王 靜，彭 斌，許興智

首都師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院DNA損傷應(yīng)答北京市重點實驗室，北京 100048

2015年諾貝爾化學(xué)獎鐘情于基因組DNA“修理工”

王 靜，彭 斌，許興智?

首都師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院DNA損傷應(yīng)答北京市重點實驗室，北京 100048

2015年諾貝爾化學(xué)獎授予了Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar三位科學(xué)家，以表彰他們在“繪制細胞修復(fù)損傷DNA和捍衛(wèi)遺傳信息（完整性）的機制研究”方面所做出的杰出貢獻。簡要介紹了三位獲獎?wù)叩难芯抗ぷ骱统删?，以及DNA損傷修復(fù)與人類疾?。ㄓ绕涫前┌Y）的發(fā)生、發(fā)展、診斷、治療及預(yù)防的相關(guān)性。

2015年諾貝爾化學(xué)獎；堿基切除修復(fù)；錯配修復(fù)；核苷酸切除修復(fù)

從低等生物到高等動物乃至人類，其基因組DNA無一例外地存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，因此，維持基因組的穩(wěn)定性是生命延續(xù)的根本保障。不幸的是，基因組DNA時時刻刻受到各種內(nèi)外因子的攻擊而造成多種損傷。外在因子包括太陽光中的紫外線和空氣中的天然放射性氣體氡；內(nèi)在因子有相當(dāng)大的部分來自細胞內(nèi)代謝過程中產(chǎn)生的自由基。這些DNA損傷事件可以達到每天每個細胞6萬多次。以我們?nèi)梭w為例，平均每個人的細胞數(shù)為1013～1014個，我們機體每天經(jīng)受著天文數(shù)字般(達到每天6×(1019～1020)個)的DNA損傷事件!還有，細胞分裂過程中基因組DNA的復(fù)制并不是無誤的，由此也會引入DNA損傷。幸運的是，我們生物體進化出應(yīng)對各種DNA損傷形式的“專業(yè)修理工程隊”：以未被損傷的同源DNA為模板，精確完成修復(fù)；或者不計后果地快速完成修復(fù)，從而在基因組DNA引入改變。這些改變的積累最終破壞了基因組的穩(wěn)定性，導(dǎo)致各種各樣的疾病，包括癌癥、退行性神經(jīng)病變和早衰等。另一方面，癌癥治療中的許多化療藥物和放射治療都是通過對細胞基因組DNA造成不可修復(fù)的損傷，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。由此看來，對DNA損傷的各種“專業(yè)修理工程隊”的組成和工作機制的認知，不僅僅有助于闡明疾病發(fā)生和發(fā)展的分子機制，也為疾病(尤其是癌癥)的治療提供生物學(xué)基礎(chǔ)。因此，在過去的幾十年，DNA修復(fù)研究一直是生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的核心熱點。

2015年10月7日，瑞典皇家科學(xué)院宣布將2015年諾貝爾化學(xué)獎授予瑞典的Tomas Lindahl、美國的Paul Modrich和土耳其的Aziz Sancar三位先驅(qū)科學(xué)家(圖1)，以表彰他們在“繪制細胞修復(fù)損傷DNA和捍衛(wèi)遺傳信息(完整性)的機制研究”方面所做出的杰出貢獻。三位科學(xué)家分別是堿基切除修復(fù)、堿基錯配修復(fù)和核苷酸切除修復(fù)“工程隊”的“伯樂”。無獨有偶，2015年9月具有“諾貝爾獎風(fēng)向標(biāo)”稱號的拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎授予美國新澤西州羅格斯大學(xué)Evelyn M. Witkin和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院Stephen J. Elledge，以獎勵他們在“DNA 損傷應(yīng)答保護所有生物基因組穩(wěn)定性”的開創(chuàng)性研究。DNA“修理工”相關(guān)研究在同一年度同時被諾貝爾獎和拉斯克獎所青睞是前所未有的，在可見的未來也很可能不會再有，因此，將2015年稱作“DNA修復(fù)之年”是再恰當(dāng)不過的!

圖1 從左至右依次為Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar(圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/ laureates/2015/)

1 堿基切除修復(fù)

Tomas Lindahl于1938年出生在瑞典斯德哥爾摩，1967年在瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，隨后在美國普林斯頓大學(xué)及洛克菲勒大學(xué)進行博士后研究。1978—1982年，他任職于哥德堡大學(xué)(醫(yī)學(xué)與生理化學(xué)教授)，并于1981年加入英國帝國癌癥研究基金會。1986年至今，Lindahl任劍橋大學(xué)克萊爾實驗室主任、弗朗西斯克里克研究所名譽負責(zé)人。

Lindahl的主要貢獻是揭示DNA分子的不穩(wěn)定性和堿基切除修復(fù)的分子機理。自1953年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)以來，科學(xué)界普遍相信作為生命基礎(chǔ)的DNA分子是非常穩(wěn)定的。但是，在20世紀70年代早期，Lindahl通過實驗證明：即便沒有外界物理因素的攻擊，DNA的化學(xué)穩(wěn)定性也是有限的[1-2]。20世紀70年代到80年代間，Lindahl描述和量化了自發(fā)的內(nèi)源性DNA損傷，包括脫嘌呤水解、胞嘧啶殘基脫氨基、鳥嘌呤和嘧啶殘基的氧化以及腺嘌呤殘基甲基化生成3-甲基腺嘌呤等。人的基因組每天所遭受的潛在損傷和細胞毒性損傷的數(shù)量達10 000次。這些結(jié)果說明生物體內(nèi)必然存在DNA修復(fù)酶和修復(fù)機制來抵消內(nèi)源性DNA損傷[3]。DNA由脫氧核苷酸的四種堿基腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)組成，堿基互補配對原則(A=T，C≡G)可以確保遺傳信息的傳遞和復(fù)制。DNA的胞嘧啶殘基很容易丟失一個氨基變成脲嘧啶(U)，這樣受損的胞嘧啶殘基往往與腺嘌呤配對，而不是正確地與鳥嘌呤配對。如果允許這樣的缺陷繼續(xù)存在，下一次DNA復(fù)制時就會發(fā)生永久性的突變。Lindahl意識到細胞內(nèi)必然存在某種防護機制，于是開始利用細菌DNA來尋找修復(fù)酶，終于在1974從大腸桿菌中分離了第一個能夠識別受損堿基的DNA N-糖苷酶(DNA N-glycosidase)[4]。該酶作用于糖苷鍵并將脲嘧啶切除，產(chǎn)生含有脫嘧啶位點的DNA鏈，然后其他幾個酶將DNA鏈中這個核苷酸剩余的部分移除，在DNA聚合酶作用下根據(jù)模板鳥嘌呤的信息重新修復(fù)為胞嘧啶，最后通過DNA連接酶將切口封閉(圖2)。這一多種酶參與的DNA修復(fù)過程后來被稱為堿基切除修復(fù)。

在1994和1996年Lindahl分別從大腸桿菌和人類細胞中純化出修復(fù)蛋白，體外重建堿基切除修復(fù)通路，證明了人細胞也存在堿基切除修復(fù)機制[5-6]。至今他已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過100種不同的DNA氧化損傷，這些損傷大部分是由堿基切除修復(fù)來完成的。隨后，Lindahl在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)多種不同類型的DNA連接酶，并對DNA連接酶I、III和IV的遺傳和生化特性開展了一系列開創(chuàng)性的研究工作。他還發(fā)現(xiàn)了哺乳動物細胞中DNA特異的核酸外切酶DNase III (TREX1) 和 IV (FEN1)[3]。值得一提的是，TREX1基因的缺失是系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其相關(guān)自身免疫性疾病的一種病因。

Lindahl的研究工作首次闡明了一條需要多個酶參與的DNA 修復(fù)通路。由于堿基損傷事件在生物機體內(nèi)頻繁發(fā)生，其詮釋的生理和病理機理具有里程碑意義，為DNA修復(fù)機制的研究開啟了大門。

圖2 堿基切除修復(fù)(圖片摘自http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/)

2 堿基錯配修復(fù)

Paul Modrich于1946年出生在美國，1973年在美國斯坦福大學(xué)取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，之后擔(dān)任美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物化學(xué)冠名教授。1994年至今Modrich任霍華德?休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

Modrich的主要貢獻是揭示DNA堿基錯配修復(fù)的分子機理。正如前面所提到的，基因組DNA在復(fù)制過程中也會出現(xiàn)錯配，從而導(dǎo)致DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的扭曲。據(jù)估計，在體外實驗中這種錯配的幾率大約是5×10-5，而人的生殖細胞的錯配率是1×10-8，這應(yīng)該歸功于機體的DNA錯配修復(fù)機制[7]。1983年，Modrich和Meselson發(fā)現(xiàn)細菌中Dam甲基化酶給DNA加上甲基基團，有利于某個特定的限制性內(nèi)切酶在正確的位置切斷DNA鏈，以降低錯配幾率[8]。后來，Modrich建立了基于無細胞的大腸桿菌抽提物的錯配修復(fù)系統(tǒng)[9]，并利用該系統(tǒng)鑒定了一個又一個參與錯配修復(fù)的基因及其編碼的蛋白。

1989年，Modrich終于在體外重建了大腸桿菌的DNA錯配修復(fù)過程[10]。這項工作闡述了DNA聚合酶III、核酸外切酶I和DNA連接酶對于錯配修復(fù)的必要性，而進一步的研究說明了這些酶和MutH、MutL、MutS、UvrD及單鏈結(jié)合蛋白在體內(nèi)進行堿基錯配修復(fù)的分子機理(圖3)。直到2004年，Modrich在體外重建了人的錯配修復(fù)體系[11]，從而為進一步揭示哺乳動物細胞錯配修復(fù)機制奠定了基礎(chǔ)。

3 核苷酸切除修復(fù)

Aziz Sancar于1946年出生于土耳其的薩烏爾，但是他絕大部分的學(xué)術(shù)生涯是在美國度過的。1977年Sancar于美國德州大學(xué)達拉斯分校取得博士學(xué)位，目前為美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校生物化學(xué)與生物物理教授。

Sancar的主要貢獻在于揭示了核苷酸切除修復(fù)的分子機制。以下的現(xiàn)象激發(fā)了他的研究興趣：細菌在致命的紫外線(UV)照射之后，如果再用可見藍光照射，它們突然就能死里逃生。這首次表明了DNA修復(fù)酶的存在，該酶(光修復(fù)酶)能修復(fù)紫外輻射誘導(dǎo)的DNA損傷。

1976年，Sancar作為博士生在Claud Rupert教授的實驗室成功地克隆出光修復(fù)酶基因。當(dāng)時，人們已經(jīng)知道細菌有兩套修復(fù)紫外線損傷的機制：一是依賴光作用的“光修復(fù)”，需要光修復(fù)酶；另一個則是不依賴于光的暗修復(fù)。1981年，Sancar利用功能互補克隆技術(shù)鑒定了細菌暗修復(fù)的三個基因，即uvrA、uvrB與uvrC[12-14]。

1983年，他從細菌中純化得到UvrA、UvrB和UvrC蛋白[15]，而且在體外實驗中發(fā)現(xiàn)，這三種蛋白的協(xié)同作用可以識別紫外輻射DNA損傷，并在DNA受損部位的兩側(cè)鏈上發(fā)生剪切，切除包括損傷位點在內(nèi)的一段12～13個堿基對的片段(圖4)。后來，Sancar發(fā)現(xiàn)UvrD(DNA解旋酶II)和DNA聚合酶I可以提高反應(yīng)速率，它們分別負責(zé)催化受損鏈的移除和新鏈的合成，最后DNA連接酶催化合成新的磷酸二酯鍵，將新合成DNA和原來的DNA鏈連接起來[16]。至此，Sancar成功繪制了細菌中的核苷酸切除通路。1995年，他證明人的細胞中也存在類似的修復(fù)系統(tǒng)，只是人的修復(fù)系統(tǒng)更為復(fù)雜，參與的蛋白因子達到15個之多[17]。

此外，1984—1989年Sancar發(fā)表了一系列的文章來闡述光修復(fù)酶的作用機制，證明光修復(fù)酶可將吸收光子的能量轉(zhuǎn)化成化學(xué)能產(chǎn)生局部自由基，從而起始胸腺嘧啶二聚體的降解。Sancar在光修復(fù)中做了非常出色的工作。

三位獲獎人在DNA修復(fù)領(lǐng)域做出了原創(chuàng)而經(jīng)典的工作，開創(chuàng)了DNA修復(fù)的新紀元。他們的共同的特點在于體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，并利用體外純化核心修復(fù)酶重建系統(tǒng)來驗證這一從低等到高等生物中普遍存在且高度保守的基因組穩(wěn)定性維持的衛(wèi)士。

圖3 堿基錯配修復(fù)(圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2015/)

4 諾貝爾獎“風(fēng)向標(biāo)”

讓人興奮的是，2015年9月生理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的另一項大獎——拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎授予美國新澤西州羅格斯大學(xué)Evelyn M. Witkin和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院Stephen J. Elledge，以獎勵他們關(guān)于“DNA 損傷應(yīng)答保護所有生物基因組穩(wěn)定性機制”的發(fā)現(xiàn)。這是美國最具聲望的生物醫(yī)學(xué)獎項，迄今為止共有超過300人次獲得拉斯克獎，而其中有81位后來獲得了諾貝爾獎，所以該獎項也被看作諾貝爾獎的“風(fēng)向標(biāo)”。讓人自豪的是憑借青蒿素的發(fā)現(xiàn)獲得2011年拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎的中國科學(xué)家屠呦呦，也于2015年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

Witkin最初以細菌DNA修復(fù)為切入點，對紫外線如何引發(fā)細菌DNA突變的機制以及細菌內(nèi)特殊基因如何響應(yīng)脅迫機制進行了研究。這為后來DNA損傷應(yīng)急修復(fù)機制(SOS)提供了理論基礎(chǔ)。1987年Elledge在實驗中意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)DNA受損或復(fù)制叉阻滯時，酵母體內(nèi)核苷酸還原酶的mRNA含量會急劇上升。這個偶然發(fā)現(xiàn)讓他對DNA修復(fù)的分子機制產(chǎn)生了極大的興趣并投入其中。最為突出的貢獻是他發(fā)現(xiàn)真核生物中當(dāng)損傷造成DNA單鏈斷裂或雙鏈斷裂時，以ATR和ATM激酶為核心的信號傳導(dǎo)途徑[18]。

5 DNA修復(fù)與人類健康

DNA修復(fù)缺陷與許多血液、免疫、神經(jīng)等系統(tǒng)的病變密切相關(guān)，是癌癥發(fā)生、發(fā)展的根本原因。人體核苷酸切除修復(fù)缺陷時會表現(xiàn)出各種疾病，最常見的是著色性干皮病(xeroderma pigmentosum，XP)，典型特點是患者的皮膚和眼睛對太陽光特別是紫外輻射十分敏感，病因是細胞對嘧啶二聚體和烷基化的清除能力降低，易罹患皮膚癌。錯配修復(fù)基因存在缺陷就可能造成癌癥，如遺傳性非多發(fā)性息肉結(jié)腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)，就與DNA 的錯配修復(fù)基因突變密切相關(guān)，特別是hMSH2 和 hMLH1 基因的突變。遺傳性乳腺癌基因BRCA1/2參與修復(fù)受損的DNA以抑制癌癥的發(fā)生，而當(dāng)發(fā)生變異時，細胞修復(fù)DNA損傷的能力大為降低，導(dǎo)致攜帶該類基因變異的健康人群更易罹患乳腺癌和卵巢癌。共濟失調(diào)性毛細血管擴張癥(ataxia telangiectasia，A-T)是一種人類常染色體隱性遺傳性疾病，其致病基因ATM是參與調(diào)控DNA損傷應(yīng)答的核心激酶，A-T病人的典型特征是神經(jīng)退行性病變和對DNA損傷事件如離子輻射異常敏感。

最新發(fā)布的《2015中國腫瘤登記年報》顯示，2011年我國新增癌癥病例約337萬例，比2010年增加28萬例——這相當(dāng)于每分鐘就有6個人罹患癌癥。目前，通過對細胞基因組DNA造成不可修復(fù)的損傷來殺死腫瘤細胞是臨床放化療的作用機制。然而其選擇性不強，在殺死癌細胞的同時也會損傷人體正常的細胞，從而出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)。如何將輻射劑量或化療藥物靶向性投向癌灶或特異性增加腫瘤細胞對輻射或化療藥物的敏感性，亟待DNA修復(fù)的基礎(chǔ)研究人員和放射腫瘤醫(yī)生的攜手攻關(guān)。

近年來，合成致死概念的臨床轉(zhuǎn)化為癌癥的靶向放化療提供了希望。合成致死指兩種功能缺陷同時發(fā)生時對細胞是致死性的，但是其中任何一種缺陷單獨存在都不影響細胞的生存。聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑抑制單鏈DNA斷裂(SSB)的修復(fù)，未修復(fù)的SSB的積累會形成致死性的DNA雙鏈斷裂(DSBs)[19]，而精確的DSB修復(fù)是由同源重組(HR)所介導(dǎo)的。因此，HR修復(fù)缺陷的細胞對PARP抑制劑非常敏感。Olaparib(奧拉帕尼)是世界上首個批準(zhǔn)上市的可遺傳癌癥突變PARP抑制劑，可治療HR調(diào)控關(guān)鍵基因BRCA1/2突變引起的乳腺癌。由于DNA二代測序成本的大幅下降，在各種遺傳性和非遺傳性的腫瘤基因組中鑒定HR修復(fù)基因的缺陷，探索與各種PARP抑制劑及輻射的聯(lián)合治療，這將成為非常有希望的癌癥治療方案。同時，利用化學(xué)小分子庫篩選與PARP抑制劑具有協(xié)同致死效應(yīng)的新化合物，有望找到新的抗癌先導(dǎo)化合物。

任何事物都有其兩面性。我們需要DNA修復(fù)來維護基因組的穩(wěn)定性，防止癌癥的發(fā)生、發(fā)展。但是與此同時，我們不要晚期癌細胞的增強版DNA修復(fù)能力，因為這種超強的修復(fù)能力賦予這些癌細胞對放化療的耐受性。因此，有效抑制癌細胞的修復(fù)活性也是癌癥治療的策略之一。

6 展望

2015年諾貝爾獎和拉斯克獎同時鐘情于基因組DNA的“修理工”，這是DNA修復(fù)領(lǐng)域的大喜事，值得慶賀。雖然我們知道了參與DNA修復(fù)的眾多因子及其功能和主要的通路，但是，這些因子或通路如何組成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控DNA修復(fù)過程？如何與其他細胞活動(如RNA加工、三大物質(zhì)代謝)協(xié)調(diào)完成對損傷DNA的修復(fù)？如何將DNA修復(fù)的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化成DNA修復(fù)相關(guān)疾病的診斷、治療和預(yù)防的利具……這些挑戰(zhàn)亟待更多人的參與研究。

(2015年11月19日收稿)

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(編輯：段艷芳)

DNA-repair crew won the Nobel Prize in Chemistry 2015

WANG Jing, PENG Bin, XU Xingzhi
Beijing Key Laboratory of DNA Damage Response & College of Life Sciences, Capital Normal University, Beijing 100048, China

The Nobel Prize in Chemistry 2015 was awarded jointly to Tomas Lindahl, Paul Modrich and Aziz Sancar for having mapped and explained how the cell repairs its DNA and safeguards the genetic information. In this overview, we briefly introduced research achievements of the laureates and the link between DNA-repair and etiology, development, diagnosis, therapy, and the prevention of human diseases, cancer in particular.

2015 Nobel Prize in Chemistry, base excision repair, mismatch repair, nucleotide excision repair

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.004

?通信作者，E-mail：xingzhi_xu@mail.cnu.edu.cn