萬志榮，楊桂伶，商夢晴，馮 濤，杜繼臣

（1航天中心醫(yī)院神經(jīng)內科，北京 100049；2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心神經(jīng)變性病科，3國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心，北京 100050）

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后第二大神經(jīng)變性疾病，隨著人口老齡化，全球PD患者已達500萬，而我國PD患者就有200余萬，占全球PD患者總數(shù)＞50%[1]?！读~刀》雜志上指出我國＞60歲人群的發(fā)病率達到1.7%，＞80歲人群患病率增加到4%，近年來還呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。該病的藥物治療主要是多巴胺能類藥物：左旋多巴（levodopa，LD）、多巴胺受體激動劑（dopamine agonists，DA）、選擇性單胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）抑制劑[MAO-B，如司來吉蘭（selegiline）]、兒茶酚?O?甲基轉移酶(COMT)抑制劑[如恩他卡朋（Entacapone）]；非多巴胺能類藥物：安坦（antanum）、金剛烷胺（amantadine）[3,4]。最近的20余年，眾多指南提出了關于PD治療的藥物選擇，有建議對于輕度運動障礙的患者可選擇MAO-B抑制劑，對中重度運動障礙的青年型患者建議選擇DA，而老年運動障礙患者建議選擇LD[4?6]?？傊?，強調個體化治療特點。但現(xiàn)實當中，缺乏對新發(fā)PD患者起始藥物選擇的橫斷面分析[7]。故本研究將分析我國不同地區(qū)PD治療的起始藥物選擇的臨床特征，探討其特點及影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象

收集2014年8月至2015年4月于航天中心醫(yī)院門診及北京天壇醫(yī)院帕金森專病門診就診的原發(fā)PD患者342例，發(fā)病時限從1987年至2015年3月。患病人群分布在全國不同地區(qū)。

1.2 方法

共有689例PD患者在門診填寫了調查問卷，內容包括社會人口學資料和用藥選擇等情況（性別、發(fā)病年齡、病程、初始藥物的選擇、H-Y分級等）。由兩名運動障礙?？漆t(yī)師依照英國腦庫帕金森診斷標準，進一步排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加征，符合原發(fā)性PD患者共342例。PD的確定必須具有核心癥狀：運動遲緩，且伴有其他臨床特征（如靜止性震顫、肌強直和步態(tài)姿勢異常）中的兩種或兩種以上，或對左旋多巴治療有效。

1.3 分組

根據(jù)調查問卷的結果，我們發(fā)現(xiàn)符合PD臨床診斷標準的342例患者起始藥物種類存在4種類型：左旋多巴型（LD），多巴胺受體激動劑型（DA），左旋多巴與多巴胺受體激動劑聯(lián)用（LD＋DA型），既不用左旋多巴也不用多巴胺受體激動劑（non-LD并non-DA型）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS20.0軟件完成統(tǒng)計學分析。4個治療組的組間比較用R×C列表的χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般人口學資料

689例患者中，排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加征265例，可疑藥物導致相關性帕金森55例，臨床診斷PD，但至今仍未服藥的11例，多巴反應肌張力障礙（DRD）16例。最后，臨床符合PD診斷標準患者共342例，其中男性193例，女性149例，起病年齡中位數(shù)50.9歲，病程中位數(shù)6.7年，平均改良H-Y分級2.43級，病程最長的28年，最短的為1個月。起始藥物選擇存在4種類型。左旋多巴型（LD型）：左旋多巴＋（MAO-B，金剛烷胺或安坦）177例，占51.8%；多巴胺受體激動劑型（DA型）：多巴胺受體激動劑＋（MAO-B，金剛烷胺或安坦）52例，占15.2%；LD＋DA型：左旋多巴＋多巴胺受體激動劑＋（MAO-B，金剛烷胺或安坦）66例，占19.3%；non-LD并non-DA型：MAO-B，金剛烷胺或安坦47例，占13.7%。患病人群來源于全國31個不同省級地區(qū)，其中北京57例，湖南36例，江蘇18例，浙江17例，河北16例，湖北、山東各15例，四川14例，河南、遼寧各13例，江西、內蒙古各12例，重慶11例，陜西、山西各10例（10例以下的省份省略）。

2.2 性別在起始藥物選擇上的差異比較

在342例患者中，男性193例（占56.4%），女性149例（占43.6%），男性與女性在4種起始藥物選擇的類型中差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.9；表1）。

2.3 發(fā)病年齡在起始藥物選擇上的差異比較

不同發(fā)病年齡在4種起始藥物選擇的類型中差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000），其中3組發(fā)病年齡段的患者選用LD型（P＝0.000）及non-LD并non-DA型（P＝0.002）的差異均有統(tǒng)計學意義（表2）；＜40歲發(fā)病年齡段中，有多達41.0%的患者是以LD型藥物作為初始治療，且隨年齡增長而明顯上升，中年組（40～59歲）上升至46.1%，≥60歲發(fā)病年齡段達到了72.1%（表2）；＜40歲發(fā)病年齡段中，24.6%的PD患者以non-LD并non-DA型藥物作為初始治療藥物。隨年齡增長比率明顯下降，≥60歲發(fā)病年齡段降至4.7%；在40～59歲發(fā)病年齡段，46.1%PD患者將LD型作為起始用藥，而單純以DA型作為起始藥物只有17.4%；以單純DA型作為起始藥物治療組，在40～59歲發(fā)病年齡段最高，達到65.4%（34/52），而在≥60歲發(fā)病年齡段使用率明顯下降，為19.2%（10/52）。

表1 不同性別在起始藥物選擇上的差異比較Table1 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease between male and female[n(%)]

2.4 H-Y分級在起始藥物選擇上的差異比較

按照病情嚴重程度，分為早期（H-Y分級1～2.5）與中晚期（H-Y分級3～5），在起始藥物選擇方面，兩組患者之間差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000；表3）。

2.5 地區(qū)在起始藥物選擇上的差異比較

對于PD發(fā)病≥10例的15個?。ㄊ?、區(qū)）的患者進行比較，在起始藥物選擇方面差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.115）。

2.6 PD病程在起始藥物選擇上的差異比較

不同病程在4種起始藥物選擇的類型中差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.006），其中3組病程的PD患者選用DA型起始藥物的差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.000；表4）；在52例選用DA型藥物作為起始治療藥物的PD患者中，病程＜5年的占61.5%（32/52），病程在5～10年的占36.5%（19/52），＞10年病程的只占2.0%（1/52），提示近5年服用DA型藥物有明顯增多的趨勢；在47例選用non-LD并non-DA型藥物作為起始治療藥物的PD患者中，病程＜5年的占31.9%（15/47），病程5～10年的占46.8%（22/47），＞10年病程的占21.3%（10/47）。

3 討 論

PD是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，核心癥狀是動作遲緩，震顫、肌強直、姿勢平衡障礙是其他幾個重要的運動癥狀[8]。根據(jù)臨床癥狀嚴重程度的不同，將Hoehn-Yahr1～2.5級定義為早期，Hoehn-Yahr 3～5級定義中晚期[9]。若按發(fā)病年齡來分，將＜40歲起病的稱為青年型帕金森[10]。以往指南曾建議，如果臨床癥狀不重，可暫緩用藥[11]。但國內第3版《帕金森治療指南》[9]明確提出，臨床一旦診斷為PD，就應該啟動治療，爭取疾病修復時機。以往研究多集中關注PD患者在接受LD治療后4～6年出現(xiàn)運動并發(fā)癥的情況，尤其是青年型PD患者[7,12]，或探討PD相關藥物發(fā)生運動并發(fā)癥的差異情況[7,8]，但對PD患者初始藥物選擇的研究，缺乏相關報道。

表2 不同發(fā)病年齡在起始藥物選擇上的差異比較Table2 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to age of onset[n(%)]

表3 不同H-Y分級在起始藥物選擇上的差異比較Table3 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to H-Y staging score[n(%)]

表4 不同病程在起始藥物選擇上的差異比較Table4 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to disease duration[n(%)]

本研究發(fā)現(xiàn)，在342例PD患者中，有177例患者以LD型作為起始治療，臨床使用比例最高（占51.8%），另有66例患者是以LD+DA型聯(lián)合作為起始用藥（占19.3%）；以DA型為起始藥物的有52名（占15.2%），以non-LD并non-DA型為起始藥物的有47例（占13.7%）。對新診斷的青年型PD患者（＜40歲），左旋多巴仍是首要的選擇藥物（占41.0%），而臺灣地區(qū)醫(yī)師偏向選用non-LD并non-DA型藥物（60.6%），歐美國家在早發(fā)型PD患者中，non-LD并non-DA型的選擇率為7%～33%，本研究為24.6%，與歐美相近，均明顯低于臺灣地區(qū)[7,10,13]。進一步還發(fā)現(xiàn)，有16.4%的PD患者（＜60歲）的初始藥物為DA型，在西方國家為15%～20%，均明顯高于臺灣的4.2%[7,10,14]。分析有以下原因：（1）左旋多巴作為治療PD的“金標準”，臨床效果確切、副反應較小，患者依從性較好，醫(yī)師易作為首選[11]；（2）安坦、金剛烷胺有一些常見副作用，可能限制了其臨床使用；（3）參與調查的人口學分布特點不同，此研究中，起病年齡＜60歲的患者占總人數(shù)的74.9%，明顯高于臺灣地區(qū)的39.5%。

在40～60歲的新發(fā)PD患者中，46.1%以LD型單藥治療起始，有22.1%的患者選擇LD聯(lián)合DA作為起始藥物，顯著提高了LD使用劑量，考慮該年齡段的患者是家庭的經(jīng)濟支柱，他們需要更有效的藥物去控制癥狀[7]。＞60歲PD患者傾向于服用左旋多巴制劑或者左旋多巴聯(lián)用多巴胺受體激動劑，與臺灣地區(qū)及其他國家類似[7,13?15]。＞60歲人群中，有72.1%的患者以左旋多巴作為單藥起始治療，僅有4.7%將non-LD并non-DA型作為起始藥物，與國內外報道接近[7,12]。因此，國內大多數(shù)醫(yī)師對新發(fā)診斷PD患者首次藥物的使用傾向于處方LD。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，近5年新發(fā)PD患者，在起始藥物的選擇方面，DA型比例有明顯增多的趨勢，考慮與指南更新、更多醫(yī)師按照指南去選擇用藥有關。另外，近10年新藥上市、廣泛納入醫(yī)保[如鹽酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）]也有一定的相關性，尤其對青年型PD患者而言[9,11]。

當然，PD臨床治療除應遵循循證醫(yī)學的證據(jù)（國內外指南）外，還應強調個體化特點[9,16,17]，不同患者的用藥選擇需綜合考慮疾病特點（如是以震顫為主，還是以強直、少動為主）和疾病嚴重程度、有無認知障礙、發(fā)病年齡、有無共病、藥物可能的副作用、患者經(jīng)濟承受能力等因素，盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運動并發(fā)癥[9,17]。

最后，本研究可能存在的一些不足[7]：第一，PD需要一段時間跟蹤隨訪，符合條件的342例患者仍有部分是繼發(fā)性PD的可能；第二，參與研究的患者大部分是在＜60歲發(fā)病，與PD是以＞60歲人群發(fā)病為主有一些差異，但可以肯定，目前國內左旋多巴仍是臨床上不同年齡段新發(fā)PD患者起始藥物的最主要選擇。

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