文景麗 郭英華 郝福榮 姜迎宵 王明臣

[摘要] 目的 探討盆腔調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）與三維適形治療（3-DCRT）分別同步化療在局部晚期宮頸癌治療中的近期臨床療效及急性毒副作用。 方法 將2012年1月～2013年10月濰坊市人民醫(yī)院收治的106例局部晚期宮頸癌患者，按患者意愿分為IMRT組（55例）和3-DCRT組（51例），兩組均同步順鉑40 mg/m2每周方案化療。比較兩組患者的近期臨床療效及急性毒副作用。 結(jié)果 IMRT組和3-DCRT組近期療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組主要不良反應(yīng)為血白細(xì)胞數(shù)減少和消化道反應(yīng)。與3-DCRT組比較，IMRT組Ⅰ～Ⅲ度的白細(xì)胞明顯減少（P < 0.05），直腸炎發(fā)生率明顯降低（P < 0.05）。 結(jié)論 調(diào)強(qiáng)放療同步化療治療局部晚期宮頸癌，雖未提高近期療效，但急性毒副作用發(fā)生率降低。

[關(guān)鍵詞] 宮頸癌；調(diào)強(qiáng)放射治療；三維適形放療；同期放化療；近期療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R737.31 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（a）-0067-04

宮頸癌的發(fā)病率和病死率在美國均已退出惡性腫瘤的前十位，在我國的發(fā)病率仍位于第七位[1]，但在世界范圍內(nèi)仍然是婦產(chǎn)科最常見的惡性腫瘤之一。目前主要采用放療、化療、手術(shù)或綜合治療。放療是宮頸癌的主要有效治療手段之一，適用于各期宮頸癌。但傳統(tǒng)放療正常組織照射體積大，放療并發(fā)癥多，影響了療效和患者的生活質(zhì)量。減少正常組織照射劑量和體積是減輕放療毒副作用的關(guān)鍵，調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radioherapy，IMRT）技術(shù)的興起和廣泛應(yīng)用促進(jìn)了其在宮頸癌治療中的探索，其優(yōu)勢為在提高腫瘤的放療劑量同時(shí)可減少正常組織的高劑量照射區(qū)，從而可能提高腫瘤局部控制率，減輕患者的毒副作用，改善患者生活質(zhì)量，使宮頸癌的放療進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)期。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年10月在濰坊市人民醫(yī)院接受根治性IMRT或三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-DCRT）且具備完整隨訪資料的Ⅱb～Ⅳa期初治宮頸癌患者，共106例。全部病例均經(jīng)活檢病理組織學(xué)檢查確診，按宮頸癌的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)（2009）[2]分期，年齡<70歲；卡氏評(píng)分70～90分；治療前完善血常規(guī)、肝腎功能、胸腹CT、盆腔MRI及心電圖等相關(guān)檢查，無腹主動(dòng)脈旁及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。按患者意愿分為IMRT組（55例）和3-DCRT組（51例），兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

注：IMRT：調(diào)強(qiáng)放射治療；3-DCRT：三維適形放射治療

1.2 方法

患者取仰臥位，雙手抱肘置前額，真空袋成型技術(shù)行體位固定，固定下腹部、盆腔及股骨上部。應(yīng)用西門子CTVision系統(tǒng)行CT定位、圖像引導(dǎo)及放射治療。囑患者定位前1 h飲1000 mL純凈水充盈膀胱，排空大便。定位CT進(jìn)行掃描前半小時(shí)靜脈注射碘佛醇造影劑行過敏試驗(yàn)，掃描時(shí)陰道內(nèi)填充紗布利于辨認(rèn)陰道位置并行靜脈增強(qiáng)。CT掃描范圍上自胸10下至坐骨結(jié)節(jié)下緣水平，層厚3 mm。圖像傳入治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行圖像重建。請(qǐng)物理師勾畫危及器官，包括直腸、膀胱、小腸、骨髓（髂骨翼及恥骨、坐骨、骶尾骨的骨髓腔）、雙側(cè)股骨頭。由放療醫(yī)生結(jié)合?？撇轶w、盆腔MRI勾畫靶區(qū)，大體腫瘤（gross tumor volume，GTV）為影像學(xué)所見宮頸腫物、宮頸、子宮體及腫大淋巴結(jié)。CTV自髂總血管分叉處至閉孔下緣，包括GTV、陰道（根據(jù)受侵范圍而定）、宮旁及相應(yīng)淋巴引流區(qū)（閉孔、骶前、髂內(nèi)外、髂總），CTV在所有方向外放0.5 cm形成計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。3-DCRT組外照射采用全盆腔4野適形放療，PTV 45.0～50.4 Gy，1.8 Gy/次，5次/周，當(dāng)外照射PTV達(dá)30.6 Gy/17次時(shí)，用MLC遮擋直腸，并開始加192銥腔內(nèi)后裝放療，每周1次，A點(diǎn)劑量35～40 Gy/7～8次，后裝治療當(dāng)天不做外照射，總療程8～9周。IMRT組外照射采用逆向IMRT，PTV劑量及后裝治療同3-DCRT組。請(qǐng)物理師制訂放療計(jì)劃。治療開始的第1周每次行CT驗(yàn)證，以后每周1次。兩組均給予單藥順鉑（DDP）40 mg/m2靜脈滴注，1次/周，共6周?；熎陂g同期給予抑酸、護(hù)胃、保肝、止吐、水化、升白等對(duì)癥支持治療。放療期間囑患者每天清洗陰道，保持外陰清潔。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療期間每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功，每周1次陰道窺鏡檢查。詳細(xì)記錄患者臨床癥狀及體征的變化，血液、胃腸道及泌尿系等毒副作用。血液變化包括白細(xì)胞下降、貧血、血小板減少等。胃腸道反應(yīng)主要包括腹瀉、惡心嘔吐、便血。放射性膀胱炎表現(xiàn)為尿路感染及血尿。放療結(jié)束1、3個(gè)月行盆腔CT或MR檢查。隨訪均在門診進(jìn)行，療效判定參考實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），以CR+PR為總有效。急性毒副作用按腫瘤放療協(xié)作組（radiation therapy oncology group，RTOG）急性放射性毒副作用評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行分級(jí)（0～Ⅴ）并記錄，出現(xiàn)相關(guān)反應(yīng)給予相應(yīng)對(duì)癥支持處理，保證放療計(jì)劃的順利進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)最小期望頻數(shù)<1時(shí)采用Fisher精確概率計(jì)算。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

所有患者均順利完成治療，近期療效：3-DCRT組中，CR 39例，PR 6例，SD 4例，PD 2例。IMRT組中，CR 43例，PR 9例，SD 2例，PD 1例。IMRT組總有效率與3-DCRT組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.654）。鱗癌的有效率[97.70%（85/87）]較腺癌[63.16%（12/19）]高（P = 0.000），3-DCRT組和IMRT組組內(nèi)鱗癌的有效率均較腺癌高[95.23%（40/42）比55.56%（5/9），P = 0.001；100.00%（45/45）比70.00%（7/10），P = 0.002]。見表2。

表2 兩組近期療效比較（例）

注：IMRT：調(diào)強(qiáng)放射治療；3-DCRT：三維適形放射治療

2.2 兩組放化療后毒副作用比較

IMRT組中Ⅰ～Ⅲ度的白細(xì)胞下降的例數(shù)要顯著少于3-DCRT組（P < 0.05）。IMRT組與3-DCRT組貧血、血小板下降、惡心嘔吐及膀胱炎不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P > 0.05）。而IMRT組的直腸炎發(fā)生率要明顯低于3-DCRT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組放化療后毒副作用比較（例）

注：IMRT：調(diào)強(qiáng)放射治療；3-DCRT：三維適形放射治療；“-”表示采用Fisher精確概率法

3 討論

Meta分析顯示，同步放化療可使5年存活率提高6%[4]，子宮頸癌單純放療5年生存率為70%左右，即便是ⅢB期子宮頸癌，其生存率仍能達(dá)到58%，而同步放化療則生存率能提高到73%[5]。放療可協(xié)同化療藥物的細(xì)胞毒作用，而化療對(duì)放療則有增敏作用，放療同步順鉑化療可提高局部控制率和總生存[6-7]。所以目前同步放化療是局部晚期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟認(rèn)可的治療方案為盆腔外照射45～54 Gy，每周1次以順鉑化療，同時(shí)應(yīng)用腔內(nèi)照射[8]。傳統(tǒng)放療技術(shù)時(shí)代盆腔外照射靶區(qū)內(nèi)劑量分布不理想，照射增益比較低，對(duì)腫瘤局部控制能力差，毒副作用相對(duì)較重，影響了患者的生活質(zhì)量。伴隨著放療設(shè)備的進(jìn)步和放射技術(shù)的提高，人們進(jìn)行了各種研究。近年來，調(diào)強(qiáng)放療已在頭頸部等腫瘤治療中成功應(yīng)用，并取得良好的效果，成為放射治療的發(fā)展方向之一。調(diào)強(qiáng)放射治療是屬于精確放療范疇，是集臨床放療學(xué)、加速器工程技術(shù)、醫(yī)學(xué)影像圖像處理技術(shù)及計(jì)算機(jī)技術(shù)等為一體的治療手段，具有分別調(diào)節(jié)腫瘤靶區(qū)和鄰近敏感器官照射劑量強(qiáng)度的獨(dú)特優(yōu)勢，已經(jīng)被越來越多地應(yīng)用于宮頸癌的放療過程中[9]。

Erpolat等[10]將127例同步放化療的宮頸癌患者的骨盆骨髓（bonemarrow，BM）分為5個(gè)次區(qū)域：腰骶（lumbosacral，LS）、髂骨（ilium，IL），較低的骨盆（lower pelvis，LP），骨盆（pelvis，P），整個(gè)骨盆（whole pelvis，WP）。計(jì)算每個(gè)骨髓區(qū)域的受照射參數(shù)10、20、30、40 Gy的體積（V10、V20、V30、V40）。與3-DCRT計(jì)劃比較，IMRT計(jì)劃的LS的V30、V40，IL、P、WP的V10、V20、V30、V40及LP的V10、V20、V40顯著降低。并發(fā)現(xiàn)放化療期間及治療結(jié)束后3個(gè)月3-DCRT組和IMRT組中發(fā)生Ⅱ級(jí)及以上急性貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少癥分別為2.0%、41.5%、12.0%、0.0%和27.0%、53.0%、24.5%、4.5%，但兩種技術(shù)急性不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。Albuquerque等[11]通過對(duì)40例同期放化療的宮頸癌患者血液學(xué)毒性的潛在預(yù)測因素進(jìn)行多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)只有盆腔骨髓接受20 Gy受輻照體積（V20）與發(fā)生Ⅱ度以上血液毒性相關(guān)，提示可通過IMRT減少盆腔骨髓受照射體積繼而降低骨髓毒性反應(yīng)的發(fā)生率。而D'Souza等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，處方劑量≤45 Gy/25次時(shí)，較既往放療技術(shù)（2、4野）相比，IMRT顯著減少了小腸、膀胱和直腸的受照劑量。Igdem等[13]通過對(duì)10例婦科惡性腫瘤患者行IMRT和3-DCRT四野照射的劑量學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PTV>45 Gy時(shí)，IMRT減少了所有患者小腸照射體積，當(dāng)PTV接受45 Gy照射時(shí)，小腸受照射體積從318 cm顯著減少到33 cm，且當(dāng)PTV<20 Gy照射時(shí)，小腸受照射體積未明顯增加。且IMRT顯著減少了膀胱、骨髓及直腸等危及器官接受到高劑量照射的體積，提示IMRT顯著減少受到高劑量照射的正常組織體積且不會(huì)影響靶區(qū)覆蓋，這可能是導(dǎo)致其治療相關(guān)的毒性降低的原因。Loiselle等[14]通過對(duì)IMRT和3-DCRT兩組患者的劑量-體積直方圖、胃腸道及血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率等進(jìn)行對(duì)比分析，提示IMRT可以降低胃腸道和血液系統(tǒng)毒副作用的發(fā)生率。

本研究中3-DCRT和IMRT組血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)主要是白細(xì)胞數(shù)下降，IMRT組Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度白細(xì)胞下降率分別為32.73%、10.91%、1.82%，較3-DCRT組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.091，P = 0.044）。這也進(jìn)一步提示IMRT治療對(duì)減輕血液系統(tǒng)的毒副作用方面具有明顯的優(yōu)勢。因此，在盆腔放療中就可以利用調(diào)強(qiáng)放療的技術(shù)特點(diǎn)，對(duì)骨盆骨髓進(jìn)行劑量、體積的限制，這樣就可以減少血液系統(tǒng)毒副作用的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。這也在Aoyama等[15]的研究中得到證實(shí)，作者通過優(yōu)化IMRT計(jì)劃，使髂骨、骶尾骨的照射劑量降低，確實(shí)可達(dá)到減少骨髓抑制的目的，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。本研究結(jié)果中IMRT組無重度直腸炎毒副作用發(fā)生，主要以Ⅰ度為主，Ⅱ度直腸炎患者的發(fā)生率為3.64%，顯著低于3-DCRT治療組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.017）。說明IMRT技術(shù)確實(shí)可以通過優(yōu)化IMRT方案，減少高劑量區(qū)直腸照射體積，從而減輕直腸不良反應(yīng)。與袁選舉等[16]報(bào)道的一致，IMRT能夠使放射線劑量分布形狀在三維方向上與靶區(qū)形狀一致，從而有效提高腫瘤組織的照射劑量，控制腫瘤周圍重要危及器官的受量，減少周圍正常組織受照體積，從而減輕放療毒副作用。但兩組中患者發(fā)生惡心嘔吐及膀胱炎不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可能與本研究樣本量少、患者耐受性不同及主觀表達(dá)有關(guān)。

與常規(guī)放射治療比，IMRT對(duì)靶區(qū)勾畫與位移、體位固定及擺位方面要求有更高的精確度。子宮頸癌盆腔放療靶區(qū)誤差的影響因素較多，如膀胱或直腸充盈程度、患者體重變化、呼吸運(yùn)動(dòng)、固定膜變形、擺位誤差等，這些均可導(dǎo)致施照精確性下降，靶區(qū)脫漏，這也是宮頸癌IMRT應(yīng)用受限的重要因素。因此如何減少擺位誤差及器官位移攸關(guān)重要。近年來，圖像引導(dǎo)放療技術(shù)能夠較好地控制以上誤差。Collen等[17]對(duì)10例局部晚期宮頸癌患者利用MVCT評(píng)估宮頸及子宮的移動(dòng)度及患者在前后、左右、上下3個(gè)軸位上分次內(nèi)的位移，結(jié)果顯示IMRT治療期間，可以用MVCT精確地評(píng)估靶區(qū)和內(nèi)位器官的位移及分次內(nèi)位移，如果偏移嚴(yán)重可以暫停治療并修改治療計(jì)劃。此外，在宮頸癌治療期間，腫瘤退縮等原因會(huì)導(dǎo)致宮頸、宮體位置發(fā)生變化，致使治療期間計(jì)劃靶區(qū)與實(shí)際靶區(qū)不相符合，精確度下降。本研究中應(yīng)用診斷級(jí)的低劑量螺旋CT進(jìn)行圖像引導(dǎo)，以保證治療的精確性。

綜上所述，在局部晚期宮頸癌治療中IMRT較3-DCRT技術(shù)相比，近期療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)MRT可以更好地保護(hù)周圍危及器官，減少急性放療毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，有望取代目前的常規(guī)放射治療成為宮頸癌外照射的首選治療模式。

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（收稿日期：2014-10-27 本文編輯：張瑜杰）