王 含，王 悅，崔麗英

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100730）

不典型帕金森主要包括多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration，CBD）和路易體癡呆（dementia with Lewy bodies，DLB），以MSA和PSP在臨床上最為常見。皮質(zhì)脊髓束的損害是這類疾病中常見的臨床表現(xiàn)[1?3]，但我們對它的病理生理特點了解甚少，這主要是由于缺乏合適的評估手段。目前常用的評估方法仍然以腱反射亢進(jìn)和病理反射為主，頭顱磁共振技術(shù)雖可發(fā)現(xiàn)錐體束變性的信號改變[4,5]，但對儀器的要求高，且敏感性低，不適于臨床常規(guī)應(yīng)用。神經(jīng)電生理的方法如經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）?運動誘發(fā)電位（motor evoked potential，MEP）費用低廉、操作簡便，但穩(wěn)定性和重復(fù)性差。

1998年，Magistris等[6]發(fā)明了三重刺激技術(shù)（triple stimulation technique，TST），它利用TMS和外周電刺激的對沖技術(shù)，理論上可以興奮靶肌肉對應(yīng)的全部或幾乎全部脊髓運動神經(jīng)元去極化，從而測定中樞傳導(dǎo)功能的完整性。TST波幅比（TST測試/TST對照）反映了脊髓運動神經(jīng)元被激活的比值，通常認(rèn)為≥90%為正常[3]，國內(nèi)的正常值研究結(jié)果為≥85%[7]。研究發(fā)現(xiàn)TST比傳統(tǒng)的TMS-MEP敏感2.75倍[8]，且不受年齡、性別、臂長、側(cè)別的影響[7]，因此逐漸被國內(nèi)外用于評估肌萎縮側(cè)索硬化[8?10]、多發(fā)性硬化[11?13]、腦梗死[13,14]等疾病的錐體束損害。

關(guān)于TST用于帕金森病和不典型帕金森的報道，國外鮮有[9,10,15]，國內(nèi)未見。本研究旨在了解不典型帕金森的TST特點，并評估其臨床應(yīng)用價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

病例組為2009年7月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的不典型帕金森患者6例，經(jīng)隨診證實5例為多系統(tǒng)萎縮帕金森型（MSA-P），1例為PSP。其中男性4例，女性2例，年齡44～67（56.5±9.8）歲，檢查時病程4～48（23.5±18.8）個月。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40歲；（2）符合MSA-P或PSP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有其他中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）安裝有心臟起搏器、支架、人工耳蝸或其他金屬或電子設(shè)備；（3）頭部外傷或頭部手術(shù)史；（4）嚴(yán)重的認(rèn)知功能損害；（5）不能簽署知情同意書。

對照組為12例年齡匹配的正常人（7例）和非中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者（多發(fā)性肌炎、血管炎、重癥肌無力、發(fā)熱待查、視力減退各1例）。其中男性10例，女性2例，年齡45～70（54.6±9.6）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40歲；（2）既往無中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；（3）神經(jīng)系統(tǒng)查體無上運動神經(jīng)元損害體征。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組。

受試者均簽署了由北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會通過的知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定 采用丹麥Medtronic公司Keypoint肌電圖儀，選取右側(cè)尺神經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）測定。表面電極放置于右側(cè)小指展肌遠(yuǎn)端肌腹和肌腱，分別于腕部和Erb點刺激，刺激強(qiáng)度為超強(qiáng)。

1.2.2 傳統(tǒng)單脈沖TMS-MEP測定使用Medtronic公司的MagPro磁刺激器，MC-B70八字形線圈。表面電極置于右側(cè)小指展肌，刺激線圈放置于左側(cè)頭皮運動皮質(zhì)（M1區(qū)）相應(yīng)靶肌肉的熱點（hot spot）。靜息運動閾值（resting motor threshold，RMT）的測定方法同我院肌電圖室既往研究[16]，皮質(zhì)刺激記錄安靜狀態(tài)下的MEP。中樞運動傳導(dǎo)時間（central motor conduction time，CMCT）的計算采用TMS-MEP潛伏期與Erb點超強(qiáng)電刺激所得CMAP的潛伏期相減。CMCT（＜9.0ms）和MEP潛伏期（＜24.3ms）的正常值參考本實驗室的既往研究結(jié)果[16]。

1.2.3 TST測定 記錄測試曲線時，順序給予大腦皮質(zhì)運動區(qū)TMS?腕部超強(qiáng)電刺激?Erb點超強(qiáng)電刺激，發(fā)生兩次對沖。第一個時間間隔為MEP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為17ms），確保從腕部刺激逆行上傳的動作電位與皮質(zhì)興奮下傳的動作電位在腕部以上、Erb點以下對沖；第二個時間間隔為Erb點CMAP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為7ms），確保從腕部刺激逆行上傳的動作電位與Erb點刺激下傳的動作電位在Erb點以下對沖。記錄對照曲線時，順序給予Erb點超強(qiáng)電刺激?腕部超強(qiáng)電刺激?Erb點超強(qiáng)電刺激，時間間隔為Erb點CMAP潛伏期和腕部CMAP潛伏期的差值（約為7ms），也發(fā)生兩次對沖。記錄電極均位于右手小指展肌。具體方法同我院肌電圖室既往發(fā)表的研究[16]。記錄TST測試曲線（圖1A）和TST對照曲線（圖1B），比較第二個偏移的波幅得到波幅比，波幅測量為基線到負(fù)波峰值的距離。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。對符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用非參數(shù)檢驗。各電生理指標(biāo)與年齡、病程的相關(guān)性分析采用非參數(shù)檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 TST原理模式圖Figure1 Schematic showing the TST test and control curves

2 結(jié) 果

2.1 病例組臨床表現(xiàn)和電生理指標(biāo)的分析

病例組6例患者的臨床表現(xiàn)和電生理特點見表1。TST波幅比全部異常（圖2），CMCT有4例患者異常，MEP潛伏期均為正常范圍。2例錐體束征陰性的患者（例2、例5），TST波幅比均明顯降低，CMCT僅輕度延長。

2.2 兩組傳統(tǒng)磁刺激和TST磁刺激分析

與對照組比較，病例組的傳統(tǒng)磁刺激結(jié)果顯示，RMT明顯升高（P＝0.001）；兩組MEP潛伏期和CMCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。TST磁刺激結(jié)果顯示，病例組波幅比值較對照組明顯降低（P＝0.001；表2）。

2.3 電生理指標(biāo)與年齡、病程的相關(guān)性分析

對照組與病例組的TST波幅比、RMT、CMCT、MEP潛伏期均與年齡無顯著相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.011，0.151，-0.011，0.174；-0.2，-0.334，0.429，0.638）。隨病程延長，TST波幅比呈下降趨勢（相關(guān)系數(shù)＝-0.493，P＝0.321），而RMT，CMCT和MEP潛伏期未見明顯變化趨勢（相關(guān)系數(shù)分別為-0.339，0.232，-0.25）。

3 討 論

皮質(zhì)脊髓束損害在MSA和PSP中非常常見。電生理研究顯示，近50%的PSP患者M(jìn)EP表現(xiàn)為CMCT延長[2]，但有學(xué)者對MSA、PSP、帕金森病和正常對照進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的MEP檢查并不能揭示組間的差異[3]。本研究結(jié)果顯示，傳統(tǒng)MEP測出的CMCT和MEP潛伏期與對照組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示傳統(tǒng)方法對于不典型帕金森的診斷價值有限。

TST作為20世紀(jì)末的新技術(shù)，在運動障礙病領(lǐng)域的研究有限。既往TST研究表明，MSA-P的TST比值明顯低于帕金森病和PSP患者，故而認(rèn)為TST異常有助于提示不典型帕金森[3]。但是該研究的結(jié)果無論是MSA-P組還是PSP組，TST波幅比都偏高，MSA平均86.6%（69.1%～100.0%），PSP平均93.3%（81.0%～98.8%），與該研究正常對照組結(jié)果（平均99.5%）相差并不懸殊，且MSA結(jié)果與通常＜90%的異常判斷標(biāo)準(zhǔn)接近。本研究中對照組的TST平均為96.8%，符合既往報道的正常值范圍[3,7,16]，病例組TST波幅比平均40.7%（23.3%～69.1%），明顯低于前述研究結(jié)果。由于類似報道不多，尚不好得出結(jié)論。分析原因有可能由于受試者的人種差異，也不排除本組病例數(shù)少、抽樣誤差所致。

表1 病例組的臨床特征和電生理指標(biāo)Table1 Characteristics of clinical manifestation and electrophysiology of case group

圖2 病例組的TST結(jié)果Figure2 The TST results of the case group

表2 兩組研究對象傳統(tǒng)TMS和TST電生理指標(biāo)比較Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

表2 兩組研究對象傳統(tǒng)TMS和TST電生理指標(biāo)比較Table2 Comparison of electrophysiology indices of traditional TMS and TST between two groups (±s )

TMS：transcranial magnetic stimulation; TST：triple stimulation technique; RMT：resting motor threshold; CMCT：central motor conduction time; MEP：motor evoked potential. Compared with control group, ***P＜0.001

Traditional TMS Group RMT (%) CMCT (ms) MEP latency (ms) TST amplitude ratio (%)Case 63.3±5.2*** 10.1±1.8 21.9±1.9 40.7±18.6***Control 48.6±8.4*** 095.5±2.00 21.5±1.3 96.8±13.0***

組間比較發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)MEP測定得到的RMT也有助于發(fā)現(xiàn)患者組的皮質(zhì)脊髓束損害，但是并未顯示出與病程或年齡的相關(guān)性趨勢。本組患者的TST比值顯示，病程長（＞1年）的患者比值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于病程短（＜1年）的患者，呈現(xiàn)了與病程的負(fù)相關(guān)趨勢。這種表現(xiàn)在皮質(zhì)脊髓束征陽性的患者中表現(xiàn)尤為明顯。由于TST的檢測原理是將傳統(tǒng)的MEP經(jīng)過對沖后轉(zhuǎn)換為電信號，因此TST比值反映的是所有被激活的運動神經(jīng)元占所有運動神經(jīng)元的比例。MSA和PSP都是進(jìn)行性加重的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，受累的結(jié)構(gòu)有可能隨著病程的延長而被破壞得越發(fā)嚴(yán)重，皮質(zhì)脊髓束的損害也在其中。因此，理論上TST既可以反映皮質(zhì)脊髓束的損害，還有可能反映皮質(zhì)脊髓束的損害程度，從而間接反映不典型帕金森患者的病情進(jìn)展情況。最近有研究發(fā)現(xiàn)TST可用于監(jiān)測血管性帕金森的疾病進(jìn)展[15]，為上述推測提供了佐證。遺憾的是由于病例數(shù)過少，相關(guān)性分析未能得出具有顯著性的結(jié)果，這種推測有待于以后在擴(kuò)大的樣本量中加以觀察和證實。

既往關(guān)于肌萎縮側(cè)索硬化的TST研究發(fā)現(xiàn)，27.3%～35.7%無上運動神經(jīng)元體征的患者TST異常，提示該技術(shù)有助于在臨床發(fā)現(xiàn)錐體束損害[8,16]。本組患者中有2例臨床無錐體束征，但TST波幅比異常（分別為28.3%和33.7%），再次證實了上述觀點。

本研究發(fā)現(xiàn)不典型帕金森患者存在TST的明顯異常，不僅可見于臨床上無錐體束損害表現(xiàn)的患者，且有與病程負(fù)相關(guān)的趨勢，提示該方法可用于定性和（或）定量評價此類患者的皮質(zhì)脊髓束的損害。本研究的不足之處在于病例數(shù)較少，今后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量并對不典型帕金森患者進(jìn)行更細(xì)的分組觀察。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Tessitore A, Giordano A, Caiazzo G,et al.Clinical correlations of microstructural changes in progressive supranuclear palsy[J]. Neurobiol Aging, 2014, 35(10):2404?2410.

[2]Abbruzzese G, Tabaton M, Morena M,et al. Motor and sensory evoked potentials in progressive supranuclear palsy[J]. Mov Disord, 1991, 6(1)：49?54.

[3]Eusebio A, Azulay JP, Witjas T,et al. Assessment of cortico-spinal tract impairment in multiple system atrophy using transcranial magnetic stimulation[J]. Clin Neurophysiol, 2007, 118(4)：815?823.

[4]Wang PS, Wu HM, Lin CP,et al.Use of diffusion tensor imaging to identify similarities and differences between cerebellar and parkinsonism forms of multiple system atrophy[J]. Neuroradiology, 2011, 53(7)：471?481.

[5]Ito M, Watanabe H, Atsuta N,et al. Fractional anisotropy values detect pyramidal tract involvement in multiple system atrophy[J]. J Neurol Sci, 2008, 271(1?2)：40?46.

[6]Magistris MR, Rosler KM, Truffert A,et al. Transcranial stimulation excites virtually all motor neurons supplying the target muscle. A demonstration and a method improving the study of motor evoked potentials[J]. Brain,1998, 121 (Pt 3)：437?450.

[7]Zheng JY, Xu YC, Fan DS. Triple stimulation technique:normative value of Chinese adults[J]. Chin J Neurol, 2011,44(11)：739?741. [鄭菊陽, 徐迎春, 樊東升. 三重刺激技術(shù)在中國漢族人群中的正常參考值[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2011, 44(11)：739?741.]

[8]Rosler KM, Truffert A, Hess CW,et al.Quantification of upper motor neuron loss in amyotrophic lateral sclerosis[J]. Clin Neurophysiol, 2000, 111(12):2208?2218.

[9]Kleine BU, Schelhaas HJ, van Elswijk G,et al.Prospective, blind study of the triple stimulation technique in the diagnosis of ALS[J]. Amyotroph Lateral Scler, 2010, 11(1?2)：67?75.

[10]Grapperon AM, Verschueren A, Duclos Y,et al.Association between structural and functional corticospinal involvement in amyotrophic lateral sclerosis assessed by diffusion tensor MRI and triple stimulation technique[J]. Muscle Nerve, 2014, 49(4)：551?557.

[11]Hofstadt-van Oy U, Keune PM, Muenssinger J,et al.Normative data and long-term test-retest reliability of the triple stimulation technique (TST) in multiple sclerosis[J].Clin Neurophysiol, 2015, 126(2)：356?364.

[12]Magistris MR, Rosler KM, Truffert A,et al.A clinical study of motor evoked potentials using a triple stimulation technique[J]. Brain, 1999, 122(Pt 2)：265?279.

[13]Groppa S, Oliviero A, Eisen A,et al.A practical guide to diagnostic transcranial magnetic stimulation：report of an IFCN committee[J]. Clin Neurophysiol, 2012, 123(5):858?882.

[14]Tan F, Wang X, Li HQ,et al.A randomized controlled pilot study of the triple stimulation technique in the assessment of electroacupuncture for motor function recovery in patients with acute ischemic stroke[J]. Evid Based Complement Alternat Med, 2013, 2013：431986.

[15]Jang W, Park J, Kim JS,et al.Triple stimulation technique findings in vascular parkinsonism and Parkinson’s disease[J]. Clin Neurophysiol, 2014, 125(9):1834?1839.

[16]Wang Y, Cui LY, Wang H. Assessment of the upper motor neuron lesion in amyotrophic lateral sclerosis with the triple stimulation technique[J]. Chin J Neurol, 2010,43(8)：562?567. [王 悅, 崔麗英, 王 含. 三重經(jīng)顱磁刺激技術(shù)對肌萎縮側(cè)索硬化上運動神經(jīng)元損害的評估及其作用[J]. 中華神經(jīng)科雜志, 2010, 43(8):562?567.]