俞 強(qiáng)

中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203

解決人類重大健康問題的抗寄生蟲病藥
——2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)簡介

俞 強(qiáng)?

中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海 201203

生活在地球上的人類面臨著各種來自于環(huán)境的威脅，其中一種就是寄生于人體進(jìn)行繁衍從而導(dǎo)致人類疾病和死亡的寄生蟲。全世界每年有超過一半以上的人口受到寄生蟲病的威脅，每年有數(shù)百萬的人死于寄生蟲病。40年前，日本北里大學(xué)的教授大村智(Satoshi ōmura)和美國德魯大學(xué)(Drew University)的研究員威廉 ? 坎貝爾(William C. Campbell)發(fā)現(xiàn)的治療淋巴絲蟲病(象皮病)、盤尾絲蟲病(河盲癥)的阿維菌素和中國中醫(yī)科學(xué)院的教授屠呦呦發(fā)現(xiàn)的治療瘧疾的青蒿素，徹底改變了那些飽受寄生蟲病害痛苦的患者的命運(yùn)。由于這三位科學(xué)家為解決人類重大健康問題所做出的貢獻(xiàn)，2015年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了他們。

寄生蟲病；抗寄生蟲病藥；阿維菌素；青蒿素；諾貝爾獎(jiǎng)

2015年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三個(gè)人：日本北里大學(xué)(Kitasato University)的退休教授大村智(Satoshi ōmura)、美國德魯大學(xué)(Drew University)的退休研究員愛爾蘭人威廉?坎貝爾(William C. Campbell)和中國中醫(yī)科學(xué)院的教授屠呦呦。這三位學(xué)者之所以獲得2015年的諾貝爾獎(jiǎng)是因?yàn)樗麄冊(cè)?0年前發(fā)現(xiàn)兩個(gè)藥：一個(gè)是大村智和坎貝爾在1978年共同發(fā)現(xiàn)的阿維菌素(Avermectin)；一個(gè)是屠呦呦在1972年發(fā)現(xiàn)的青蒿素(Artemicinin)。這兩個(gè)藥之所以受到諾貝爾獎(jiǎng)的青睞是因?yàn)檫@兩個(gè)藥預(yù)防和治療了威脅著地球上數(shù)十億人生命和健康的三種寄生蟲?。喊⒕S菌素防治了淋巴絲蟲病(象皮病)和盤尾絲蟲病(河盲癥)；青蒿素防治了瘧原蟲引起的瘧疾。因?yàn)檫@兩個(gè)藥解決了影響世界上如此眾多人口的重大健康問題，所以就像獲得1945年諾貝爾獎(jiǎng)的青霉素以及獲得1952年諾貝爾獎(jiǎng)的鏈霉素一樣，這兩個(gè)藥榮獲了2015年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

1 寄生蟲病和抗寄生蟲病的藥

我們生活的地球上生存著數(shù)以千萬計(jì)的生物物種，這些物種相互依賴也相互競爭和殺戮。人類自誕生以來就不斷遭受著地球上各種致病生物的侵?jǐn)_，其中一種就是依賴于人體進(jìn)行自我繁殖的寄生蟲。寄生蟲在人體內(nèi)利用人的器官進(jìn)行繁殖便給人類帶來各種疾病，即寄生蟲病。寄生蟲病因蟲種和寄生部位的不同，引起的病理變化和臨床表現(xiàn)也各異。寄生蟲病按蟲種分為原蟲病和蠕蟲病。原蟲病包括瘧疾、阿米巴病和利什曼病等。蠕蟲病包括吸蟲病、絲蟲病和線蟲病等。針對(duì)于不同寄生蟲病的藥物因此也分為抗原蟲藥和抗蠕蟲藥。

寄生蟲病在全世界一直是被普遍關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。全世界每年有數(shù)十億人的生命和健康受到寄生蟲病的威脅。世界衛(wèi)生組織建議重點(diǎn)防治的6個(gè)主要熱帶病中有5個(gè)是寄生蟲?。函懠?malaria)、血吸蟲病(schistosomiasis)、絲蟲病(filariasis，包括淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病)、利什曼病(leishmaniasis)和錐蟲病(trypanosomiasis)。寄生蟲病分布廣泛，世界各地均有發(fā)生。發(fā)展中國家尤其是熱帶和亞熱帶地區(qū)，如非洲和亞洲的發(fā)展中國家，由于經(jīng)濟(jì)生活和衛(wèi)生條件相對(duì)落后，寄生蟲病的流行情況遠(yuǎn)較發(fā)達(dá)國家嚴(yán)重，特別是免疫力較低的兒童更容易受到寄生蟲病的侵害。

淋巴絲蟲和盤尾絲蟲屬于寄生蠕蟲，它們的影響波及全世界三分之一的人口，特別是非洲、南亞、以及中南美洲地區(qū)的人群。淋巴絲蟲引起的淋巴絲蟲病(又稱象皮病)威脅到數(shù)億人，每年感染淋巴絲蟲的人數(shù)約為1億，其中有近一半因淋巴絲蟲病而致殘。該病造成急性期的淋巴管炎和淋巴結(jié)炎，后期由于淋巴管長期阻塞導(dǎo)致慢性肢體、陰囊、陰莖、陰唇、陰蒂和乳房等部位的象皮腫，最終致殘。盤尾絲蟲引起的盤尾絲蟲病(河盲癥)則造成慢性角膜炎，最終導(dǎo)致雙目失明，因此又被稱為河盲癥。全世界每年感染盤尾絲蟲的人數(shù)也接近1億。

瘧疾(又稱打擺子、寒熱病)是由蚊蟲傳播的瘧原蟲感染所引起的蟲媒傳染病。瘧疾病人主要表現(xiàn)為周期性全身發(fā)冷、發(fā)熱、高燒、多汗、嘔吐、頭痛。長期多次發(fā)作后，引起貧血和脾腫大，嚴(yán)重時(shí)造成腦損傷和死亡。瘧疾威脅到地球上30億以上人口的生命與健康，全球每年瘧疾的發(fā)病人數(shù)高達(dá)2億，因瘧疾而死亡的人數(shù)高達(dá)百萬，其中80%是兒童(圖1)。

圖1 淋巴絲蟲病(象皮病，elephantiasis)，盤尾絲蟲病(河盲癥，river blindness)和瘧疾(malaria)以及它們?cè)诘厍蛏系姆植?藍(lán)色) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

由于寄生蟲病對(duì)人類造成的巨大威脅，人類長期以來一直在尋找治療寄生蟲病的良藥。早在2 000多年前，中國的《神農(nóng)本草經(jīng)》就記載了30多種驅(qū)蟲藥物。常山、楝實(shí)、雷丸、貫眾等成為世界上最早記載的驅(qū)(殺)蟲藥物，而蕪荑、茱萸、石榴根、狼牙、檳榔南瓜子、榧子等驅(qū)蟲藥至今仍在使用。17世紀(jì)30年代，在南美洲秘魯?shù)奈靼嘌廊撕彤?dāng)?shù)厝税l(fā)現(xiàn)金雞鈉樹皮磨成粉沖服能治療瘧疾。直到1817年，法國科學(xué)家Pierre和Joseph才從金雞納樹皮中成功地分離到抗瘧疾的有效單體——金雞納堿，即奎寧(Quinine)，由此開啟了對(duì)奎寧的化學(xué)合成、活性測試以及結(jié)構(gòu)改造等研究，并相繼合成出了阿的平、氯喹、伯氨喹等喹啉類的新抗瘧疾藥物。之后在近兩個(gè)世紀(jì)中，奎寧成為防治瘧疾的主要藥物，并和后來人工合成的磺胺類藥物在治療寄生蟲病中起到了重要的作用，但這些藥物的療效控制寄生蟲疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。直到20世紀(jì)70年代，獲得2015年諾貝爾獎(jiǎng)的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)藥——阿維菌素和青蒿素才徹底改變了這種狀況。

2 大村智、坎貝爾和阿維菌素

日本科學(xué)家大村智是一個(gè)微生物學(xué)家兼化學(xué)家。他出生于1935年7月12日，大學(xué)就讀于日本山梨縣的日本國立大學(xué)——山梨大學(xué)，后于1968年獲得東京大學(xué)藥學(xué)博士學(xué)位，于1970年獲得東京理科學(xué)大學(xué)化學(xué)博士學(xué)位。1975—2007年，他任教于日本北里大學(xué)直到榮譽(yù)退休。

大村智教授是一個(gè)天然產(chǎn)物的專家，有著豐富的天然產(chǎn)物提取和分離的經(jīng)驗(yàn)。他長期從事微生物活性物質(zhì)的研究，是全世界該領(lǐng)域的學(xué)科帶頭人。大村智教授對(duì)土壤中的鏈霉菌特別有興趣，這類細(xì)菌富含有抗菌活性的生物活性物質(zhì)，鏈霉素就是從鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)的。大村智用他獨(dú)特高超的技術(shù)建立了大規(guī)模培養(yǎng)和分析鑒定這些菌株并從中篩選天然活性物質(zhì)的原創(chuàng)性方法。他運(yùn)用這些方法從土壤樣本中分離出新的鏈霉菌菌株，并成功地在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行培養(yǎng)，最終從數(shù)千個(gè)菌株中，挑選出他認(rèn)為最具希望的50種，進(jìn)一步深入分析它們?cè)诳褂泻ι锓矫娴纳锘钚?。?jīng)后來的研究從這些菌株中發(fā)現(xiàn)了超過130種結(jié)構(gòu)類型、330種新的活性化合物。其中包括阿維菌素在內(nèi)的16種化合物已經(jīng)作為人類疾病的治療藥物、獸藥或者農(nóng)用化學(xué)藥物在全球得到了廣泛使用，創(chuàng)造了重大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。從阿維菌素改造而來的伊維菌素自1983年作為在全球獸藥中最暢銷的藥物一直保持至今。1988年起在世界衛(wèi)生組織(WHO)的指導(dǎo)下，伊維菌素用以防治盤尾絲蟲病并取得了巨大的成功，先后使數(shù)千萬人免于遭受由盤尾絲蟲病導(dǎo)致的失明[1-2](圖2)。

圖2 大村智和他從土壤中發(fā)現(xiàn)和培養(yǎng)的鏈霉菌(Streptomyces avermitilis) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/ laureates/2015/press.html)

大村智迄今已經(jīng)發(fā)表了800多篇科學(xué)論文，編輯了7本專著，參編了30部書籍，獲得了全球主要發(fā)達(dá)國家微生物學(xué)會(huì)的各種最高獎(jiǎng)賞，以及日本紫綬褒章獎(jiǎng)和法國國家功勛獎(jiǎng)。大村智先后被評(píng)為日本學(xué)士院院士、美國微生物學(xué)士院會(huì)員、德國自然科學(xué)院院士、美國科學(xué)院外籍院士和法國科學(xué)院外籍院士。他在2005年當(dāng)選為中國工程院外籍院士。

威廉?坎貝爾是一個(gè)美籍愛爾蘭人。他是一個(gè)生物學(xué)家和寄生蟲學(xué)家?？藏悹栍?930年出生于愛爾蘭的Ramelton，1952年以優(yōu)異成績畢業(yè)于愛爾蘭都伯林大學(xué)三一學(xué)院，獲學(xué)士學(xué)位，1957年在美國威斯康星大學(xué)麥迪遜分校獲博士學(xué)位。1957—1990年他在美國默克公司的研究所工作，1984—1990年晉升為該所的首席科學(xué)家和研究發(fā)展首席分析師。2002年他成為美國科學(xué)院院士。目前坎貝爾為美國新澤西州德魯大學(xué)麥迪遜分校的名譽(yù)教授。

坎貝爾在默克工作期間和大村智合作，從大村智分離并篩選出的50多株鏈霉菌中發(fā)現(xiàn)其中一個(gè)培養(yǎng)株的成分對(duì)羊、牛、狗、家禽的多種寄生蟲均有顯著抑制作用。此后坎貝爾在默克公司的同事和他一起對(duì)培養(yǎng)株中的有效成分進(jìn)行了分離和色譜性質(zhì)分析，從菌株發(fā)酵液中經(jīng)過一系列的分離得到了粗產(chǎn)物，然后對(duì)其中的成分進(jìn)行進(jìn)一步的分離，最終得到阿維菌素。阿維菌素后來經(jīng)結(jié)構(gòu)改造成活性更高的伊維菌素，成為治療淋巴絲蟲病和盤尾絲蟲病的特效藥[3-4](圖3)。

圖3 威廉 ? 坎貝爾和他發(fā)現(xiàn)的能殺死寄生蟲和治療河盲癥、象皮病的阿維菌素(Avermectin)及其衍生物伊維菌素(Ivermectin) (圖片來源：http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

阿維菌素的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)完美的科研合作。大村智作為阿維菌素來源的發(fā)現(xiàn)者獲得諾貝爾獎(jiǎng)理所應(yīng)當(dāng)，而坎貝爾則發(fā)現(xiàn)了阿維菌素的生物活性并在接下來的工作中對(duì)其作為廣譜驅(qū)蟲劑的使用做出了重要貢獻(xiàn)，也有足夠的理由分享這一最高科學(xué)榮譽(yù)。

3 屠呦呦和青蒿素

2015年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的第三位獲得者是中國中醫(yī)科學(xué)院的藥學(xué)家屠呦呦。1930年12月30日，屠呦呦生于浙江寧波。她于1951年考入北京大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系生藥專業(yè)學(xué)習(xí)，1955年畢業(yè)。畢業(yè)后屠呦呦一直在中國中醫(yī)研究院(2005年更名為中國中醫(yī)科學(xué)院)工作，現(xiàn)為中國中醫(yī)科學(xué)院首席研究員，青蒿素研究開發(fā)中心主任。

屠呦呦多年從事用現(xiàn)代科學(xué)的方法研究中草藥。她領(lǐng)導(dǎo)的中藥研究所團(tuán)隊(duì)從1969年開始抗瘧中藥的研究，收集整理了大量的中醫(yī)藥文獻(xiàn)和藥方，并對(duì)藥方中的中草藥進(jìn)行了大量的篩選工作。屠呦呦于1971 年9月受東晉葛洪《肘后備急方》中“青蒿一握，水二升漬，絞取汁，盡服之”描述的啟迪，對(duì)取材和提取方法加以改進(jìn)，在低溫條件下從中草藥青蒿的乙醚提取物中發(fā)現(xiàn)了能夠治療瘧疾的活性物質(zhì)，并于1972年11月從中成功提取到了有效單體化合物的無色結(jié)晶體，將其命名為青蒿素[5]。其后，屠呦呦和中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所和生物物理研究所的研究人員合作確定了青蒿素的結(jié)構(gòu)[6-8]。在此基礎(chǔ)上，屠呦呦和合作者一起又合成了活性更高的結(jié)構(gòu)改造物雙氫青蒿素[9-10]和中國科學(xué)院上海藥物研究所合成的另一個(gè)結(jié)構(gòu)改造物蒿甲醚[11]，共同成為今天廣泛用于治療瘧疾的活性更高的藥物，為挽救全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命做出了重大貢獻(xiàn)(圖4)。

圖4 屠呦呦和她從中草藥青蒿(Artemisia annua)中發(fā)現(xiàn)的能治療瘧疾的青蒿素(Artemisinin) (圖片來源：http://www.nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html)

2011年9月，屠呦呦因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)青蒿素獲得拉斯克獎(jiǎng)和葛蘭素史克中國研發(fā)中心“生命科學(xué)杰出成就獎(jiǎng)”。2015年10月，屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為首獲自然科學(xué)類諾貝爾獎(jiǎng)的中國科學(xué)家，也是第一位獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的華人科學(xué)家。

4 兩個(gè)藥的作用機(jī)理

阿維菌素是一類十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物，由鏈霉菌中灰色鏈霉(Streptomyces avermitilis)發(fā)酵產(chǎn)生，是一種高效、廣譜的殺蟲劑，對(duì)螨類和昆蟲具有胃毒和觸殺作用。其作用機(jī)制是增強(qiáng)谷氨酸對(duì)無脊椎動(dòng)物特有的谷氨酸門控氯離子通道的作用，從而阻斷神經(jīng)和肌肉細(xì)胞的電傳導(dǎo)，最終造成氯離子的內(nèi)流、細(xì)胞的超極化和神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的癱瘓。阿維菌素主要用于防治家禽、家畜體內(nèi)外寄生蟲和農(nóng)作物害蟲。

青蒿素是從復(fù)合花序植物黃花蒿(Artemisia annua L.，中藥青蒿)中提取得到的一個(gè)倍半萜烯內(nèi)酯。它的結(jié)構(gòu)特征是含有一個(gè)過氧基團(tuán)，這個(gè)過氧基被認(rèn)為是青蒿素活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。青蒿素的作用機(jī)理目前尚不完全清楚，有證據(jù)表明青蒿素抗瘧疾的作用機(jī)理是當(dāng)瘧原蟲進(jìn)入人體內(nèi)感染人的紅細(xì)胞時(shí)，它的消化泡在降解血紅蛋白時(shí)造成氧化應(yīng)激。血紅素中的鐵直接還原青蒿素中的過氧鍵造成一系列反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基，作用于瘧原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，使其泡膜、核膜以及質(zhì)膜均遭到破壞，線粒體腫脹，內(nèi)外膜脫落，從而對(duì)瘧原蟲的細(xì)胞結(jié)構(gòu)及其功能造成破壞，殺死瘧原蟲。青蒿素本身由于其生物利用度較低，并沒有成為一個(gè)有效的治療瘧疾的藥物，而它的結(jié)構(gòu)改造物雙氫青蒿素和蒿甲醚等則是目前使用的更為有效的抗瘧疾藥。

5 抗寄生蟲病藥的發(fā)展方向

寄生蟲病對(duì)人類的危害包括對(duì)人類健康的危害和對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的危害。雖然抗寄生蟲藥物在歷史上取得了巨大的成功，但與治療其他疾病的藥物相比，抗寄生蟲藥物品種仍然有限。至今有些寄生蟲仍無有效治療藥物。在現(xiàn)有藥物中，有的口服效果差，有的毒性大，有的幼蟲對(duì)藥物敏感性差，更為重要的是普遍存在抗藥性問題。因此，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的抗寄生蟲藥已成為防治寄生蟲戰(zhàn)略的必需。解決高效、低毒、廣譜和抗藥性問題將是今后抗寄生蟲病藥物發(fā)展的方向。同時(shí)，阿維菌素和青蒿素的發(fā)現(xiàn)像大多數(shù)已知的藥物一樣，再次提示我們大自然是一個(gè)豐富的生物活性物質(zhì)資源，堅(jiān)持不懈地運(yùn)用各種新的思路和開發(fā)新的技術(shù)對(duì)大自然進(jìn)行多方面的深入的探索將永遠(yuǎn)是一條開發(fā)新藥的有效途徑。

(2015年12月9日收稿)

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The anti-parasitic drugs that solve the major global health problem—Introduction to theNobel Prize in Physiology or Medicine 2015

YU Qiang
Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China

Humans face constant threats from their environment. One of them is from the parasites that live and propagate inside our body, which may cause diseases and death. Majority of the world population are facing with challenges from various parasitic infections and millions of people died from infectious diseases every year. Two anti-parasitic disease drugs discovered 40 years ago, the anti-River Blindness and Lymphatic Filariasis drug Avermectin discovered by William C. Campbell and Satoshi ōmura, and the anti-Malaria drug discovered by Youyou Tu, revolutionized the treatment for the diseases and changed the lives of millions who are afflicted by the diseases. Because of the great contributions they made in solving the major global health problems, the 2015 Nobel Prize in Physiology or Medicine was awarded to the three scientists.

parasitic disease, anti-parasitic drug, Avermectin, Artemicinin, Nobel Prize

(編輯：段艷芳)

10.3969/j.issn.0253-9608.2015.06.002

?通信作者，E-mail：qyu@mail.shcnc.ac.cn