楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤的治療進(jìn)展

楊剛 孔瑞 武林楓

胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasms，PCNs)是具有顯著的生物學(xué)特性且由不同成分組成的腫瘤，大體上分為上皮性和非上皮性，臨床上常見的PCNs主要為上皮性，包括漿液性囊腺瘤(serous cystadenoma, SCA)、實(shí)性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)、囊性胰腺內(nèi)分泌腫瘤(cystic pancreatic endocrine neoplasm，CPEN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm， MCN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal-papillary mucinous neoplasm，IPMN)等[1]。長期以來，由于PCNs發(fā)病率低，臨床上并不常見，且臨床表現(xiàn)無特異性，易誤診為其他相關(guān)胰腺疾病。近年來隨著影像技術(shù)的進(jìn)步人們對(duì)PCNs的流行病學(xué)、影像學(xué)、危險(xiǎn)因素、遺傳學(xué)、病理特征、診斷、處理原則等方面均有了新的認(rèn)識(shí)，PCNs的診斷率不斷提高。有報(bào)道[2]指出，成人腹部CT檢查中約3%存在PCNs，MRI對(duì)PCNs發(fā)現(xiàn)率更高，大概為20%，70歲以上人群中約10%存在PCNs[3]。PCNs的分類及特征詳見表1，本文就PCNs的治療進(jìn)展作一綜述。

一、漿液性囊腺瘤

SCAs大約可占到所有PCNs手術(shù)患者的16%[4]。SCAs分為微囊型和寡囊型，其中以微囊型最為常見，囊壁菲薄，內(nèi)含漿液，囊泡疊加排列，內(nèi)部有呈輻射狀的分隔；寡囊型呈大囊、少囊狀甚至單個(gè)囊腔，囊腔直徑通常>2 cm，有結(jié)締組織將囊腫分成許多1～2 cm的小囊腫，囊內(nèi)充滿清亮液體,多位于胰頭部，可壓迫膽管，與MCNs難以鑒別。鑒于SCAs的良性特征考慮，它的治療方案主要取決于有無癥狀。對(duì)于有癥狀的SCAs，治療方法是手術(shù)切除。手術(shù)方式可根據(jù)腫瘤部位、大小行腫瘤摘除、胰腺節(jié)段切除、胰體尾或胰十二指腸切除術(shù)。盡管病變大小不是手術(shù)切除的指征，但是胰頭部病變>6 cm被認(rèn)為是胰腺惡性囊性腫瘤獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建議手術(shù)治療[5]。對(duì)于有明顯癥狀及典型影像學(xué)特征的SCAs，不需常規(guī)行冷凍切片活檢[2]，病變達(dá)到完整切除者，不需長期影像學(xué)檢查隨訪。

當(dāng)影像學(xué)表現(xiàn)不典型、不能明確診斷SCAs、不排除惡性的可能時(shí)應(yīng)手術(shù)治療，尤其是寡囊型SCAs，因?yàn)樗挠跋駥W(xué)表現(xiàn)很像MCNs和分支胰管型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(BD-IPMNs)[6]。內(nèi)鏡超聲檢查和穿刺囊液的CEA<5 ng/ml有助于排除黏液性病變，但是很難從微囊型SCAs穿刺獲得囊液[7]。

對(duì)于沒有癥狀但適齡且無其他合并癥的SCAs患者，隨訪間隔時(shí)間應(yīng)在3～6個(gè)月之間，當(dāng)腫瘤直徑>4 cm、明顯增大或有癥狀者，以及長期復(fù)查無明顯變化而短期內(nèi)生長速度較快，提示其性質(zhì)可能惡化，可考慮手術(shù)治療[5,8]。

二、實(shí)性假乳頭狀瘤

SPTs為性狀懶惰及存在潛在惡性可能的腫瘤，可占到所有PCNs手術(shù)患者的4%[1]。鑒于惡性傾向，發(fā)病年齡低，生存率高(5年生存率為95%)[9]，且對(duì)放、化療均不敏感，手術(shù)是治愈疾病的唯一方法。根據(jù)腫瘤部位、大小、包膜完整性及腫瘤細(xì)胞侵襲性，并結(jié)合術(shù)中快速冷凍切片決定手術(shù)方式，原則是腫瘤組織完整切除，盡量保留器官功能，無須行常規(guī)淋巴結(jié)清掃，如術(shù)中發(fā)現(xiàn)周圍組織浸潤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，應(yīng)考慮為惡性,應(yīng)擴(kuò)大手術(shù)范圍[10]。胰頭部腫瘤可行胰十二指腸切除，如腫瘤位于胰腺鉤突部，可僅切除胰腺鉤突和十二指腸第3、4 段，保留胰膽管和消化道的連續(xù)性。胰腺頸部、體部腫瘤可行胰腺節(jié)段切除。胰體尾腫瘤可行胰腺遠(yuǎn)端切除術(shù)，如腫瘤侵及脾靜脈或脾門，可行脾切除術(shù)或部分脾切除。腫瘤摘除適用于腫瘤主體位于胰腺實(shí)質(zhì)外，且包膜完整者。由于SPTs預(yù)后良好，在臨床工作中不應(yīng)因腫瘤體積巨大或已包繞血管而放棄手術(shù)，但同時(shí)需盡可能地保留周邊臟器結(jié)構(gòu)和功能完整[11]。鑒于較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，在較大胰腺治療中心開展保留脾及胰腺的手術(shù)方式正在嘗試[2]。對(duì)于大多數(shù)SPTs患者只要腫瘤被完整切除，預(yù)后均良好。

表1 胰腺囊性腫瘤分類及特征[2,4]

SPTs復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括腫瘤直徑> 5 cm、血管浸潤、腫瘤不完全切除、腫瘤破裂、男性、病灶漸進(jìn)性壞死、多形性細(xì)胞核、壞死、有絲分裂活性增加、周圍神經(jīng)或血管浸潤、周圍胰腺實(shí)質(zhì)浸潤等[10,12]。因?yàn)镾PTs長期預(yù)后良好，所以擴(kuò)大的腫瘤切除術(shù)僅適用于晚期、病變大及腫瘤復(fù)發(fā)同時(shí)伴有腫瘤轉(zhuǎn)移等情況[13]。有文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)后15年發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的病例，所以術(shù)后隨訪是監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的重要手段[14]。

三、囊性胰腺內(nèi)分泌腫瘤

CPENs約占所有PCNs手術(shù)患者的8%，約占已切除的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的10%～17%[15]。它具有不確定的生物學(xué)特性及無明確的診斷特征。有70%的CPENs胰腺增強(qiáng)CT顯示病變伴有高血管性邊緣(即腫瘤邊緣強(qiáng)化)[16]，這種特征可作為CPENs特征性的影像學(xué)表現(xiàn)[17]。當(dāng)沒有特征性的影像學(xué)表現(xiàn)或術(shù)前未明確診斷，可通過EUS引導(dǎo)下行細(xì)針穿刺活檢。對(duì)于CPENs患者，細(xì)胞學(xué)檢查有明顯的假陰性[18]，故嗜鉻粒蛋白和突觸素免疫組化染色是必要的檢查手段[19]。有報(bào)道[18]，囊液淀粉酶活性、CEA、CA19-9對(duì)于CPENs的診斷無明確價(jià)值。對(duì)于所有的CPENs患者建議手術(shù)切除，長期存活率>85%。若腫瘤位于胰體、胰頸部，體積較大，與主胰管關(guān)系密切，單純的腫瘤摘除破壞了胰管的連續(xù)性，可選擇胰腺節(jié)段性切除。對(duì)于胰腺體尾部較表淺的腫瘤可采用腹腔鏡腫瘤摘除或行胰腺節(jié)段切除術(shù)，術(shù)中根據(jù)具體情況選擇是否保留脾臟。胰頭部較大腫瘤處理比較復(fù)雜，可行保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)[20]。對(duì)于分布全胰腺多發(fā)的內(nèi)分泌腫瘤，全胰腺切除對(duì)患者內(nèi)外分泌影響大，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。

四、黏液性囊腺瘤

MCNs約占所有PCNs手術(shù)患者的25%[21]，是組織來源不明且生長緩慢的腫瘤。與IPMNs不同，MCNs不與周圍的胰腺外分泌導(dǎo)管相通。目前認(rèn)為MCNs是一種癌前病變，可以發(fā)展為原位癌或者浸潤性黏液性囊腺癌[22]，故診斷后需手術(shù)切除治療。通過術(shù)前影像學(xué)檢查和術(shù)后病理對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，囊壁增厚>2 mm、腫瘤直徑>4 cm、實(shí)性附壁腫瘤結(jié)節(jié)、外周“蛋殼”樣鈣化等征象，高度提示惡性可能，即使無腹脹、腹痛、黃疸、體重下降等腫瘤相關(guān)癥狀也應(yīng)通過手術(shù)明確診斷并行腫瘤切除術(shù)加淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于沒有可疑惡性征象的病變可行腫瘤切除術(shù)，無需淋巴結(jié)清掃術(shù)，例如胰腺節(jié)段切除術(shù)，保留脾的胰體尾切除術(shù)，甚至腹腔鏡切除術(shù)亦是一個(gè)很好的治療手段[23]。此外，對(duì)于確定是良性且病變小的MCNs可行單純的腫瘤摘除術(shù)。此術(shù)式有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，主要是術(shù)后剩余腫瘤復(fù)發(fā)、黏蛋白漏(可導(dǎo)致腹膜假黏液瘤)、胰瘺。若腫瘤貼近主胰管，術(shù)中致其損傷，即使術(shù)中修補(bǔ)，仍可致術(shù)后遷延不愈的胰瘺，甚至導(dǎo)致術(shù)后感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥以及其他不可預(yù)知的罕見并發(fā)癥[24]。

手術(shù)是治療良性MCNs的一種手段。良性MCNs術(shù)后一般不會(huì)復(fù)發(fā)，不需要監(jiān)測(cè)[2,4]。相反，對(duì)于有侵襲性的MCNs，為預(yù)防導(dǎo)管腺癌的發(fā)生，術(shù)后應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)[4]。患者有小的囊性病變且懷疑是MCNs時(shí)，應(yīng)根據(jù)年齡、性別、病變位置、囊液CEA水平、有無內(nèi)部結(jié)節(jié)等，像分支胰管型IPMNs一樣密切監(jiān)測(cè)[4,9]。

五、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤

主胰管型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(MD-IPMNs)有較高的惡變風(fēng)險(xiǎn)，5年生存率低(31%～54%)[25]。若主胰管內(nèi)結(jié)節(jié)或主胰管擴(kuò)張，直徑≥1 cm者高度提示惡性傾向，但是更小的主胰管變化也可能發(fā)生惡性病變，所以，目前多數(shù)認(rèn)為無論腫瘤大小和位置均應(yīng)行手術(shù)切除[26]。手術(shù)方式可根據(jù)腫瘤的數(shù)目及生長部位采取胰十二指腸切除術(shù)或胰體尾切除術(shù)。對(duì)這些病例，術(shù)中冷凍病理切片對(duì)于確定手術(shù)范圍來說是必需的。過去主張追求R0切除擴(kuò)大手術(shù)范圍甚至行全胰切除術(shù)，進(jìn)而達(dá)到最大限度降低殘留胰腺的復(fù)發(fā)，但有文獻(xiàn)報(bào)道[27]，非侵襲性(包括中、低度異型增生)IPMNs行R0切除后仍有8.7%的患者在術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此IPMNs可能就是一個(gè)多中心病變或累及整個(gè)胰管的病變，部分“再發(fā)”而被誤認(rèn)為復(fù)發(fā)[28]。目前認(rèn)為，術(shù)中切緣陽性的侵襲性IPMNs(重度異型增生或浸潤癌)應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大切除，甚至可行全胰切除，非侵襲性IPMNs(包括中、低度異型增生)不需要進(jìn)一步擴(kuò)大切除。兩次以上發(fā)現(xiàn)切緣陽性的建議行全胰切除術(shù)[29]。由于全胰切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，因此對(duì)多病灶的非侵襲性IPMNs，應(yīng)根據(jù)患者的年齡、合并癥等進(jìn)行選擇性切除[30]。混合性IPMNs(主胰管型伴分支胰管型)有MD-IPMNs的一些惡性風(fēng)險(xiǎn)特征，所以此種類型應(yīng)按照MD-IPMNs的標(biāo)準(zhǔn)治療[7]。

單發(fā)分支胰管型導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(BD-IPMNs)是偶然發(fā)現(xiàn)的PCNs中最常見的一種。根據(jù)目前的指南[4]，切除單發(fā)BD-IPMNs主要取決于腫瘤的高惡變風(fēng)險(xiǎn)因素，包括胰頭部腫瘤壓迫導(dǎo)致梗阻性黃疸，囊腫不斷增加的實(shí)性成分。主胰管直徑≥10 mm，囊腫迅速增大，有高度異型細(xì)胞(通過細(xì)胞學(xué)診斷)均為最新指南提示的高惡變風(fēng)險(xiǎn)因素。當(dāng)缺乏這些高惡變風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，一些可疑惡變特征，包括有臨床癥狀，囊腫直徑>3 cm，囊壁變厚，無囊壁結(jié)節(jié)，主胰管直徑達(dá)5～9 mm或主胰管直徑突然改變并伴有遠(yuǎn)端胰腺萎縮及有淋巴結(jié)腫大時(shí)需要考慮BD-IPMNs惡變的可能[31]。CT圖像上顯示可疑惡變特征需在EUS引導(dǎo)下行囊壁結(jié)節(jié)的穿刺診斷，需要對(duì)囊壁厚度或黏蛋白、囊壁結(jié)節(jié)進(jìn)行評(píng)估。只要符合這些高惡變風(fēng)險(xiǎn)因素的任意一種就是手術(shù)切除的指征[32]。切除BD-IPMNs的原則與MCNs非常相似，但與MCNs不同的是，冷凍切片活檢對(duì)于伴有可疑惡變特征的BD-IPMNs的切緣來說具有重要意義。當(dāng)發(fā)現(xiàn)可疑惡變特征時(shí)，應(yīng)將區(qū)段切除改為標(biāo)準(zhǔn)切除加淋巴結(jié)清掃。如果沒有可疑惡變特征，治療標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按腫瘤大小決定(表2)。對(duì)于與胰管不相通且直徑大的IPMNs、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性及不適合手術(shù)的患者，EUS引導(dǎo)下的酒精消融是未來潛在的治療手段[29]。

表2 腫瘤大小為基礎(chǔ)的隨訪計(jì)劃表(針對(duì)沒有可疑特征的BD-IPMNs)[4]

多病灶BD-IPMNs約占BD-IPMNs總數(shù)的40%，提示可能所有的胰腺上皮細(xì)胞存在細(xì)胞異形性[33]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，多病灶BD-IPMNs有更高發(fā)展為惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。但有數(shù)據(jù)顯示，有癥狀的單發(fā)BD-IPMNs惡變率為18%，而多病灶BD-IPMNs的惡變率僅為7%。所以對(duì)于多病灶BD-IPMNs的治療主要取決于病變組織的腫瘤學(xué)特性。根據(jù)腫瘤的病理將隨訪患者進(jìn)行分類，對(duì)手術(shù)切緣陰性患者術(shù)后每2～5年復(fù)查一次；對(duì)切緣為低-中不典型增生的BD-IPMNs患者應(yīng)每年復(fù)查2次。

總之，PCNs正不斷被人們所認(rèn)識(shí)，其治療指南也在不斷更新。PCNs一旦被診斷，很難系統(tǒng)地評(píng)估及確定治療方式。一般認(rèn)為，SCAs和BD-IPMNs沒有可疑惡變特征及高風(fēng)險(xiǎn)惡變特征，應(yīng)該選擇非手術(shù)治療，同時(shí)應(yīng)該定期復(fù)查。SCAs伴有癥狀、MCNs、SPTs、CPENs、MD-IPMNs以及BD-IPMNs伴有高風(fēng)險(xiǎn)惡性特征，應(yīng)該手術(shù)治療。BD-IPMNs伴有可疑惡變特征應(yīng)該進(jìn)一步地評(píng)估確定手術(shù)的指征。同時(shí)，我們也期待更多的高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)，進(jìn)一步完善和規(guī)范PCNs的治療手段。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.04.020

黑龍江省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(D201152)

150001 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胰膽外科

武林楓，Email: wulinfeng1020@126.com

2015-01-07)