樸英善，陳澤頡，左麗君，余舒揚(yáng)，扈 楊，王 方，杜 陽，連騰宏，

余秋瑾2，王瑞丹2，張 巍1,2,3,4,5*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院：1老年病科，2神經(jīng)內(nèi)科，北京 100050；3國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050；4北京腦重大疾病研究院帕金森病研究所，5北京帕金森病重點(diǎn)實(shí)驗室，北京 100053）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直和姿勢步態(tài)異常等。近年來，隨著病理學(xué)研究的進(jìn)展，PD的諸多非運(yùn)動癥狀（non-motor symptoms，NMS）日益受到關(guān)注，包括嗅覺障礙、抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙和便秘等[1]。不寧腿綜合征（restless legs syndrome，RLS）是PD患者常見的NMS，也是導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降的重要因素之一。然而，目前對PD伴發(fā)RLS的重視不夠，相關(guān)研究匱乏[2,3]。本文主要研究PD伴發(fā)RLS的臨床癥狀，為認(rèn)識PD伴發(fā)RLS的臨床特點(diǎn)和早期診斷及治療提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)收集2012年2月至2014年12月就診于北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和老年病科的PD患者165例為研究對象。其中男性患者90例，女性患者75例。年齡41～85歲（61.19±9.12）歲，病程（3.35±3.09）年；小學(xué)及以下、中學(xué)、大專及以上文化程度患者數(shù)分別為49例（30.06%）、88例（53.99%）和26例（15.95%）。

PD診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合1992年英國帕金森病腦庫制定的原發(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。必須存在運(yùn)動遲緩，同時存在下列主征中的1項：靜止性震顫、肌強(qiáng)直及步態(tài)姿勢異常；除外15項排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 患者一般人口學(xué)資料 根據(jù)國際不寧腿綜合征研究組（The International Restless Legs Syndrome Study Group，IRLSSG）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為RLS組和非RLS（NRLS）組。采用不寧腿綜合征評定量表（restless legs syndrome-rating scale，RLS-RS）評價患者RLS的表現(xiàn)及嚴(yán)重程度。根據(jù)Schrag等[5]的方法，將PD患者分為3種臨床類型：震顫型、強(qiáng)直?少動型和混合型。

1.2.2 癥狀評價和生活質(zhì)量評價 采用統(tǒng)一帕金森病評定量表 Ⅲ（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Ⅲ，UPDRS Ⅲ）和Hoehn-Yahr分期量表評價患者的運(yùn)動癥狀；采用UPDRS Ⅳ和劑末現(xiàn)象評定量表評價患者的異動癥、劑末現(xiàn)象及開關(guān)現(xiàn)象等運(yùn)動并發(fā)癥。

采用非運(yùn)動癥狀問卷（non-motor symptom quest，NMSQ）對患者的NMS進(jìn)行篩查，統(tǒng)計NMS發(fā)生的例數(shù)以及在運(yùn)動癥狀期前、期后發(fā)生的例數(shù)。采用以下量表評價患者的NMS：UPDRS Ⅰ對PD患者的精神、情緒進(jìn)行測評；漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）對PD患者進(jìn)行焦慮測評，其中0～14分為非焦慮組，＞14分為焦慮組；24項漢密爾頓抑郁量表（24 items Hamilton depression scale，HAMD-24）對PD患者進(jìn)行抑郁測評，＜8分為無抑郁，≥8分為抑郁，其中8～16分為輕度抑郁，17～23分為中度抑郁，≥24分為重度抑郁；蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：評價患者認(rèn)知功能；改良淡漠量表評定（modified apathy estimate scale，MAES）：評價患者淡漠的表現(xiàn)；匹茲堡睡眠質(zhì)量量表（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）：評價患者睡眠質(zhì)量；愛潑沃斯思睡量表（Epworth sleeping scale，ESS）：評價患者日間嗜睡程度；疲勞量表（fatigue scale-14，F(xiàn)S-14）：評價患者疲勞癥狀及其嚴(yán)重程度；疲勞嚴(yán)重程度量表（fatigue severity scale，F(xiàn)SS）：評價患者主觀疲勞癥狀；PD自主神經(jīng)癥狀量表（the scale for outcomes inPD for autonomic symptoms，SCOPA-AUT）：評價患者自主神經(jīng)癥狀。采用UPDRS Ⅱ?qū)颊叩娜粘；顒舆M(jìn)行測評；39項帕金森病生活質(zhì)量問卷（Parkinson’s disease quality of life questionnaire，PDQL-39）評價患者的生活質(zhì)量。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料符合正態(tài)分布用±s 表示，采用t檢驗進(jìn)行比較；計量資料為非正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，采用秩和檢驗進(jìn)行比較；計數(shù)資料采用χ2檢驗進(jìn)行比較。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RLS組與NRLS組患者一般資料比較

165例PD患者中70例伴發(fā)RLS，其RLS-RS為（19.10±8.86）分。兩組比較，RLS組的病程長于NRLS組（P＜0.05）；RLS組震顫型和混合型發(fā)病例數(shù)所占百分率少于NRLS組（11.11%vs30.68%，74.07 %vs54.55%；均P＜0.05）。

2.2 RLS組與NRLS組運(yùn)動障礙的評價

2.2.1 RLS組與NRLS組運(yùn)動癥狀的比較 采用Hoehn-Yahr分期及UPDRS Ⅲ評分對RLS組與NRLS組的運(yùn)動癥狀進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS組的UPDRS Ⅲ評分以及Hoehn-Yahr分期均明顯高于NRLS組（P＜0.05；表2）。

2.2.2 RLS組與NRLS組藥物使用情況及運(yùn)動并發(fā)癥發(fā)生率的比較 對兩組藥物使用情況進(jìn)行比較，采用UPDRS Ⅳ和劑末現(xiàn)象量表對兩組運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS組左旋多巴使用率、異動癥與劑末現(xiàn)象的發(fā)生率明顯高于NRLS組（P＜0.05）；兩組開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05；表3）。

2.3 RLS組與NRLS組NMS例數(shù)、發(fā)生率及NMS相關(guān)量表評分比較

2.3.1 RLS組與NRLS組NMS的發(fā)生率比較 本研究通過NMS問卷發(fā)現(xiàn)RLS組發(fā)生NMS的例數(shù)明顯多于NRLS組，RLS組為7～13例（平均9.5例），NRLS組為4～10例（平均7例）。RLS組NMS發(fā)生率最高的是近記憶力減退（74.27%），繼之為抑郁（61.43%）和焦慮（57.14%）。進(jìn)一步對NMS的發(fā)生率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)RLS組近記憶力減退、抑郁、焦慮、注意力下降、淡漠及性生活障礙等NMS的發(fā)生率明顯高于NRLS組（P＜0.05；表4）。

2.3.2 RLS組與NRLS組的NMS評分比較 RLS組與NRLS組NMS相關(guān)量表測評結(jié)果顯示，兩組的UPDRS Ⅰ，HAMA，HAMD，PSQI，F(xiàn)S-14，F(xiàn)SS，SCOPA-AUT癥狀的種類和例數(shù)比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組的MoCA，MAES和ESS 3種評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05；表5）。

表1 兩組患者人口學(xué)資料的比較Table1 Comparison of demographic information between two groups

表2 兩組患者運(yùn)動癥狀的評分比較Table2 Comparison of the scores of motor symptoms between two groups

表3 兩組患者藥物使用率及運(yùn)動并發(fā)癥的發(fā)生率比較Table3 Comparison of the rates of drug use and complications between two groups [%(n/n)]

表4 兩組患者NMS發(fā)生率的比較Table4 Comparison of the rates of NMS between two groups [%(n/n)]

2.4 RLS組與NRLS組日常生活能力和生活質(zhì)量評估

采用UPDRS Ⅱ以及PDQL-39量表研究RLS組與NRLS組日常生活能力和生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RLS組的評分均明顯低于NRLS組（P＜0.05；表6）。

3 討 論

3.1 PD伴發(fā)RLS的發(fā)生率

PD的運(yùn)動癥狀已為人們所熟知，隨著病理學(xué)研究的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)PD存在多種NMS，包括認(rèn)知、精神、情感、睡眠、感覺及自主神經(jīng)功能障礙等[6]。相比之下，NMS中RLS未受到足夠的重視[7]。本研究采用RLS-RS評價165例PD患者伴發(fā)RLS的臨床表現(xiàn)及嚴(yán)重程度，其中伴發(fā)RLS的患者占42.4%，略高于以往研究結(jié)果。

2003年，IRLSSG確定了RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師逐漸提高了對其診治的認(rèn)識[8]。高俊華等[9]采用NMS問卷對170例PD患者NMS進(jìn)行研究，結(jié)果顯示RLS的發(fā)生率為57.1%，在所有NMS中位居第一，運(yùn)動癥狀前NMS中RLS發(fā)生率為18.6%，在所有NMS中位居第十。Braak等[10]按照PD病理學(xué)標(biāo)志物——路易小體出現(xiàn)的先后順序?qū)D分為6期，在第2期已經(jīng)累及下位腦干，包括脊核、藍(lán)斑等核團(tuán)，表現(xiàn)為抑郁、快速眼動相睡眠行為障礙、自主神經(jīng)功能失調(diào)、感覺異常及疲勞。根據(jù)前面的病理學(xué)分期，PD患者早在第2期即可出現(xiàn)RLS等感覺異常的癥狀，因此，RLS是一種運(yùn)動癥狀期前NMS。在本研究70例伴有RLS的PD患者中，1例RLS出現(xiàn)在運(yùn)動癥狀之前，低于以往的文獻(xiàn)報道，考慮在運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前，RLS常常未能引起患者的足夠重視。

3.2 PD伴發(fā)RLS與運(yùn)動癥狀、運(yùn)動并發(fā)癥的關(guān)系

本研究顯示PD患者伴發(fā)RLS與性別、文化程度及病程無關(guān)，但是，其UPDRS Ⅲ評分及Hoehn-Yahr分期均明顯高于NRLS組，反映RLS癥狀的嚴(yán)重程度與其運(yùn)動癥狀及病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致。Svensson等[11]研究發(fā)現(xiàn)PD的嚴(yán)重程度與RLS有關(guān)，認(rèn)為PD和RLS與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的病變有關(guān)，當(dāng)PD發(fā)展到一定程度，多巴胺的合成與代謝降低，導(dǎo)致RLS加重[12,13]。

表5 兩組患者非運(yùn)動癥狀的評分比較Table5 Comparison of the scores of NMS between two groups

表6 兩組患者日常生活能力及生活質(zhì)量的評分比較Table6 Comparison of the scores of living ability and quality of life between two groups

本研究中RLS組劑末現(xiàn)象和異動癥的發(fā)生率也明顯高于NRLS組，提示RLS組的病情較NRLS組更重。兩組藥物的使用率無明顯差異，但RLS組左旋多巴類藥物的使用率明顯高于NRLS組。因此，RLS組患者腦內(nèi)多巴胺水平明顯不足，導(dǎo)致左旋多巴使用增多，更易出現(xiàn)異動癥。兩組開關(guān)現(xiàn)象的發(fā)生率無差異，表明其與RLS無明顯關(guān)聯(lián)。運(yùn)動并發(fā)癥與RLS的關(guān)系及機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3 PD伴發(fā)RLS與NMS的關(guān)系

本研究通過NMS問卷發(fā)現(xiàn)RLS組NMS的例數(shù)明顯多于NRLS組，且與病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，與性別、年齡、文化程度及臨床分型無關(guān)。RLS組NMS發(fā)生率最高的是近記憶力減退，繼之為抑郁和焦慮。與NRLS組相比，RLS組的病變范圍可能更廣，故出現(xiàn)NMS的例數(shù)更多。

3.3.1 精神障礙 抑郁和焦慮是PD患者常伴發(fā)的情感障礙，本研究發(fā)現(xiàn)RLS組抑郁和焦慮的發(fā)生率明顯高于NRLS組，且NMS調(diào)查問卷顯示RLS組抑郁的發(fā)生率遠(yuǎn)高于NRLS組，表明伴有RLS的PD患者易罹患抑郁和焦慮。

認(rèn)知功能障礙是影響PD患者生活質(zhì)量的重要NMS之一，近記憶力下降是PD認(rèn)知障礙早期的表現(xiàn)之一。本研究發(fā)現(xiàn)RLS組近記憶力下降的發(fā)生率明顯高于NRLS組，但MoCA評分未見明顯差異，可能是PD患者的RLS出現(xiàn)較早，涉及的神經(jīng)遞質(zhì)主要與多巴胺有關(guān)。而PD認(rèn)知障礙出現(xiàn)較晚，主要是由乙酰膽堿水平的降低所致。本研究中重度PD患者較少，MoCA評分未見明顯變化考慮可能與樣本量尚不充足有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。

淡漠是PD的另一種精神障礙，本研究發(fā)現(xiàn)RLS組淡漠的發(fā)生率較NRLS組高。研究發(fā)現(xiàn)淡漠可能與額葉前部、眶面?紋狀體腹側(cè)環(huán)路功能受損有關(guān)，提示其發(fā)生可能與腦內(nèi)多巴胺水平有關(guān)。而RLS亦與多巴胺遞質(zhì)有關(guān)，表明RLS與淡漠在神經(jīng)生化方面存在共性。

3.3.2 自主神經(jīng)功能障礙 Minguez-Castellanos等[14]發(fā)現(xiàn)PD患者的運(yùn)動癥狀出現(xiàn)之前，α?突觸核蛋白已廣泛存在于周圍自主神經(jīng)元中。Probst等[15]用α?突觸核蛋白標(biāo)記研究顯示，PD患者脊髓自主神經(jīng)核和周圍自主神經(jīng)最先出現(xiàn)PD病理改變，其次是延髓和嗅神經(jīng)。本研究采用SCOPA-AUT量表進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)RLS組自主神經(jīng)癥狀的種類和例數(shù)較NRLS組明顯增多，其中性功能障礙最明顯，其次為心血管功能障礙，繼之為消化系統(tǒng)癥狀、排尿障礙和體溫調(diào)節(jié)障礙，提示RLS組自主神經(jīng)功能障礙更重，與PD病理發(fā)展過程一致。

3.3.3 睡眠障礙 睡眠障礙和覺醒障礙常見于PD患者，其發(fā)生率高達(dá)70%。Nomura等[16]研究發(fā)現(xiàn)RLS組PSQI評分較NRLS組明顯增高，表明伴有RLS的PD患者睡眠障礙更重。本研究RLS組與NRLS組的PSQI具有顯著差異，表明RLS組睡眠質(zhì)量更差。我們采用ESS評分評價患者白天嗜睡情況，未見兩組明顯差異，與以往的報道一致[17]。

3.4 PD伴發(fā)RLS對患者生活質(zhì)量的影響

PD的運(yùn)動癥狀及NMS導(dǎo)致患者生活質(zhì)量明顯下降。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)影響PD患者生活質(zhì)量的因素包括運(yùn)動遲緩、抑郁、焦慮及睡眠障礙等，而高俊華等[9]研究發(fā)現(xiàn)RLS是發(fā)生率最高的NMS，嚴(yán)重影響患者的睡眠效率及生活質(zhì)量，提示PD伴發(fā)RLS為影響患者生活質(zhì)量的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)RLS組UPDRS Ⅱ以及PDQL-39評分明顯低于NRLS組，提示RLS嚴(yán)重?fù)p害PD患者的日常生活能力及生活質(zhì)量。

綜上，PD患者RLS的發(fā)生率高，可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)多部位進(jìn)行性變性導(dǎo)致的神經(jīng)生化異常所致。PD伴RLS患者的運(yùn)動障礙更重，劑末現(xiàn)象、異動癥等并發(fā)癥更重；NMS的發(fā)生率更高、例數(shù)更多，精神、情感、自主神經(jīng)功能及睡眠障礙更突出，日常生活能力及生活質(zhì)量更差。

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