陳貝健，楊 紅，李國慶，孫曉妍，張懷鵬，張 穎，賈玉卿，王向兵

（泰山醫(yī)學院附屬菏澤市立醫(yī)院心內(nèi)3科，菏澤 274000）

經(jīng)冠狀動脈造影（coronary artery angiography，CAG）證實為嚴重的三支血管病變和（或）左主干病變者，往往需要通過冠狀動脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass grafting，CABG）完成血運重建。對于非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征（ non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）的患者，臨床上常規(guī)使用雙聯(lián)抗血小板藥物（如阿司匹林和氯吡格雷），但為了避免CABG術(shù)中的出血風險，美國心臟病學會基金會/美國心臟聯(lián)合會（American College of Cardiology Foundation/American Heart Association，ACCF/AHA）和歐洲心臟病協(xié)會（European Society of Cardiology，ESC）2011NSTE-ACS指南建議在實施直視手術(shù)前1周左右開始停用抗血小板藥物，同時可用替羅非班作為替代，但證據(jù)不充分[1?4]。國內(nèi)在停藥期間僅用抗凝血藥低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）作為過渡，但由于缺少抗血小板藥物保護，常導(dǎo)致患者發(fā)生主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的風險增加[5?8]。因此需要尋找半衰期短、作用可逆的抗血小板藥物來縮短過渡期，減少心臟事件的發(fā)生，且達到外科直視手術(shù)出血風險的目的。我院近年來應(yīng)用半量的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa，GpⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑替羅非班（欣維寧；tirofiban）作為老年患者在冠心病監(jiān)護病房CABG過渡期的抗血小板治療藥物，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至2014年12月31日于泰山醫(yī)學院附屬菏澤市立醫(yī)院因NSTE-ACS入院治療、經(jīng)CAG證實為嚴重的三支病變和（或）左主干病變、并施行CABG的老年患者共117例。其中男性76例，女性41例。入選標準：NSTE-ACS患者，經(jīng)CAG證實為嚴重的三支血管病變或左主干病變；由心內(nèi)科及心外科共同研究決定且患者同意接受CABG治療者；年齡60～75（67.76±3.07）歲。排除標準：心功能Killip分級≥Ⅲ級；既往重大手術(shù)及外傷史、出血性疾病史、腦血管意外史、凝血疾病、嚴重貧血（治療后Hb＜9g/L）和血小板減少癥病史；嚴重的肝腎功能障礙(治療后肝酶＞正常上限的2倍，肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr＜50ml/min）；對替羅非班、LMWH、阿司匹林、氯吡格雷過敏或存在藥物使用禁忌證。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 藥物治療研究方法

117例患者隨機分為半量替羅非班＋LMWH組（n＝60）和單純LMWH（n＝57）。于CAG后停用雙聯(lián)抗血小板藥物，A組以0.075μg/（kg·min）持續(xù)靜脈泵入半量替羅非班至術(shù)前12h，同時給予皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至術(shù)前24h停用，B組僅單純使用皮下注射LMWH 100IU/kg，12h/次，至術(shù)前24h停用，兩組均常規(guī)服用其他相關(guān)藥物，包括他汀類降血脂藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑、β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、硝酸酯類藥物及質(zhì)子泵抑制劑等，劑量根據(jù)臨床情況調(diào)整。

1.3 觀察指標

基礎(chǔ)臨床和造影資料、整體量化評估冠狀動脈病變復(fù)雜程度的SYNTAX（Synergy between Percutaneous Coronary Intervention Taxus and Cardiac Surgery）研究評分、全球急性冠狀動脈事件注冊（Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）評分及NSTE-ACS患者院內(nèi)出血風險的CRUSADE（Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina SuppressAdverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines）評分；住院期間MACE（頑固性心絞痛發(fā)作、非致死性心肌梗死、惡性心律失常及心臟性死亡）、術(shù)前出血事件、術(shù)中出血量及術(shù)后輸血量。出血的定義按心臟梗死溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）試驗協(xié)作組的定義分為：（1）主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學）伴血紅蛋白濃度下降≥5g/dl；（2）小出血：臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降3～5g/dl；（3）輕微出血：臨床可見出血伴血紅蛋白濃度下降＜3g/dl。

1.4 統(tǒng)計學處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS17.0軟件包完成，連續(xù)性資料用±s表示，主要檢測指標均進行正態(tài)性檢驗，對于偏態(tài)分布的資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換達到近似正態(tài)分布。計量資料兩組比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示；組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基礎(chǔ)臨床和冠狀動脈病變情況比較

兩組患者基線資料單因素分析結(jié)果顯示，加用替羅非班組與單純LMWH組患者在年齡、性別構(gòu)成、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、2型糖尿病、血脂異常、血肌酐（serum creatinine，Scr）及肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、吸煙、冠狀動脈病變、SYNTAX評分情況、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、GRACE及CRUSADE評分等方面的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者住院期間主要不良心血管事件比較

加用替羅非班組較單純LMWH組患者頑固性心絞痛發(fā)作人數(shù)比較[33.3%（20/60）vs57.9%（33/57），P＝0.01]，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其他發(fā)病人數(shù)比較：單純使用LMWH組非致死性心肌梗死2例（3.5%）、惡性心律失常1例（1.8%）及心臟性死亡1例（1.8%），加用替羅非班組較單純使用LMWH組發(fā)病數(shù)均有所減少。

2.3 兩組患者出血事件比較

加用替羅非班組術(shù)前發(fā)生輕微出血2例（包括鼻出血1例，痔瘡出血1例）；單純LMWH組發(fā)生輕微出血者1例，為牙齦出血。術(shù)中出血量[（564.17±125.58）vs（542.46±94.46）ml，P＝0.30]及術(shù)后輸血量[（4.63±1.40）vs（4.39±1.28）u，P＝0.32]比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

NSTE-ACS是心血管科常見的急重癥，其在近年來的發(fā)病率在不斷升高。臨床研究證實NSTE-ACS患者已占到總出院ACS患者的3/4[9]。這當中有相當比例是三支病變和（或）左主干病變，尤其SYNTAX積分較高的患者，需要行CABG實現(xiàn)血管重建[10?12]。然而，NSTE-ACS發(fā)生后，往往常規(guī)給予患者雙聯(lián)抗血小板治療，而它們均為長效不可逆抗血小板藥物，CABG術(shù)前5～7d內(nèi)服用會明顯增加手術(shù)出血風險[13,14]。故需要半衰期短的抗血小板藥物作為過渡。2011ACCF/AHA及ESC冠狀動脈旁路移植術(shù)指南中均提出替羅非班可用于CABG術(shù)前過渡期抗血小板治療。國外也有報道認為對于老年患者替羅非班可降低MACE的發(fā)生率[15]，但目前國內(nèi)尚無明確的CABG術(shù)前替羅非班抗血小板治療建議。歐美的這一方案是否適用于國人、其劑量如何把握，目前尚不明確。CABG術(shù)前的抗血小板藥物的應(yīng)用和停藥為臨床醫(yī)師面臨的常見問題，而且還存在一些爭議。

表1 患者基線臨床資料Table1 Clinical characteristics of patients

替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體的非肽類拮抗劑，通過占據(jù)GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合位點，阻斷纖維蛋白原與其結(jié)合，進而抑制血小板聚集的最后通路，能有效地抑制血小板聚集，由于其半衰期短（約為1.5～2h），理論上提前半天停藥在心血管直視手術(shù)時抗血小板作用即基本消失。同時替羅非班還有抗炎癥等抗血小板以外的作用[16]，其用于CABG術(shù)前，在有效抗血小板預(yù)防血栓事件的同時，有穩(wěn)定斑塊防止心臟事件發(fā)生的作用。

老年NSTE-ACS患者一般狀況較年輕患者相對較差、合并癥較多、病變相對復(fù)雜。對于這類患者，CABG術(shù)前突然停用抗血小板治療，極易導(dǎo)致急性冠狀動脈事件的發(fā)生。有研究顯示，阿司匹林撤藥者急性冠狀動脈事件發(fā)生率為2.3%～10.2%[17]，故對于停用抗血小板治療的患者，替羅非班是替代治療的較好選擇。但這類患者臨床上抗血小板治療出血風險相對較高，國外Song[18]的研究顯示，在老年ACS患者中，替羅非班＋LWMH組一級終點事件（包括死亡和心肌梗死）比單純LWMH組降低，但出血發(fā)生率卻顯著增多。國內(nèi)凡永艷等[19]的研究也顯示老年ACS患者，應(yīng)用替羅非班抗血小板治療，其輕微出血事件發(fā)生率增多。因此，對于老年NSTE-ACS患者，應(yīng)當更加審慎使用替羅非班。本研究中兩組的CRUSADE評分均處于中危，故選用半量替羅非班相對安全。兩組在基礎(chǔ)臨床和造影情況方面差異無統(tǒng)計學意義，SYNTAX、GRACE評分顯示病變程度較重，缺血風險較高。但在住院期間MACE方面，半量替羅非班組其降低頑固性心絞痛的發(fā)生率與單純LMWH組比較顯示出明顯優(yōu)勢。這與上述研究結(jié)果一致。在非致死性心肌梗死、惡性心律失常及心臟性死亡方面，替羅非班組均表現(xiàn)出有所減少的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義，考慮與本研究樣本量偏小有關(guān)。在出血事件的發(fā)生上，本研究中替羅非班組術(shù)前出血的發(fā)生率、術(shù)中出血量及術(shù)后輸血量與單純LMWH組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。說明半量應(yīng)用替羅非班能有效抗血小板，降低過渡期MACE，且不增加出血風險。這些結(jié)果表明，對于我國NSTE-ACS老年患者，在CABG術(shù)前過渡期使用半量替羅非班可能是安全有效的最佳劑量。

總之，在NSTE-ACS老年患者CABG術(shù)前過渡期使用半量替羅非班可有效抗血小板，保證患者安全，術(shù)前12h停用后，血小板功能可快速恢復(fù)。該方案可能是解決過渡期無抗血小板藥物保護的有用策略。但本研究病例數(shù)有限，觀察時間短，其長期安全性及效果尚有待更大樣本、更長隨訪時間的國內(nèi)大規(guī)模、多中心、隨機雙盲試驗來進一步驗證。

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