黃 橙 黃尚校 梁世雄

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，南寧市 530021)

肝癌(liver cancer)是指發(fā)生于肝臟的惡性腫瘤，包括原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，本文中的肝癌是指原發(fā)性肝癌。我國是肝癌高發(fā)地區(qū)，根據(jù)2012年統(tǒng)計，我國肝癌發(fā)病率為28.71/10萬，居惡性腫瘤的第四位［1］。目前，針對肝癌的治療方法較多，但手術(shù)治療仍是肝癌首選和最有效的方法，肝癌切除術(shù)后5年生存率為30%～40%，其他治療方法包括放射治療、化學(xué)藥物治療、射頻消融、動脈化療栓塞、無水酒精注射等，主要用于不能接受手術(shù)治療的患者。

由于過去認(rèn)為肝臟對放射有抗拒性，普通模擬機下定位也很難準(zhǔn)確，常規(guī)放射治療會造成肝臟和肝周圍重要器官的損傷，所以肝癌放射治療受到限制。近來的研究證實，肝癌屬放射敏感性腫瘤，且隨著三維適形放射治療(3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)、調(diào)強適形放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)和立體定向放射治療(stereotactic radiotherapy，SBRT)等放射治療技術(shù)的日益成熟和廣泛應(yīng)用，放療為肝癌患者提供了新的機會。

曾昭沖教授提出“不主張對肝細(xì)胞癌患者進(jìn)行低分割放射治療”，并且用低分割放射治療產(chǎn)生的肝損傷遠(yuǎn)大于常規(guī)分割的臨床數(shù)據(jù)來支持自己的論點［2］。按照4R理論中的細(xì)胞增殖和細(xì)胞損傷修復(fù)理論來看待劑量分割方式，對于腫瘤組織來說其細(xì)胞在照射后會增殖，提高分割劑量有助于抑制腫瘤細(xì)胞的增殖;而對屬于晚反應(yīng)的正常組織來說，其細(xì)胞照射后需要修復(fù)，提高分割劑量對這些組織的修復(fù)又是不利的?？梢?，分割劑量是一把雙刃劍，采用常規(guī)分割和低分割均有利有弊。因此，無論是肝癌還是其他腫瘤，我們都應(yīng)根據(jù)具體情況綜合考慮，在不產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥的條件下，采用合適的放射治療技術(shù)和分割劑量，從而獲得好的療效。

近年來，我們結(jié)合肝癌的分期系統(tǒng)及預(yù)后相關(guān)因素，分析其預(yù)后影響因素，并探討劑量分割模式與預(yù)后的關(guān)系，以期指導(dǎo)肝癌的個體化治療。

1 材料與方法

1.1 病例特征1999年6月至2012年12月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行放射治療Child-Pugh A或Child-PughB分級的肝癌病例共287例(均未行肝癌切除手術(shù)治療)。肝癌的診斷參照中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會1999年提供的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。按最大腫瘤直徑(GTD)判斷肝癌放射治療預(yù)后最佳界值(7.75cm)［4］，將GTD劃分為≤7.75cm與＞7.75cm組，GTD≤7.75cm組128例，GTD＞7.75cm組159例;按大體腫瘤體積(GTV)判斷肝癌放射治療預(yù)后最佳界值(251.5cm3)，將GTV劃分為≤251.5cm3與＞251.5cm3組，GTV≤251.5cm3100例，＞251.5cm3187例;其中男性253例，女性34例;年齡23～82歲，中位年齡為48歲。HBV陽性241例，陰性46例;合并門脈癌栓(PVTT)88例。根據(jù)肝硬化Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)，A級260例，B級27例。本研究的肝癌評分采用CUPI評分系統(tǒng)［5］，低危組181例，中危組99例，高危組7例，CUPI評分系統(tǒng)診斷標(biāo)準(zhǔn)見表1，所有入組病例的臨床特征見表2。

表1 香港中文大學(xué)肝癌診斷評分標(biāo)準(zhǔn)(CUPI)

表2 287例肝癌患者的基本特征

1.2 預(yù)后因素選擇 本研究選擇的基礎(chǔ)性預(yù)后因素包括:CUPI評分、性別、年齡、大體腫瘤體積(GTV)、最大腫瘤直徑(GTD)、HBV感染、門脈癌栓(PVTT)、肝功能Child-Pugh分級等。治療性預(yù)后因素包括經(jīng)皮肝動脈化學(xué)栓塞(TACE)、放射治療的總劑量、分割劑量。

1.3 治療方法 使用Philips直線加速器8MV-X射線及上海拓能(Topslane)醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的三維治療計劃系統(tǒng)或醫(yī)科達(dá)Precise直線加速器6MV-X線進(jìn)行肝癌放射治療。GTV為大體腫瘤體積，(482.83±392.05)cm3，中位值400cm3;PTV為大體腫瘤體積(GTV)外擴0.5～2cm。90%處方劑量曲線覆蓋100%PTV，通過劑量體積直方圖(DVH圖)對放射治療計劃進(jìn)行評估［6］。放射治療的總劑量為(51.60±7.19)Gy，中位52Gy，按照L-Q模式，腫瘤組織(早反應(yīng)組織)取α/β=10，BED為16.8～100.8Gy(75.18±9.36)Gy［7］。分割劑量(4.54±1.02)Gy，中位4.50Gy，照射次數(shù)(12.10±4.19)次，中位次數(shù)12次，每周3～5次，每日或隔日1次。肝動脈化療栓塞治療(TACE):在放射治療之前有103例接受了肝動脈化療栓塞治療。護(hù)肝治療:放射治療前和治療期間使用護(hù)肝藥護(hù)肝治療，在放射治療后不定期予護(hù)肝治療。

1.4 隨訪 按WHO實體瘤的療效評價標(biāo)準(zhǔn)評定，在放射治療結(jié)束后3～4個月行腹部CT掃描評價，腫瘤完全消失者為CR;腫瘤最大垂直徑乘積縮小≥50%者為PR;縮?。?0%、增大＜25%為NC;≥25%或發(fā)現(xiàn)新病灶為PD。治療后1年內(nèi)每3個月復(fù)查1次，1年后每6個月復(fù)查1次。治療結(jié)束后對所有患者定期進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2014年8月。從放射治療第一天開始計算生存時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用統(tǒng)計學(xué)軟件對各種預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計分析，對生存率分析用Kaplan-Meier法，差別比較用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Cox回歸(比例風(fēng)險模型)方法對可能影響療效和預(yù)后的臨床相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析。運用ROC曲線評估劑量分割模式預(yù)測放射治療后5年內(nèi)死亡的準(zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 肝癌放射治療的療效及毒副反應(yīng) 本組287例中，完全消退(CR)22例，部分消退(PR)114例，穩(wěn)定(NC)108例，進(jìn)展(PD)43例，總有效率(CR+PR)為47.39%(136/287)。至2014年8月，全組死亡275例，1、3、5 年總生存率分別為54.4%、29.2%、14.2%，中位生存期為15個月。生存曲線圖見圖1。

圖1 287例肝癌患者的生存曲線

2.2 基礎(chǔ)性預(yù)后因素的單因素分析 基礎(chǔ)性的預(yù)后因素包括CUPI評分、性別、年齡、GTV、GTD、HBV感染、PVTT、肝功能Child-Pugh分級等。對各個因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果詳見表3。

表3 287例肝癌患者放射治療的預(yù)后單因素分析

經(jīng)Kaplan-Meier分析和Log-rank檢驗，性別、CUPI評分、GTV、GTD、PVTT和Child-Pugh分級等基礎(chǔ)性預(yù)后因素對肝癌放射治療預(yù)后有影響，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。

2.3 治療性預(yù)后因素的單因素分析 治療性預(yù)后因素包括經(jīng)皮肝動脈化學(xué)栓塞(TACE)、放射治療的總劑量、分割劑量。287例患者中有103例在放射治療之前接受了肝動脈化療栓塞治療。放射治療的總劑量(51.60±7.19)Gy，中位52Gy，將放射治療的總劑量按四分位法分為四個組，＜49Gy組72例，49Gy～52Gy組38例，52Gy～56Gy組115例，＞56Gy組62例。分割劑量(4.54±1.02)Gy，中位4.50Gy，將分割劑量按四分位法可分為4個組，其中分割劑量≤3.99Gy組34例，3.99Gy＜分割劑量≤4.55Gy組113例，4.55Gy＜分割劑量≤5.14Gy組56例和分割劑量≥5.14Gy組84例。對上述因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果詳見表4。

表4 治療性因素對肝癌放射治療預(yù)后影響的單因素分析

2.4 影響肝癌放射治療預(yù)后因素的多因素分析 將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的所有預(yù)后因素，包括CUPI評分、性別、GTV、GTD、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果顯示，CUPI評分、性別、GTV、PVTT、Child-Pugh分級和劑量分割模式對預(yù)后的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，是肝癌放射治療的獨立預(yù)后因素。

表5 肝癌放射治療預(yù)后影響因素的Cox回歸分析

2.5 ROC曲線法確定分割劑量最佳判斷界值本研究進(jìn)一步探討劑量分割模式與肝癌放射治療預(yù)后的關(guān)系，以患者放射治療后5年內(nèi)死亡與否為金標(biāo)準(zhǔn)，對287例患者繪制ROC曲線。以分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線下面積為0.661(95%CI:0.568～0.754)，根據(jù)ROC曲線上Youden指數(shù)最大的切點，確定分割劑量最佳判斷界值為4.75 Gy，敏感度=76.3%，特異度=64.3%。見圖2。

圖2 分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線

2.6 分割劑量按最佳判斷界值分組的預(yù)后分析 按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)將分割劑量進(jìn)行分組，分割劑量＜4.75 Gy組169例，分割劑量≥4.75 Gy組118例，經(jīng)Kaplan-Meier分析和 Log-rank檢驗，P＜0.05;中位生存期分別為10個月和23個月，1、3、5年生存率分別為42.0%、19.9%、5.6%和 72%、42.4%、26.1%，預(yù)后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。詳見表6、圖3。

表6 按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)分組的預(yù)后分析

圖3 分割劑量＜4.75Gy組與≥4.75Gy組患者的生存曲線比較圖

在分割劑量≥4.75Gy的分組中，(49.85±4.37)Gy/4.75～6.0Gy/次，分8～11次2.5～3.5 周完成的有110例，分割劑量＞6.0Gy的有8例，(49.85±4.37)Gy/4.75 Gy～6.0Gy/次2.5～3.5 周完成的劑量分割模式占絕大多數(shù)，中位生存期為23個月，1、3、5年生存率分別為72%、43.6%及28%。

3 討 論

肝癌的放射治療在臨床上已經(jīng)進(jìn)行了幾十年的實踐，但是早期的肝癌放療總劑量較低［8，9］，因為放療導(dǎo)致的肝臟毒性和療效差，以致于一段時期內(nèi)臨床上對肝癌的治療不考慮使用放療。隨著放療技術(shù)、影像設(shè)備的不斷更新進(jìn)步，放射治療在肝癌治療中的地位逐漸上升。近些年來，陸續(xù)有學(xué)者報道高劑量的放射治療是安全、有效的［10，11］。肝癌放療廣泛應(yīng)用的放射治療技術(shù)主要有三維適形放療(3DCRT)和調(diào)強適形放療(IMRT)?，F(xiàn)代放療技術(shù)定位準(zhǔn)確、腫瘤邊緣劑量梯度大，射線高劑量區(qū)的劑量分布在三維方向上與靶區(qū)實際形狀相適配，可以最大程度保護(hù)周圍正常組織，同時可明顯提高腫瘤的放射劑量和療效［12，13］。因此，放療可以作為無手術(shù)適應(yīng)證或拒絕手術(shù)的早期原發(fā)性肝癌患者可供選擇的治療手段。

許多資料顯示［14～16］，肝癌的預(yù)后因素包括腫瘤大小、腫瘤類型、腫瘤分期、門脈癌栓、血清AFP水平以及肝功能相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)。在本組研究中，CUPI評分、性別、GTV、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式是肝癌放射治療的獨立預(yù)后因素。其他因素如年齡、HBV有無感染、TACE和放療總劑量對肝癌放療預(yù)后無明顯影響。臨床上，大部分接受肝臟放療的患者已屬肝癌中晚期，身體基本狀況較差，失去手術(shù)機會，CUPI評分、性別、GTV、PVTT和Child-Pugh分級及劑量分割模式作為影響肝癌放療預(yù)后的重要因素，在放射治療過程中應(yīng)加以重視。

因目前肝癌放射治療沒有統(tǒng)一的劑量分割模式，國外多采用常規(guī)分割劑量，而國內(nèi)較多的單位使用低分割放射治療。本研究的主要目的是探討劑量分割模式與預(yù)后的關(guān)系，以期指導(dǎo)肝癌的個體化治療。根據(jù)生物效應(yīng)劑量計算公式:BED=nd×［1+d/(α/β)］;其中 BED為生物效應(yīng)劑量，n為分次次數(shù)，d為分次劑量，α/β為L-Q模型中α參數(shù)和β參數(shù)之比。本研究中，腫瘤組織(早反應(yīng)組織)取α/β=10，分割劑量≥4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量為(76.98±6.74)Gy，分割劑量＜4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量為(73.92±10.66)Gy，經(jīng)t檢驗分析，分割劑量≥4.75 Gy組與分割劑量＜4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，分割劑量≥4.75 Gy組的生物效應(yīng)劑量較高，說明較高的生物效應(yīng)劑量對提高生存率有一定的優(yōu)勢。

Rim CH等［17］對45例原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓形成的患者采用三維適形放療，劑量38～65 Gy(中位61.2 Gy)，1.8～2.5 Gy/次。結(jié)果有3例(6.7%)達(dá)到CR，25例(55.6%)達(dá)到 PR，14例(31%)病情穩(wěn)定，3例(6.7%)出現(xiàn)擴散轉(zhuǎn)移，達(dá)到CR和PR患者中位生存期為16.7個月，1年生存率為63.7%;其余患者的中位生存期為8個月，1年生存率為28.2%(P=0.003)。結(jié)論是3-DCRT對原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者是安全、有效的治療方法，可以延長患者的生存期。也有文獻(xiàn)報道采取大分割照射(4～12Gy/次，2～3次/周)治療原發(fā)性肝癌取得了較好的療效［18］。本研究結(jié)果顯示分割劑量是肝癌放射治療的獨立預(yù)后因素，以分割劑量預(yù)測肝癌患者放射治療預(yù)后的ROC曲線下面積為0.661(95%CI:0.568～0.754)，確定分割劑量最佳判斷界值為4.75 Gy。按分割劑量最佳判斷界值(4.75 Gy)將分割劑量進(jìn)行分組，分割劑量＜4.75 Gy組169例，分割劑量≥4.75 Gy組118例，中位生存期分別為10個月和23 個月，1、3、5 年生存率分別為42.0%、19.9%、5.6%和72%、42.4%、26.1%，預(yù)后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。而在分割劑量≥4.75 Gy的分組中，(49.85±4.37)Gy/4.75～6.0Gy/次，分8～11次2.5周～3.5周完成的有110例，分割劑量＞6.0Gy的有8例，(49.85±4.37)Gy/4.75Gy～6.0Gy/次2.5～3.5周完成的劑量分割模式占絕大多數(shù)，中位生存期為23個月，1、3、5年生存率分別為72%、43.6%、28%。據(jù)此可以推斷，肝癌放射治療采用(49.85±4.37)Gy/4.75Gy～6.0Gy/次2.5～3.5周完成的劑量分割模式可以獲得更高的生存率。但因本研究屬于回顧性研究，樣本量仍較少，肝癌放射治療采用何種分割劑量還需大樣本隨機對照臨床研究來驗證。

綜上所述，CUPI評分、性別、GTV、PVTT、Child-Pugh分級和劑量分割模式是影響肝癌放射治療獨立的預(yù)后因素。對于肝癌患者，采用合適劑量分割模式的放療可以獲得更高的生存率。

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