孔 薇, 張 昕, 牟曉陽

(1. 上海海事大學(xué)信息工程學(xué)院， 上海 201306; 2. 美國羅文大學(xué)生物化學(xué)系， 新澤西 08028)

阿爾茨海默癥miRNA靶基因預(yù)測研究

孔 薇1, 張 昕1, 牟曉陽2

(1. 上海海事大學(xué)信息工程學(xué)院， 上海 201306; 2. 美國羅文大學(xué)生物化學(xué)系， 新澤西 08028)

為深入了解阿爾茨海默癥的發(fā)病機制， 利用匹配的基因表達數(shù)據(jù)和miRNA表達數(shù)據(jù)， 對miRNA的靶基因進行預(yù)測分析. 首先對選擇出的差異表達miRNA進行靶基因預(yù)測； 然后利用HCTarget算法驗證預(yù)測的靶基因； 最后對miRNA及其靶基因構(gòu)建調(diào)控網(wǎng)絡(luò). 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中包含11個已確定的與AD有關(guān)的miRNA及6個AD致病基因. 通過分析網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)miRNA及其靶基因在正常與患病兩種情況下的活性變化趨勢， 生物學(xué)分析也證實了它們在AD中的重要作用， 為AD發(fā)病機制研究提供了依據(jù).

微小RNA； 阿爾茨海默癥； 靶基因； 預(yù)測； HCTarget算法

0 引言

阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)是一種典型的中樞神經(jīng)退行性疾病， 以進行性癡呆為主要臨床表現(xiàn). AD的特征性病理改變?yōu)榇竽X皮層及腦區(qū)的纖維蛋白沉積， 即細胞外間隙的β淀粉樣蛋白(β-amyloid,β-A)和細胞內(nèi)多聚Tau蛋白的沉積， 病理形態(tài)學(xué)上分別表現(xiàn)為老年斑(SP)和神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)[1-2]. 近年來對AD的生物信息學(xué)研究主要集中在基因表達數(shù)據(jù)的處理、 基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建等方面. 隨著miRNA研究的深入， 其在AD發(fā)生發(fā)展中的作用也漸漸為人們重視. miRNA對AD發(fā)生發(fā)展的影響涉及到對APP、 BACE1、 神經(jīng)元的凋亡等多環(huán)節(jié)的調(diào)控作用[3-5]. 融合基因表達數(shù)據(jù)和匹配的miRNA數(shù)據(jù)， 進行miRNA靶基因預(yù)測并構(gòu)建miRNA—基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò).

miRNAs(micro RNAs)是一類能在轉(zhuǎn)錄水平或轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達的長度為19～27個核苷酸的內(nèi)源性非編碼的小分子RNA， 廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中， 對神經(jīng)發(fā)育、 分化和成熟起著重要作用[6]. 目前， 對miRNAs的研究主要集中在其mRNA靶基因的識別上， 研究人員從實驗和計算機方法兩方面對miRNAs和mRNAs靶基因進行識別. 計算機方法成為miRNAs和mRNAs靶基因識別的主要方法. 近年來， 已經(jīng)有GenMiR++， Talasso等用表達數(shù)據(jù)來預(yù)測miRNA-mRNA相互作用關(guān)系的算法. 它們結(jié)合序列基本信息和表達數(shù)據(jù)來獲得更可靠的miRNA靶基因. 使用由蘇乃芳等人在GenMir++基礎(chǔ)上提出的HCtarget算法預(yù)測靶基因， 并使用了馬爾科夫鏈(MCMC)對GenMir++進行了改進， 其具備更好的穩(wěn)健性和準(zhǔn)確性[7].

現(xiàn)有的miRNA研究大部分是基于單個miRNA在疾病中的功能及受其調(diào)控的基因的研究， 對于多個與疾病相關(guān)的miRNA綜合研究及其靶基因預(yù)測方面的研究相對較少[8-10]. 使用miRNA與靶基因匹配數(shù)據(jù)， 對與AD相關(guān)的miRNAs進行靶基因預(yù)測、 驗證及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建. 首先使用TargetScan、 Pictar、 miRanda等在線分析工具對篩選出的miRNA進行靶基因預(yù)測， 取三者的交集， 提高預(yù)測靶基因的準(zhǔn)確性； 其次用HCtarget算法， 利用基因表達數(shù)據(jù)和miRNA表達數(shù)據(jù)， 結(jié)合miRNA—靶基因調(diào)控關(guān)系， 對預(yù)測的靶基因進行驗證， 找出相互關(guān)系概率高的miRNA—靶基因?qū)Γ?最后對篩選出的miRNA—靶基因?qū)L制調(diào)控網(wǎng)絡(luò).

1 算法

1.1 miRNA靶基因預(yù)測算法

近年來， 研究者提出了很多miRNA的靶基因預(yù)測方法, 其中比較公認(rèn)的是TargetScan[11]、 Pictar[12]和miRanda[13]三種方法. TargetScan(http://www.targetscan. org/index.html)算法是基于mRNA的3’非編碼區(qū)搜尋與miRNA的5’端第2～8位核苷酸完全互補的種子序列， 并綜合考慮RNAFold軟件計算得到的結(jié)合位點的熱力學(xué)穩(wěn)定性值， 最后選取評分最高的mRNA序列. miRanda(http://www.miRNA.org/miRNA)算法原理依據(jù)主要是通過得分矩陣計算出互補程度大小， 尋找互補性最高的3’UTRs， 強調(diào)miRNA 與靶基因結(jié)合位點的保守性， 同時以miRNA 序5’端搜索靶基因. miRanda 利用Vien2naRNA計算miRNA 靶標(biāo)復(fù)合體熱力學(xué)穩(wěn)定性， 并淘汰不能形成雙連體的假陽性靶標(biāo). Pictar(http://pictar.mdc-berlin.de/)認(rèn)為基因3’UTR序列是由miRNA綁定點及背景序列組成. PicTar利用Baum-welch算法來計算3’UTR序列是由此隱馬爾科夫模型產(chǎn)生的最大似然概率. 但是以上算法由于對完全種子匹配的要求過于嚴(yán)格， 訓(xùn)練數(shù)據(jù)集不夠等導(dǎo)致了較高的假陽性率， 因此使用HCtarget算法結(jié)合序列信息和表達數(shù)據(jù)預(yù)測miRNA靶基因.

1.2 HCTarget算法原理

HCtarget用一個線性模型來描述miRNA和mRNA的關(guān)系， 并使用馬爾科夫鏈-蒙特卡羅(Markov Chain Monto Carlo， MCMC)算法計算靶標(biāo)的概率.

1.2.1 模型

假設(shè)miRNA-mRNA對中， miRNA個數(shù)為M， 基因個數(shù)為N， 樣本數(shù)為T. 輸入矩陣Z代表M個miRNA在T個樣本中的表達值； 輸入C矩陣代表基因與miRNA的調(diào)控關(guān)系， 受miRNA調(diào)控則對應(yīng)寫1(Cij=1)， 否則寫0(Cij=0)[14]； 輸出yit代表N個基因在T個樣本中的表達值， 組成表達值矩陣Y. 這里i=1， …，N；j=1, …，M.

mRNA及miRNA表達譜間的關(guān)系用公式表示如下：

這里的yit和zjt分別表示mRNA及miRNA在T個樣本中表達值.βjt代表miRNA在T個樣本中調(diào)控強度，βot是樣本t的背景影響.

使用R這個潛在的二進制數(shù)來表示miRNA與受其調(diào)控的靶基因之間的關(guān)系. 此算法模型的目標(biāo)就是求出R. 在矩陣C中， 假設(shè)R服從伯努利分布(二項分布)， 也就是說， 在Cij=1和rij=0(Cij=0)的情況下，rij～bernoulli(π)， 假設(shè)R：

這里的π可以作為預(yù)測序列的準(zhǔn)確性. 此假設(shè)可以減少先前預(yù)測的假陽性率.

1.2.2 統(tǒng)計推斷算法MCMC

基于上面的模型， 假設(shè)觀察數(shù)據(jù)概率分布為：

為了估計參數(shù)θ= (β,σ2,π)及潛在變量R， 應(yīng)用貝葉斯方法和MCMC算法. 結(jié)合適合的先驗假設(shè)，R和θ可通過如下迭代使用MCMC算法直接計算得出：

1) 基于更新的潛在變量取參數(shù)θ；

2) 基于更新的參數(shù)取變量R.

校正參數(shù)：

這里v=N-M-1， 且

對于π， 結(jié)合先驗的π～Beta(a0,b0)，π的后驗分布為:

校正潛在變量：

HCTarget算法：

基于上述討論， 使用一個傳統(tǒng)的MCMC方法來反復(fù)評估參數(shù)和變量：

③ 由校正的參數(shù)來取樣潛在變量rij；

④ 重復(fù)上面兩個步驟直至收斂.

輸出的pij， 作為預(yù)測的miRNA調(diào)控mRNA的后驗概率.miRNA-mRNA對的p值大于某一閾值時， 此miRNA-mRNA對就認(rèn)為是推斷正確的miRNA-mRNA對.

2 實驗與結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)來源

所使用的阿爾茨海默癥mRNA表達數(shù)據(jù)及miRNA表達數(shù)據(jù)來自美國國立生物技術(shù)信息中心(NationalCenterforBiotechnologyInformation，NCBI)網(wǎng)站的基因表達綜合數(shù)據(jù)庫(geneexpressionomnibus，GEO)中的數(shù)據(jù)集GSE16759. 基于AffymetrixHumanGenomeU133Plus2.0Array平臺的數(shù)據(jù). 此數(shù)據(jù)來自AD患者及年齡相仿的正常實驗者大腦皮層的匹配的miRNA和mRNA表達數(shù)據(jù). 包括16組AD樣本， 其中8個樣本為mRNA表達數(shù)據(jù)， 共54 675個基因， 8個樣本為miRNA表達數(shù)據(jù)， 共940個miRNA值. 兩類樣本都是按照4組正常對照樣本和4組患病樣本分類. 阿爾茨海默癥的miRNA來自人類小RNA疾病數(shù)據(jù)庫. 該數(shù)據(jù)庫提供實驗驗證的與人類疾病相關(guān)的miRNA， 及其與對應(yīng)疾病的關(guān)系.

2.2 實驗數(shù)據(jù)處理

為了去除基因表達數(shù)據(jù)中大量的冗余數(shù)據(jù)和噪聲， 首先用T統(tǒng)計對數(shù)據(jù)進行預(yù)處理. 將4個正常樣本與4個患病樣本的基因表達數(shù)據(jù)和miRNA數(shù)據(jù)進行T統(tǒng)計分析， 最終選取t>1.0(p<0.048)的7 447個基因作為差異表達基因. 選取t>2.455(p<0.05)的169個miRNA作為差異表達miRNA. 將此169個差異表達的miRNA與HMDD中與AD相關(guān)的miRNA進行匹配， 得到11個miRNA， 這11個miRNA及其與AD的關(guān)系如表1所示， 表中Description為對應(yīng)miRNA在HMDD中得到的與AD關(guān)系的描述. 這些描述來自實驗方法、 遺傳學(xué)實驗、 表觀遺傳學(xué)實驗及miRNA靶標(biāo)交互實驗.

表1 11個miRNA及其與AD的關(guān)系

2.3 miRNA靶基因預(yù)測

首先， 將上述選取的11個miRNA通過軟件TargetScan、 Pictar和miRanda預(yù)測它們的靶基因. 將每個miRNA預(yù)測的靶基因與上述選取的差異表達基因進行匹配， 得到對應(yīng)的基因表達數(shù)據(jù). 最終得到11個miRNA共調(diào)控806個靶基因， 每個miRNA調(diào)控的靶基因數(shù)目如表2所示.

表2 11個miRNA及其調(diào)控的靶基因數(shù)目

2.4 miRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及結(jié)果

上述得到的miRNA及其靶基因?qū)χ校?有單個miRNA調(diào)控多個靶基因， 也有同一靶基因受多個miRNA調(diào)控的情況. 為了提高預(yù)測的準(zhǔn)確性， 利用HCTarget算法檢驗得到的1 374個成對的miRNA-mRNA， 經(jīng)過取不同閾值進行試驗， 在提高預(yù)測靶基因的準(zhǔn)確性及結(jié)果可靠性的前提下， 設(shè)定閾值為0.8， 最后得到504對miRNA-mRNA， 其中mRNA共292個. 為了更直觀地觀測， 用Cytoscape軟件繪制出它們之間的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)圖， 如圖1所示. 其中靶基因的表達值由源數(shù)據(jù)中基因在各樣本中的表達值取均值所得， miRNA表達活性由源數(shù)據(jù)中miRNA在各樣本中表達活性取均值所得. 圖中圓中心的11個菱形節(jié)點代表miRNA， 外層兩圈圓形節(jié)點代表靶基因； 節(jié)點為紅色代表表達水平上升， 綠色代表表達水平下降， 顏色越深表示表達水平越高.

圖1 11個miRNA及其靶基因在正常、 患病樣本下調(diào)控圖

2.5 調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析

從調(diào)控圖可以直觀地看出， miR-20a、 miR-29a、 miR-195、 miR-21、 miR-107和miR-137在正常樣本和患病樣本中表達活性都較高. 與正常樣本相比較， 除了miR-107以外的10個miRNA在患病樣本中的表達活性都上升. miR-107在早期AD發(fā)病進展中在顳葉皮層灰質(zhì)區(qū)表達活性降低， 鄰近大腦組織中神經(jīng)元血小板的計數(shù)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)數(shù)的增加與miR-107的表達水平降低有關(guān)[15]. 計算分析表明， 3’UTR區(qū)域的mRNA-BACE1受miR-107調(diào)控. BACE1是一種叫做淀粉樣蛋白前β位分解酶1的酶， 其促進β-淀粉樣蛋白生成和調(diào)控另一個細胞過程導(dǎo)致記憶喪失而引起AD的發(fā)病. miR-29a調(diào)控的靶基因NAV3在AD患者大腦中表達上升， 免疫組織化學(xué)研究表明， NAV3的表達在AD患者大腦皮層退化錐體神經(jīng)元中明顯增強. miR-29a就是通過增強AD大腦中的神經(jīng)元NAV3的表達來影響神經(jīng)退行性過程的[16]. miR-146a調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并影響AD的發(fā)病. miR-146a參與重要的細胞功能， 其調(diào)控的靶基因bcl2控制線粒體功能和細胞老化, 與AD的發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)系[17].

為了進一步分析圖1中miRNA及其靶基因與AD的關(guān)系， 使用在線分析網(wǎng)站DAVID (http://david.abcc.ncifcrf.gov/home.jsp)對預(yù)測的靶基因進行KEGG通路、 生物過程、 分子功能分析. 表3為預(yù)測靶基因的KEGG通路分析結(jié)果.

由表3可以看出， 預(yù)測的靶基因中大量基因參與了癌癥相關(guān)的信號通路， MAPK信號通路， TGF-β信號通路， jak-STAT信號通路， 這些都是與AD相關(guān)的通路. 在阿爾茨海默癥中， 通過MAPK信號傳導(dǎo)通路， 淀粉樣纖維激活細胞壞死信號通路. MAPK屬于脯氨酸依賴的蛋白激酶的一種， 在病人大腦中誘使tau蛋白過度磷酸化， 繼而導(dǎo)致AD. TGF-β誘導(dǎo)生物鐘基因的失調(diào)， 導(dǎo)致神經(jīng)通路的改變， 這與AD患者的睡眠—覺醒節(jié)律異常是有因果聯(lián)系的[18]. 與此同時， TGF-β通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有重要的作用， 通過研究其與miRNA機制可以得到新的潛在治療靶標(biāo)[19]. jak-STAT信號通路是一條由細胞因子刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路， 參與細胞的增殖、 分化、 凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物過程. 雖然沒有確切的解答答案， 但是現(xiàn)有的大量研究表明， 癌癥和阿爾茨海默癥呈現(xiàn)一種負(fù)相關(guān)的關(guān)系. 因此， 在表3中， 預(yù)測的靶基因參與了很多癌癥相關(guān)通路， 這并不表示這些基因與AD無關(guān). 如p53基因是一種重要的抑癌基因， 它的缺失或突變將明顯增加惡性腫瘤的易感性. 有研究顯示， p53與AD也有著密切的聯(lián)系. p53的激活對促進細胞老化具有直接作用， AD患者的皮質(zhì)神經(jīng)元中大量表達p53[20].

表3 KEGG通路分析結(jié)果

以miR-195為例來詳細討論miRNA在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的作用. 研究表明， miR-195表達水平與BACE1表達水平有關(guān)， miR-195表達上升， 則BACE1表達下降； 而miR-195表達下降會導(dǎo)致BACE1的表達上升[21]. 其在網(wǎng)絡(luò)中調(diào)控65個靶基因， 如圖2所示. 通過KEGG通路分析， 得出結(jié)果如表4.

miR-195調(diào)控的基因有幾個顯著的功能： 蛋白質(zhì)復(fù)合物捆綁(GO:0032403)， 蛋白激酶活性(GO:0004672)， 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子粘合物(GO:0030528)和轉(zhuǎn)錄因子粘合物(GO:0008134). 這些都是生物的基本功能， 說明miR-195的重要作用.

圖2 miR-195調(diào)控的靶基因

表4 miR-195靶基因KEGG通路分析結(jié)果

在此基礎(chǔ)上， 對預(yù)測靶基因進行了生物過程、 分子功能分析. 結(jié)果如表5～6.

表5 GO注釋—生物過程(BP)注釋

表6 GO注釋—分子功能(MF)注釋

從上述的生物過程、 分子功能和細胞組成分析可知， 參與生物過程靶基因數(shù)目最多的是： 管理細胞增殖、 正調(diào)控細胞生物合成過程、 酶鏈接受體蛋白信號通路、 堿基、 核苷、 核苷酸和核酸代謝過程的正調(diào)控等. 說明這些生物過程在AD發(fā)生發(fā)展過程中都扮演了重要的角色. 主要的分子功能為DNA粘合物、 過渡金屬離子活性、 鋅離子粘合物、 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子活性、 轉(zhuǎn)錄因子活性等. 這些基因參與的金屬離子活性和轉(zhuǎn)錄活性等分子功能， 都與AD產(chǎn)生密切相關(guān).

3 結(jié)語

采用TargetScan、 miRanda和Pictar三種軟件預(yù)測miRNA的靶基因， 并采用HCTarget算法對預(yù)測的靶基因進行檢驗， 融合匹配的miRNA表達數(shù)據(jù)和基因表達數(shù)據(jù)， 構(gòu)建miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)， 分析miRNA和靶基因在AD中的表達活性. 同時利用此算法對AD顯著基因進行對應(yīng)miRNA的預(yù)測. 將參與AD的顯著基因， 利用預(yù)測算法得到調(diào)控它們的miRNA， 再結(jié)合基因表達數(shù)據(jù)分析， 從而得到與AD相關(guān)的新的miRNAs.

miRNAs通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控細胞蛋白質(zhì)的表達， 在神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育、 分化及功能執(zhí)行中發(fā)揮重要的作用. 腦組織內(nèi)miRNA的異常表達可通過多種途徑影響阿爾茨海默癥的發(fā)生和發(fā)展. 對于miRNA的研究將有助于深入了解阿爾茨海默癥的發(fā)病機制. 選取miR-195、 miR-107、 miR-29a等與AD發(fā)病密切相關(guān)的miRNA， miR-195和miR-107調(diào)控的靶基因BACE1通過促進β-淀粉樣蛋白生成和調(diào)控另一個細胞過程導(dǎo)致記憶喪失而引起AD的發(fā)病. 受miR-29a調(diào)控的靶基因NAV3影響神經(jīng)退行性過程， 與AD的發(fā)病密切相關(guān). 選取的miRNA貫穿AD的發(fā)生發(fā)展過程， 為AD的致病機理研究， 臨床診斷提供新的方法.

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(責(zé)任編輯： 洪江星)

Target genes prediction for miRNA in Alzheimer’s disease

KONG Wei1, ZHANG Xin1, MOU Xiaoyang2

(1. Information Engineering College, Shanghai Maritime University, Shanghai 201306, China;2. Department of Chemistry and Biochemistry, Rowan University, New Jersey 08028, USA)

The research of miRNAs will help to further understand the pathogenesis of Alzheimer’s disease. In this paper, we use matching gene expression data and the miRNA expression data to estimate and analyze the miRNAs’ target genes. First we estimate the target genes of the chosen differentially expressed miRNAs. Then we use HCTarget algorithm to validate the forecast target genes. At last we built regulation network of miRNAs and its target genes. The regulation network contains 11 identified miRNAs associated with AD and 6 AD disease-causing genes. By analyzing the network we found the miRNAs and its target genes’ active trend in two cases of AD: normal and disease, biological analysis also confirmed their important role in the AD, this provided the basis for the research of the pathogenesis of AD.

mircoRNA; Alzheimer’s disease; target gene; prediction; HCTarget algorithm

2014-10-22

孔薇(1977-)， 教授， 主要從事生物信息學(xué)方面的研究， weikong@shmtu.edu.cn

國家自然科學(xué)基金資助項目(61271446； 61003093)

10.7631/issn.1000-2243.2015.06.0851

1000-2243(2015)06-0851-08

Q343.1

A