武京鵬 何東風(fēng)

腫瘤介入

125I粒子條植入治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干癌栓的近期療效

武京鵬 何東風(fēng)

目的 探討125I粒子條植入治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干癌栓的安全性及近期療效。方法 15例原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干癌栓患者行門靜脈125I粒子條植入術(shù)，手術(shù)操作在超聲及DSA引導(dǎo)下進行。術(shù)后對肝功能、血常規(guī)及凝血功能的變化、癌栓的改變、不良反應(yīng)進行評價。結(jié)果 所有患者均成功植入放射性125I粒子條，門靜脈主干癌栓的有效率為40.00%(6/15)，疾病控制率為86.67%(13/15)。術(shù)后2個月復(fù)查所有患者的肝功能、血常規(guī)、凝血功能與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。未出現(xiàn)與粒子條植入相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論 植入125I粒子條治療肝癌伴門靜脈主干癌栓是安全、可行、有效的。

肝腫瘤； 門靜脈主干癌栓；125I粒子條

由于原發(fā)性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)具有起病隱匿，生長迅速的特點，往往發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，且有34%～50%的患者伴有門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)[1-2]。PVTT是影響患者預(yù)后的重要因素，其發(fā)生的部位及范圍直接影響患者的生存期，尤其是位于門靜脈主干的癌栓患者生存期更短[3]。文獻報道，HCC合并PVTT患者的自然生存期僅為2.7～4.0個月[4-6]。目前對于PVTT并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方式，主要的治療手段有外科手術(shù)取栓術(shù)、血管介入治療、消融治療及放射治療等。近年來經(jīng)門靜脈植入放射性粒子治療門靜脈癌栓成為許多學(xué)者研究的熱點。本文回顧性分析了我科采用超聲聯(lián)合DSA引導(dǎo)下經(jīng)導(dǎo)管鞘植入放射性125I粒子條治療門靜脈主干及一級分支癌栓，獲得了較好的療效，報道如下。

對象與方法

一、對象與材料

收集2013年9月—2015年9月于我科治療的肝癌伴門靜脈癌栓患者15例，男性12例，女性3例，年齡36～79歲，平均57.6歲。所有患者根據(jù)穿刺活檢或B超、CT、MRI、AFP、肝炎病史確診為HCC合并PVTT。患者肝功能分級為Child-Pugh A級或B級，美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀況評分為0～2分。PVTT主要分布于門靜脈主干和(或)一級分支，且受累門靜脈狹窄段>50%，無腸系膜上靜脈及脾靜脈受累。所有患者無肝外廣泛轉(zhuǎn)移，曾接受TACE、射頻消融等治療，治療前均簽署知情同意書(表1)。

表1 患者的一般臨床資料

放射性粒子活度為25.9 MBq/粒，粒子有效長度為3.0 mm，外包裹鈦金屬殼，長度約為4.5 mm、直徑約0.8 mm，射線有效半徑為17 mm，半衰期為59.6天。每顆粒子可釋放27.4~31.4 keV的低劑量X線和35.5 keV的低劑量γ射線。125I粒子條中粒子的數(shù)量由術(shù)中造影測量的癌栓長度決定。

二、方法

術(shù)前記錄患者肝功能、血常規(guī)及凝血功能檢查結(jié)果。手術(shù)過程中密切觀察患者生命體征，監(jiān)測血壓、血氧飽和度、脈搏變化?；颊呷『线m體位，于超聲引導(dǎo)下明確門靜脈癌栓位置，利用定位線確定皮膚穿刺點、進針角度及深度。常規(guī)消毒，鋪巾，利多卡因局部浸潤麻醉后，患者屏氣下用18G穿刺針穿刺未受累的門靜脈次級分支，經(jīng)造影證實穿刺成功后，引入0.038英寸導(dǎo)絲，撤出穿刺針，引入5F Cobra導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)絲、導(dǎo)管配合選入腸系膜上靜脈或脾靜脈造影，于DSA透視下確定癌栓累及的程度及長度。根據(jù)確定的癌栓長度，制作125I粒子條(將125I粒子放入密封的、無菌的4F塑料管中)，見圖1。沿導(dǎo)絲引入5F導(dǎo)管鞘，將制作好的125I粒子條在DSA引導(dǎo)下通過導(dǎo)管鞘推送至門靜脈癌栓位置。粒子條植入完成后再次透視下證實粒子條位置正確，無移位。術(shù)后給予保肝、止血、對癥治療。

術(shù)后5～7天，1個月及2個月復(fù)查肝功能、凝血功能及血常規(guī)，每4~6周行增強CT或增強MRI檢查，觀察肝內(nèi)腫瘤及門靜脈癌栓控制情況，有無遠處轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)新發(fā)灶，粒子條有無移位，了解患者的生活質(zhì)量及生存狀況，有無臨床并發(fā)癥。

三、PVTT的療效評價

目前對于PVTT的療效評價并沒有客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)[7]，本文暫參考實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合術(shù)前、術(shù)后影像學(xué)表現(xiàn)作為評價指標(biāo)：①完全緩解(CR)：PVTT全部消失；②部分緩解(PR)：PVTT范圍縮?。虎鄯€(wěn)定(SD)：PVTT范圍無變化或無明顯增大；④病灶進展(PD)：PVTT范圍增大。疾病有效率為(CR+PR)×100%，疾病控制率為(CR+PR+SD)×100%。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

所有患者均成功植入放射性125I粒子條，成功率為100%。每例患者植入粒子條中粒子數(shù)有11~26粒，共285粒，平均(19±5.644)粒。

一、近期療效

術(shù)后2個月復(fù)查增強CT對所有患者PVTT進行評價，無CR，PR 6例(6/15,40.00%)，SD 7例(7/15,46.67%)，PD 2例(2/15,13.33%)。PVTT的有效率為40.00%，疾病控制率為86.67%。達到PR的患者CT圖像顯示門靜脈癌栓明顯縮小(圖2)。所有患者未出現(xiàn)粒子條移位及脫落。

二、實驗室指標(biāo)變化

術(shù)后2個月監(jiān)測所有患者的肝功能、血常規(guī)、凝血功能與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

表2 患者術(shù)前、術(shù)后實驗室指標(biāo)變化（±s）

表2 患者術(shù)前、術(shù)后實驗室指標(biāo)變化（±s）

項目 術(shù)前 術(shù)后2個月 t值 P值A(chǔ)LT/(U/L) 57.63±29.80 51.59±32.78 0.646 0.529 AST/(U/L) 77.40±41.38 68.27±54.59 0.742 0.470 BILT/(μmol/L) 25.24±7.27 22.46±9.92 1.234 0.237 ALB/(g/L) 41.67±4.12 39.71±3.89 1.973 0.069 WBC/(×109/L) 5.26±1.64 5.29±1.30 -0.111 0.913 PLT/(×109/L) 138.80±58.38 136.27±56.13 0.324 0.751 PT/(s) 12.48±0.81 12.20±1.11 1.245 0.234

三、不良反應(yīng)

125I粒子條植入術(shù)后，患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是輕度上腹部疼痛，肝功能異常(轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素一過性升高)，行保肝、對癥治療后均于5~7天恢復(fù)正常。1例患者術(shù)后第2天出現(xiàn)右側(cè)大量胸腔積液，行胸腔穿刺術(shù)抽出積液后好轉(zhuǎn)，對胸腔積液行脫落細胞學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)癌細胞。術(shù)后無患者出現(xiàn)大出血、感染、急腹癥、放射性肝損傷等并發(fā)癥，無死亡病例。

討 論

近年來，盡管診斷技術(shù)及治療手段均取得了快速發(fā)展，對于合并門靜脈癌栓(尤其是主干癌栓)的肝癌患者的預(yù)后仍不理想[6]。目前，對于門靜脈癌栓的形成機制仍處于研究階段，最佳的治療方案也在探索中。不同指南間存在很大爭議，一方面，歐美發(fā)達國家的學(xué)者認為索拉非尼可作為肝癌伴門靜脈癌栓患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其可提高患者的總體生存期[8-9]。由于其昂貴的價格使許多患者承擔(dān)巨大的經(jīng)濟壓力。另一方面，包括我國在內(nèi)的亞洲國家認為外科手術(shù)[10]、肝動脈栓塞化療[11-12]、釔-90微球經(jīng)肝動脈放射栓塞[13-14]、放療[15-17]以及聯(lián)合多種治療手段的綜合治療也可獲得較好的療效[18]。

放射性125I粒子組織間種植屬于近距離放射治療的一種治療方法，具有創(chuàng)傷小、不間斷持續(xù)釋放射線、不良反應(yīng)少等特點，最初只是應(yīng)用于前列腺癌[19]、肺癌[20]、頭頸部腫瘤[21-23]、胰腺癌[24]、黑色素瘤[25-26]等實體腫瘤的治療，并取得了較好的治療效果。近年來，有學(xué)者將放射性125I粒子應(yīng)用于門靜脈癌栓，經(jīng)動物實驗[27]及臨床研究[28-29]均證實其治療效果較好。125I粒子植入的方法可在CT、B超及DSA引導(dǎo)下進行。

本組15例患者均應(yīng)用125I粒子條治療門靜脈癌栓，其優(yōu)勢在于：①因患者門靜脈均位于主干或一級分支內(nèi)，癌栓較廣泛，一次穿刺很難將癌栓內(nèi)完全植入粒子，而多次穿刺易增加出血的風(fēng)險且患者不易忍受疼痛，粒子條可避免這種潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥；②每例患者所需粒子數(shù)量由術(shù)中測量門靜脈癌栓長度決定，因此無需制定術(shù)前繁瑣的治療計劃；③粒子條的制作就是將125I粒子放入密封無菌的4F導(dǎo)管中，防止了125I粒子植入后移位、脫落，同時保證癌栓全部受到125I粒子的照射。但如果癌栓侵及門靜脈二、三級分支，可單獨行125I粒子植入。

125I粒子條植入術(shù)后，患者出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)是輕度上腹部疼痛、發(fā)熱、一過性肝功能異常，給予保肝、對癥治療后好轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)與粒子條植入相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后2個月復(fù)查實驗室指標(biāo)與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。CT圖像未發(fā)現(xiàn)125I粒子條移位，未出現(xiàn)放射性肝損傷或鄰近組織器官(十二指腸及結(jié)腸)受累，可能與125I粒子釋放的射線為低劑量和短距離射程有關(guān)，進而說明植入125I粒子條治療門靜脈主干癌栓是安全、可行的。

評價本組患者PVTT的變化得出客觀有效率為40.00%，遠遠低于預(yù)期?？赡芘c以下因素有關(guān)：①PVTT構(gòu)成比較復(fù)雜，幾種類型?；旌洗嬖冢鴮Ψ派渚€較敏感的以增殖型為主；②門靜脈癌栓中可能存在對放射線不敏感的血栓。因此，對于PVTT達到SD的患者也可認為有效。

125I粒子條在制備過程中應(yīng)考慮放射安全防護措施(戴鉛手套)。盡管目前還沒有證據(jù)表明植入放射性125I粒子的患者是否對其他人造成輻射傷害，兒童及孕婦應(yīng)盡量與患者保持1 m以上的距離，持續(xù)半年。

本文最大的不足之處是樣本量太少，隨訪期短，無法對患者的遠期療效進行評估，并且本文所有數(shù)據(jù)屬于回顧性分析，病例的選擇和數(shù)據(jù)收集過程中不可避免地存在偏差。因此，需進一步行多中心、大樣本、隨機對照試驗。

綜上所述，本文得出的初步結(jié)論是植入125I粒子條治療肝癌伴門靜脈主干癌栓是安全、可行、有效的，遠期療效仍需進一步研究。

1 Llovet JM, Bruix J. Prospective validation of the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2000,32(3):679-680.

2 Park KW, Park JW, Choi JI, et al. Survival analysis of 904 patients with hepatocellular carcinoma in a hepatitis B virus-endemic area[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2008,23(3):467-473.

3 Li SH, Wei W, Guo RP, et al. Long-term outcomes after curative resection for patients with macroscopically solitary hepatocellular carcinoma without macrovascular invasion and an analysis of prognostic factors[J]. Med Oncol, 2013,30(4):696.

4 Llovet JM, Bustamante J, Castells A, et al. Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma: rationale for the design and evaluation of therapeutic trials[J]. Hepatology, 1999,29(1):62-67.

5 Villa E, Moles A, Ferretti I, et al. Natural history of inoperable hepatocellular carcinoma: estrogen receptors' status in the tumor is the strongest prognostic factor for survival[J]. Hepatology, 2000,32(2):233-238.

6 Katagiri S, Yamamoto M. Multidisciplinary treatments for hepatocellular carcinoma with major portal vein tumor thrombus[J]. Surg Today, 2014,44(2):219-226.

7 Lencioni R, Llovet JM. Modifed RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma[J]. Semin Liver Dis, 2010,30(1):52-60.

8 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008,359(4):378-390.

9 Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update[J]. Hepatology, 2011,53(3):1020-1022.

10 Minagawa M, Makuuchi M. Treatment of hepatocellular carcinoma accompanied by portal vein tumor thrombus[J]. World J Gastroenterol, 2006,12(47):7561-7567.

11 Luo J, Guo RP, Lai EC, et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a prospective comparative study[J]. Ann Surg Oncol, 2011,18(2):413-420.

12 Xue TC, Xie XY, Zhang L, et al. Transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a metaanalysis[J]. BMC Gastroenterol, 2013,13:60.

13 Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes[J]. Gastroenterology, 2010,138(1):52-64.

14 Lau WY, Sangro B, Chen PJ, et al. Treatment for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: the emerging role for radioembolization using yttrium-90[J]. Oncology, 2013,84(5):311-318.

15 Yoon SM, Lim YS, Won HJ, et al. Radiotherapy plus transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma invading the portal vein: long-term patient outcomes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012,82(5):2004-2011.

16 Koo JE, Kim JH, Lim YS, et al. Combination of transarterial chemoembolization and three-dimensional conformal radiotherapy for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava tumor thrombus[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,78(1):180-187.

17 Lee DS, Seong J. Radiotherapeutic options for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis[J]. Liver Cancer, 2014,3(1):18-30.

18 廣東省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，廣東省醫(yī)學(xué)會肝膽胰外科學(xué)分會.肝細胞肝癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科團隊綜合治療廣東專家共識(2015版)[J]. 中華消化外科雜志，2015,14(9): 694-701.

19 Nickers P, Thissen B, Jansen N, et al. 192Ir or 125I prostate brachytherapy as a boost to external beam radiotherapy in locally advanced prostatic cancer: a dosimetric point of view[J]. Radiother Oncol, 2006,78(1):47-52.

20 Li W, Guan J, Yang L, et al. Iodine-125 brachytherapy improved overall survival of patients with inoperable stage III/IV non-small cell lung cancer versus the conventional radiotherapy[J]. Med Oncol, 2015,32(1):395.

21 Stannard C, Maree G, Tovey S, et al. Iodine-125 brachytherapy in the management of squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx[J]. Brachytherapy, 2014,13(4):405-412.

22 Huang MW, Liu SM, Zheng L, et al. A digital model individual template and CT-guided 125I seed implants for malignant tumors of the head and neck[J]. J Radiat Res, 2012,53(6):973-977.

23 Korinthenberg R, Neuburger D, Nikkhah G, et al. Assessing quality of life in long-term survivors after (1)(2)(5)I brachytherapy for low-grade glioma in childhood[J]. Neuropediatrics, 2011,42(3):110-115.

24 Rombouts SJ, Vogel JA, van Santvoort HC, et al. Systematic review of innovative ablative therapies for the treatment of locally advanced pancreatic cancer[J]. Br J Surg, 2015,102(3):182-193.

25 Perez BA, Mettu P, Vajzovic L, et al. Uveal melanoma treated with iodine-125 episcleral plaque: an analysis of dose on disease control and visual outcomes[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2014,89(1):127-136.

26 Shah NV, Houston SK, Markoe A, et al. Combination therapy with triamcinolone acetonide and bevacizumab for the treatment of severe radiation maculopathy in patients with posterior uveal melanoma[J]. Clin Ophthalmol, 2013,7:1877-1882.

27 Zhang W, Yan Z, Luo J, et al. Iodine-125 seeds strand for treatment of tumor thrombus in inferior vena cava: an experimental study in a rabbit model[J]. Cardiovasc Intervent Radiol, 2013,36(5):1371-1382.

28 Luo JJ, Zhang ZH, Liu QX, et al. Endovascular brachytherapy combined with stent placement and TACE for treatment of HCC with main portal vein tumor thrombus[J]. Hepatol Int, 2016,10(1):185-195.

29 Liu Y, Liu R, Wang P, et al. Percutaneous implantation of (125)iodine seeds for treatment of portal vein tumor thrombosis in hepatocellular carcinoma[J]. Med Oncol, 2015,32(8):214.

Evaluation the effcacy of 125I seed strand implantation for treatment of hepatocellular carcinoma with mainportal vein tumor thrombus

Wu Jingpeng, He Dongfeng. Department of Interventional Therapy, The Affliated Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150081, China

He Dongfeng, Email: 13644578588@139.com

Objective To discuss the therapeutic efficacy and safety of125I seed strand implantation for treatment of hepatocellular carcinoma (HCC) with main portal vein tumor thrombus (MPVTT). Methods A total of 15 patients with confrmed HCC accompanied by MPVTT received implantation of125I seed strand via portal vein. The procedure was guided by ultrasound and DSA. The hepatic function, routine blood test as well as coagulation function, the changes of PVTT and the postoperative complications were analyzed. Results The implantation of125I seed strand was successfully accomplished in all the patients. The objective response rate of MPVTT was 40.00% (6/15) and the disease control rate was 86.67% (13/15). There was no signifcant difference between preoperative and postoperative two months in hepatic function, routine blood test and coagulation function. No serious procedurerelated complications occurred. Conclusions Implantation of125I seed strand is safe, feasible and effective to treat MPVTT in HCC.

Liver neoplasms; Main portal vein tumor thrombus;125I seed strand

2014-7-4）

（本文編輯：黃強）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.03.008

黑龍江省科技廳青年自然科技基金(QC08C06)

150081 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科（武京鵬，何東風(fēng)）

何東風(fēng)，Email：13644578588@139.com

武京鵬,何東風(fēng).125I粒子條植入治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干癌栓的近期療效.中華介入放射學(xué)雜志:電子版,2015, 3(3):144-147.