交給FDA審閱，在獲得FDA的許可后才可以操作。除了這些學(xué)術(shù)資料，禁止藥企對這種未得到FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證進(jìn)行廣告宣傳。截至2006年此項法規(guī)到期之時，這種做法一直受到質(zhì)疑，并且在此期間，美國聯(lián)邦檢察官調(diào)查了大量公司直接促銷標(biāo)簽外用途的案例，涉及美國輝瑞、禮來和英國的阿斯利康等。

2008年，F(xiàn)DA向業(yè)內(nèi)頒布了關(guān)于標(biāo)簽外用途的新指導(dǎo)原則，允許藥企向臨床醫(yī)生等醫(yī)務(wù)工作者提供經(jīng)同行評議（peer-reviewed）的、探討已上市藥品或醫(yī)療器械關(guān)于標(biāo)簽外用途的科學(xué)文獻(xiàn)或醫(yī)學(xué)期刊。不過，F(xiàn)DA在這項原則中，也細(xì)化了對藥企的一些限制。比如：要求向醫(yī)生提供的討論標(biāo)簽外用途的學(xué)術(shù)文章必須是獨立于產(chǎn)品宣傳資料之外的，這些文章可以在學(xué)術(shù)會議上分發(fā)，但不可以在藥企的展臺或企業(yè)發(fā)言人的講稿中進(jìn)行宣傳。而且這些文章必須來自于經(jīng)同行評議的學(xué)術(shù)或期刊雜志，不能以增刊的形式或是以由文章中提到的產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)所贊助的出版物的形式發(fā)表。另外，對這些文章的類型也有要求，文章中提供的信息不能事先由藥企節(jié)選、標(biāo)注、概述或用其他方式處理過，不可以是給編輯的信件、文摘、關(guān)于健康受試者的Ⅰ期臨床的研究報告，或含有較少或基本沒有實質(zhì)性討論的參考文獻(xiàn)。在這些文章中必須有醒目的提示和聲明——文章中討論的用途目前尚未獲得FDA的批準(zhǔn)，而且作者與藥企之間的任何利益關(guān)聯(lián)性都要予以披露。

與之前2006年的規(guī)定相比較，2008年的“新指南”認(rèn)為當(dāng)臨床醫(yī)生獲得這些真實、沒有誤導(dǎo)的關(guān)于標(biāo)簽外用途的科學(xué)知識后，更能促進(jìn)對公眾健康的保護(hù)，因此不再要求制藥公司把有關(guān)材料提交給FDA審查，而可以直接推薦給臨床醫(yī)師。但是，因為“真實”、“沒有誤導(dǎo)”是很難把握和監(jiān)督控制的，所以美國國會議員普遍擔(dān)心“新指南”會造成制藥公司過度推銷藥物的標(biāo)簽外用途，F(xiàn)DA“新指南”的合法性也遭到了普遍質(zhì)疑。

1.4 標(biāo)簽外用藥的利益相關(guān)方

在過去10多年中，關(guān)于標(biāo)簽外用藥這一問題存在著許多爭議，保險公司越來越質(zhì)疑是否有必要為這些未得到臨床研究證明有效的藥物用途買單；醫(yī)生們則希望自己有足夠的自主權(quán)，能根據(jù)病人的特殊情況處方說明書以外的適應(yīng)證，但他們也面臨著需要更多的臨床證據(jù)支持此用法這一難題；藥企希望能將已上市藥品的市場進(jìn)一步放大賺取更多的利潤；公眾們則希望藥品有明確的研究證據(jù)支持安全有效，而且價格能接受。對于這些來自不同群體的要求，F(xiàn)DA作為一個監(jiān)管與協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)很難同時滿足，因此在很多專家看來，2008年FDA發(fā)布的新規(guī)似乎是做了一個錯誤的決定，即把部分權(quán)利下放給了藥企，讓藥企直接提供給醫(yī)生關(guān)于藥物的未獲批適應(yīng)證的使用建議和指導(dǎo)。

2 標(biāo)簽外用藥監(jiān)管的法律適用

2.1 FDCA中有關(guān)“假冒的”或“帶偽標(biāo)的”產(chǎn)品相關(guān)條款

FDA對標(biāo)簽外用藥促銷進(jìn)行監(jiān)管的法律依據(jù)為《美國食品藥品和化妝品法案》（FDCA）法案中有關(guān)“假冒的”或“帶偽標(biāo)的”產(chǎn)品的相關(guān)條款。根據(jù)FDCA，直接或間接地在州際貿(mào)易時經(jīng)銷“假冒的”或“帶偽標(biāo)的”產(chǎn)品是非法的。如果某藥品或醫(yī)療器械的標(biāo)簽是“錯誤的或者誤導(dǎo)的”，則該產(chǎn)品是“帶偽標(biāo)的”；如果其標(biāo)簽包含有未經(jīng)FDA批準(zhǔn)通過的信息，例如未經(jīng)批準(zhǔn)的適應(yīng)證、劑量或患者人群等，則該產(chǎn)品為“假冒的”。藥品或醫(yī)療器械的任何新用法都必須另外申請注冊審批，因為初始的審批僅僅針對于特定的用途，而不是產(chǎn)品本身。

因此，依據(jù)對“假冒的”或“帶偽標(biāo)的”產(chǎn)品經(jīng)銷的限制，通常，生產(chǎn)商只能對產(chǎn)品的標(biāo)簽內(nèi)用法進(jìn)行推廣，對標(biāo)簽外用藥的促銷則是非法的，并且進(jìn)行此促銷的企業(yè)還會受到法律處罰。

2.2 FDCA第一修正案關(guān)于“超標(biāo)簽言論”合法性的分析

“科學(xué)言論”都受到FDCA第一修正案的最高級別的保護(hù)。有關(guān)標(biāo)簽外用藥的所有非生產(chǎn)商發(fā)表的科學(xué)文獻(xiàn)、撰寫的書籍或研討會報告都應(yīng)該受到最高的憲法的保護(hù)。由于大多數(shù)情況下，生產(chǎn)商標(biāo)簽外用藥促銷的材料為科學(xué)期刊文獻(xiàn)、醫(yī)學(xué)案例研究和醫(yī)學(xué)教育課程的材料。因此，這種言論是完全受到保護(hù)的科學(xué)言論。

“商業(yè)言論”沒有具體的定義，但是有一點是清晰的——商業(yè)言論不會受到FDCA第一修正案的完全保護(hù)。法庭在對言論進(jìn)行評估的時候，必須考慮到相關(guān)的知識、各參與方不同的視角和動機(jī)。例如，將同行評議文獻(xiàn)發(fā)送給醫(yī)生與將其發(fā)送給大眾的情況是完全不同的。實際上，除非是生產(chǎn)商自己的言論，一般情況下，標(biāo)簽外用藥的言論都是合法且完全受保護(hù)的言論。

判斷某標(biāo)簽外用藥的言論是科學(xué)言論還是商業(yè)言論的關(guān)鍵在于言論的動機(jī)。如果一家公司用于宣傳的同行評議文獻(xiàn)是為了警告標(biāo)簽外用藥的風(fēng)險以使得藥品產(chǎn)生的副作用最小化，那么該言論不能認(rèn)為是商業(yè)言論。但是從另一視角來看，同樣的言論也可能是商業(yè)言論，因為該言論的動機(jī)在于減少潛在的責(zé)任。

因此，言論類型不能僅憑促銷主體而確定，而是應(yīng)該在得出結(jié)論之前對促銷的內(nèi)容、上下文和動機(jī)進(jìn)行仔細(xì)分析。

3 FDA對標(biāo)簽外用藥的注冊與監(jiān)管

3.1 標(biāo)簽外用藥的注冊

申辦人在一開始對藥品進(jìn)行臨床開發(fā)時，可能只著重研究藥品的某一適應(yīng)證，當(dāng)藥品通過審批成功上市之后，醫(yī)生經(jīng)常會進(jìn)行標(biāo)簽外用藥。當(dāng)收集到一定量的關(guān)于標(biāo)簽外用藥的風(fēng)險/利益的信息之后，企業(yè)可以向FDA提交補(bǔ)充新藥申請（SNDA），如果有足夠的科學(xué)依據(jù)的話，標(biāo)簽外用藥是可以最終獲得FDA批準(zhǔn)的，標(biāo)簽外用藥也即成為標(biāo)簽內(nèi)用藥。許多抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗腫瘤藥和HIV/AIDS藥品就是很好的例子。

支持標(biāo)簽外用藥的科學(xué)根據(jù)可以來自醫(yī)學(xué)專業(yè)會議、藥品概要、經(jīng)同行評議的文獻(xiàn)以及普通的媒介。但是現(xiàn)實中，大量的標(biāo)簽外用藥缺乏支持?jǐn)?shù)據(jù)。據(jù)美國醫(yī)學(xué)會的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，15%的標(biāo)簽外用藥缺乏科學(xué)證據(jù)，只有不到30%的標(biāo)簽外用藥有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)的支持。對于一些標(biāo)簽外用藥，如果數(shù)據(jù)證明進(jìn)行新藥補(bǔ)充申請的成本和風(fēng)險超過了獲得批準(zhǔn)后企業(yè)可獲得的經(jīng)濟(jì)利益，即使標(biāo)簽外用藥有科學(xué)依據(jù)予以支持，F(xiàn)DA也不予批準(zhǔn)。實際上，由于時間和成本的關(guān)系，通常，申辦人很少進(jìn)行新藥補(bǔ)充申請。

3.2 合法的標(biāo)簽外用藥促銷

（1）合法的促銷主體。

雖然一般不允許生產(chǎn)商對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行宣傳，但是醫(yī)師可以對此進(jìn)行宣傳并處方藥品用于標(biāo)簽外用法。因此行業(yè)內(nèi)的通常做法是生產(chǎn)商向醫(yī)師提供足夠的科學(xué)依據(jù)與支持，由醫(yī)師進(jìn)行促銷。標(biāo)簽外用藥在美國十分普遍，并且被視為良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）FDA和醫(yī)師對標(biāo)簽外用藥的不同態(tài)度。

標(biāo)簽外用藥一方面是良好醫(yī)療的標(biāo)準(zhǔn)，但另一方面又完全禁止生產(chǎn)商對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行促銷，這兩者的對立主要是源于FDA和醫(yī)師對標(biāo)簽外用藥的審視視角和目的不同。對于醫(yī)師，其主要目的就是對病人進(jìn)行最有效治療，但是，F(xiàn)DA卻因其職責(zé)而采取審慎的監(jiān)管。

3.3 非法的標(biāo)簽外用藥促銷

（1）促銷的主體。

對標(biāo)簽外用藥的促銷并不總是非法的。對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行管理時必須明確促銷的主體。生產(chǎn)商不可以對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行宣傳，但是醫(yī)師和其他的公眾卻可以。主要考慮是因為生產(chǎn)商對標(biāo)簽外用藥信息進(jìn)行推廣的目的一般是為了促銷產(chǎn)品。

（2）促銷的形式。

標(biāo)簽外促銷沒有法定的定義，但是判例法中有一些相關(guān)的指南。根據(jù)《華盛頓法律基金會》中的初始判例，標(biāo)簽外促銷是對批準(zhǔn)的藥品標(biāo)簽之外的、未經(jīng)FDA批準(zhǔn)的藥品的適應(yīng)證、劑量和適用人群的促銷。標(biāo)簽外促銷的非法形式多種多樣，包括：舉辦一些由企業(yè)贊助的與公司產(chǎn)品相關(guān)的科學(xué)或教育活動，并在活動中對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行討論；向開處方者分發(fā)內(nèi)部編寫的關(guān)于標(biāo)簽外用藥的宣傳材料，包括不遵守FDA的要求而分發(fā)的關(guān)于標(biāo)簽外用藥的研究成果和摘要；銷售代表和開處方者私人之間的關(guān)于標(biāo)簽外用藥的交流；直接面向消費者的關(guān)于標(biāo)簽外用藥的廣告宣傳；在臨床試驗期間對研究中藥品進(jìn)行的不當(dāng)宣傳。

3.4 FDA對標(biāo)簽外用藥促銷違規(guī)行為所采取的措施

FDA通過警告信、無標(biāo)題信、民事訴訟、對于標(biāo)簽外用途產(chǎn)生的不良反應(yīng)后果禁止政府救濟(jì)和刑事訴訟等執(zhí)行措施來執(zhí)行標(biāo)簽外用藥促銷的相關(guān)法規(guī)。FDA在過去的幾年中多次運用這些措施來對標(biāo)簽外用藥促銷進(jìn)行管理，例如，美國的Orphan Medical公司被指控故意給羥丁酸鈉貼假商標(biāo)并上市用于標(biāo)簽外用途，一名精神科醫(yī)生和一名該公司的銷售代表同時受到指控，最終該公司統(tǒng)一支付500萬美元的罰款并支付1200萬美元作為賠償。2006年10月，InterMune公司由于故意報銷不應(yīng)該給予補(bǔ)償?shù)腁ctimmune標(biāo)簽外用途而違反了《民事欺詐賠償法》，公司被指控并支付了3690萬美元罰金。

4 美國標(biāo)簽外用藥的補(bǔ)償機(jī)制

4.1 對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行補(bǔ)償?shù)臓幾h

據(jù)相隔14年的兩份報告顯示，對于腫瘤藥的超標(biāo)簽用法保險公司大多不予補(bǔ)償，反而會限制其標(biāo)簽外用藥。兩份報告都指出，約50%的腫瘤學(xué)家都反應(yīng)第三方支付者拒絕對腫瘤藥的超標(biāo)簽用法提供補(bǔ)償。但是，臨床證據(jù)表明超標(biāo)簽用法多數(shù)都是十分有價值，一些超標(biāo)簽用法甚至是唯一的治療選擇。對這些標(biāo)簽外用藥進(jìn)行補(bǔ)償?shù)南拗瓶赡軙︶t(yī)師的臨床自主性和健康產(chǎn)出造成負(fù)面影響。然而，由于資源有限，支付者對標(biāo)簽外用藥補(bǔ)償越多，則對標(biāo)簽內(nèi)用法的補(bǔ)償就會越少。

4.2 標(biāo)簽外與標(biāo)簽內(nèi)用藥補(bǔ)償機(jī)制建立過程的對比

（1）標(biāo)簽內(nèi)用藥的補(bǔ)償機(jī)制。

對于標(biāo)簽內(nèi)用藥，如果該藥品在計劃處方集中，則支付者會對其經(jīng)FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)證予以補(bǔ)償，但是也會有一些限制，包括預(yù)先核準(zhǔn)、分步驟療法、數(shù)量的限制以及費用分?jǐn)偟陌才?。因此，?biāo)簽內(nèi)用藥補(bǔ)償機(jī)制的決定因素包括：FDA審批通過的安全性和有效性證明、上市后的安全性和成本-效益證明、替代療法的有效性以及與藥品生產(chǎn)商制定的將產(chǎn)品向目標(biāo)領(lǐng)域作為首選產(chǎn)品轉(zhuǎn)移的計劃中關(guān)于價格折扣的協(xié)商。

（2）標(biāo)簽外用藥補(bǔ)償機(jī)制建立的困難。

支付者通常較難做出對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行補(bǔ)償?shù)臎Q定，原因有如下兩點：首先，雖然有些藥品由于可能用于標(biāo)簽外用藥而列在預(yù)先核準(zhǔn)計劃中，但是標(biāo)簽外用藥一般不包含在計劃處方集中；其次，標(biāo)簽外用藥缺乏上市前審批的安全性和有效性的相關(guān)證據(jù)，并且上市后的相關(guān)證據(jù)也很有限。但這也并不意味著標(biāo)簽外用藥就無法得到補(bǔ)償，但是會有一定的條件限制。

（3）標(biāo)簽外與已批準(zhǔn)的標(biāo)簽內(nèi)用藥補(bǔ)償機(jī)制建立過程對比。

通常，標(biāo)簽外用藥是否可以得到補(bǔ)償取決于其是否包含在一部或多部公認(rèn)的藥品概要中，藥品概要是對特定藥品補(bǔ)償?shù)墓_證據(jù)和專家建議以及FDA藥品某一用法的審批情況的匯編，如《美國醫(yī)院處方服務(wù)（AHFS）藥品信息》、《美國藥典調(diào)劑信息》、《湯姆森Micromedex藥品索引》等。

藥品概要是公共部門對標(biāo)簽外用藥進(jìn)行補(bǔ)償?shù)膮⒖?，尤其是抗腫瘤藥物。在20世紀(jì)90年代早期之前，美國醫(yī)療保險計劃（Medicare）可以任意對抗癌藥的標(biāo)簽外用藥進(jìn)行補(bǔ)償。但在1994年之后，Medicare必須補(bǔ)償FDA審批通過的用于治療在3部公認(rèn)概要中列出的適應(yīng)證，如果沒有上述的藥品概要，則可以參考在經(jīng)同行互查的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)或者臨床實踐指南中公布的有關(guān)特定適應(yīng)證的支持性臨床證據(jù)（見圖1）。

標(biāo)簽外用藥是否應(yīng)該存在并得到發(fā)展的支持，其實科學(xué)合理的選擇應(yīng)該是允許標(biāo)簽外用藥這種模式存在的，但對此應(yīng)予以監(jiān)控。某些藥品標(biāo)簽外用途確實有足夠的臨床數(shù)據(jù)做支持，但對這些使用應(yīng)做一些跟蹤研究。隨著個性化用藥的逐漸興起，將藥物用于“標(biāo)簽外”用途這種模式會越來越常見。

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