萬志榮,楊桂伶,商夢晴,馮 濤,杜繼臣
(1航天中心醫(yī)院神經(jīng)內科,北京 100049;2首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學中心神經(jīng)變性病科,3國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100050)
帕金森?。≒arkinson’s disease,PD)是繼阿爾茨海默病之后第二大神經(jīng)變性疾病,隨著人口老齡化,全球PD患者已達500萬,而我國PD患者就有200余萬,占全球PD患者總數(shù)>50%[1]?!读~刀》雜志上指出我國>60歲人群的發(fā)病率達到1.7%,>80歲人群患病率增加到4%,近年來還呈現(xiàn)年輕化趨勢[2]。該病的藥物治療主要是多巴胺能類藥物:左旋多巴(levodopa,LD)、多巴胺受體激動劑(dopamine agonists,DA)、選擇性單胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)抑制劑[MAO-B,如司來吉蘭(selegiline)]、兒茶酚?O?甲基轉移酶(COMT)抑制劑[如恩他卡朋(Entacapone)];非多巴胺能類藥物:安坦(antanum)、金剛烷胺(amantadine)[3,4]。最近的20余年,眾多指南提出了關于PD治療的藥物選擇,有建議對于輕度運動障礙的患者可選擇MAO-B抑制劑,對中重度運動障礙的青年型患者建議選擇DA,而老年運動障礙患者建議選擇LD[4?6]??傊?,強調個體化治療特點。但現(xiàn)實當中,缺乏對新發(fā)PD患者起始藥物選擇的橫斷面分析[7]。故本研究將分析我國不同地區(qū)PD治療的起始藥物選擇的臨床特征,探討其特點及影響因素。
收集2014年8月至2015年4月于航天中心醫(yī)院門診及北京天壇醫(yī)院帕金森專病門診就診的原發(fā)PD患者342例,發(fā)病時限從1987年至2015年3月。患病人群分布在全國不同地區(qū)。
共有689例PD患者在門診填寫了調查問卷,內容包括社會人口學資料和用藥選擇等情況(性別、發(fā)病年齡、病程、初始藥物的選擇、H-Y分級等)。由兩名運動障礙??漆t(yī)師依照英國腦庫帕金森診斷標準,進一步排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加征,符合原發(fā)性PD患者共342例。PD的確定必須具有核心癥狀:運動遲緩,且伴有其他臨床特征(如靜止性震顫、肌強直和步態(tài)姿勢異常)中的兩種或兩種以上,或對左旋多巴治療有效。
根據(jù)調查問卷的結果,我們發(fā)現(xiàn)符合PD臨床診斷標準的342例患者起始藥物種類存在4種類型:左旋多巴型(LD),多巴胺受體激動劑型(DA),左旋多巴與多巴胺受體激動劑聯(lián)用(LD+DA型),既不用左旋多巴也不用多巴胺受體激動劑(non-LD并non-DA型)。
采用SPSS20.0軟件完成統(tǒng)計學分析。4個治療組的組間比較用R×C列表的χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。
689例患者中,排除繼發(fā)性帕金森綜合征和帕金森疊加征265例,可疑藥物導致相關性帕金森55例,臨床診斷PD,但至今仍未服藥的11例,多巴反應肌張力障礙(DRD)16例。最后,臨床符合PD診斷標準患者共342例,其中男性193例,女性149例,起病年齡中位數(shù)50.9歲,病程中位數(shù)6.7年,平均改良H-Y分級2.43級,病程最長的28年,最短的為1個月。起始藥物選擇存在4種類型。左旋多巴型(LD型):左旋多巴+(MAO-B,金剛烷胺或安坦)177例,占51.8%;多巴胺受體激動劑型(DA型):多巴胺受體激動劑+(MAO-B,金剛烷胺或安坦)52例,占15.2%;LD+DA型:左旋多巴+多巴胺受體激動劑+(MAO-B,金剛烷胺或安坦)66例,占19.3%;non-LD并non-DA型:MAO-B,金剛烷胺或安坦47例,占13.7%。患病人群來源于全國31個不同省級地區(qū),其中北京57例,湖南36例,江蘇18例,浙江17例,河北16例,湖北、山東各15例,四川14例,河南、遼寧各13例,江西、內蒙古各12例,重慶11例,陜西、山西各10例(10例以下的省份省略)。
在342例患者中,男性193例(占56.4%),女性149例(占43.6%),男性與女性在4種起始藥物選擇的類型中差異無統(tǒng)計學意義(P=0.9;表1)。
不同發(fā)病年齡在4種起始藥物選擇的類型中差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000),其中3組發(fā)病年齡段的患者選用LD型(P=0.000)及non-LD并non-DA型(P=0.002)的差異均有統(tǒng)計學意義(表2);<40歲發(fā)病年齡段中,有多達41.0%的患者是以LD型藥物作為初始治療,且隨年齡增長而明顯上升,中年組(40~59歲)上升至46.1%,≥60歲發(fā)病年齡段達到了72.1%(表2);<40歲發(fā)病年齡段中,24.6%的PD患者以non-LD并non-DA型藥物作為初始治療藥物。隨年齡增長比率明顯下降,≥60歲發(fā)病年齡段降至4.7%;在40~59歲發(fā)病年齡段,46.1%PD患者將LD型作為起始用藥,而單純以DA型作為起始藥物只有17.4%;以單純DA型作為起始藥物治療組,在40~59歲發(fā)病年齡段最高,達到65.4%(34/52),而在≥60歲發(fā)病年齡段使用率明顯下降,為19.2%(10/52)。
表1 不同性別在起始藥物選擇上的差異比較Table1 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease between male and female[n(%)]
按照病情嚴重程度,分為早期(H-Y分級1~2.5)與中晚期(H-Y分級3~5),在起始藥物選擇方面,兩組患者之間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000;表3)。
對于PD發(fā)病≥10例的15個?。ㄊ?、區(qū))的患者進行比較,在起始藥物選擇方面差異無統(tǒng)計學意義(P=0.115)。
不同病程在4種起始藥物選擇的類型中差異有統(tǒng)計學意義(P=0.006),其中3組病程的PD患者選用DA型起始藥物的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000;表4);在52例選用DA型藥物作為起始治療藥物的PD患者中,病程<5年的占61.5%(32/52),病程在5~10年的占36.5%(19/52),>10年病程的只占2.0%(1/52),提示近5年服用DA型藥物有明顯增多的趨勢;在47例選用non-LD并non-DA型藥物作為起始治療藥物的PD患者中,病程<5年的占31.9%(15/47),病程5~10年的占46.8%(22/47),>10年病程的占21.3%(10/47)。
PD是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,核心癥狀是動作遲緩,震顫、肌強直、姿勢平衡障礙是其他幾個重要的運動癥狀[8]。根據(jù)臨床癥狀嚴重程度的不同,將Hoehn-Yahr1~2.5級定義為早期,Hoehn-Yahr 3~5級定義中晚期[9]。若按發(fā)病年齡來分,將<40歲起病的稱為青年型帕金森[10]。以往指南曾建議,如果臨床癥狀不重,可暫緩用藥[11]。但國內第3版《帕金森治療指南》[9]明確提出,臨床一旦診斷為PD,就應該啟動治療,爭取疾病修復時機。以往研究多集中關注PD患者在接受LD治療后4~6年出現(xiàn)運動并發(fā)癥的情況,尤其是青年型PD患者[7,12],或探討PD相關藥物發(fā)生運動并發(fā)癥的差異情況[7,8],但對PD患者初始藥物選擇的研究,缺乏相關報道。
表2 不同發(fā)病年齡在起始藥物選擇上的差異比較Table2 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to age of onset[n(%)]
表3 不同H-Y分級在起始藥物選擇上的差異比較Table3 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to H-Y staging score[n(%)]
表4 不同病程在起始藥物選擇上的差異比較Table4 Comparison of initial medication choice in patients with de novo Parkinson’s disease according to disease duration[n(%)]
本研究發(fā)現(xiàn),在342例PD患者中,有177例患者以LD型作為起始治療,臨床使用比例最高(占51.8%),另有66例患者是以LD+DA型聯(lián)合作為起始用藥(占19.3%);以DA型為起始藥物的有52名(占15.2%),以non-LD并non-DA型為起始藥物的有47例(占13.7%)。對新診斷的青年型PD患者(<40歲),左旋多巴仍是首要的選擇藥物(占41.0%),而臺灣地區(qū)醫(yī)師偏向選用non-LD并non-DA型藥物(60.6%),歐美國家在早發(fā)型PD患者中,non-LD并non-DA型的選擇率為7%~33%,本研究為24.6%,與歐美相近,均明顯低于臺灣地區(qū)[7,10,13]。進一步還發(fā)現(xiàn),有16.4%的PD患者(<60歲)的初始藥物為DA型,在西方國家為15%~20%,均明顯高于臺灣的4.2%[7,10,14]。分析有以下原因:(1)左旋多巴作為治療PD的“金標準”,臨床效果確切、副反應較小,患者依從性較好,醫(yī)師易作為首選[11];(2)安坦、金剛烷胺有一些常見副作用,可能限制了其臨床使用;(3)參與調查的人口學分布特點不同,此研究中,起病年齡<60歲的患者占總人數(shù)的74.9%,明顯高于臺灣地區(qū)的39.5%。
在40~60歲的新發(fā)PD患者中,46.1%以LD型單藥治療起始,有22.1%的患者選擇LD聯(lián)合DA作為起始藥物,顯著提高了LD使用劑量,考慮該年齡段的患者是家庭的經(jīng)濟支柱,他們需要更有效的藥物去控制癥狀[7]。>60歲PD患者傾向于服用左旋多巴制劑或者左旋多巴聯(lián)用多巴胺受體激動劑,與臺灣地區(qū)及其他國家類似[7,13?15]。>60歲人群中,有72.1%的患者以左旋多巴作為單藥起始治療,僅有4.7%將non-LD并non-DA型作為起始藥物,與國內外報道接近[7,12]。因此,國內大多數(shù)醫(yī)師對新發(fā)診斷PD患者首次藥物的使用傾向于處方LD。同時,我們還發(fā)現(xiàn),近5年新發(fā)PD患者,在起始藥物的選擇方面,DA型比例有明顯增多的趨勢,考慮與指南更新、更多醫(yī)師按照指南去選擇用藥有關。另外,近10年新藥上市、廣泛納入醫(yī)保[如鹽酸普拉克索(pramipexole dihydrochloride)]也有一定的相關性,尤其對青年型PD患者而言[9,11]。
當然,PD臨床治療除應遵循循證醫(yī)學的證據(jù)(國內外指南)外,還應強調個體化特點[9,16,17],不同患者的用藥選擇需綜合考慮疾病特點(如是以震顫為主,還是以強直、少動為主)和疾病嚴重程度、有無認知障礙、發(fā)病年齡、有無共病、藥物可能的副作用、患者經(jīng)濟承受能力等因素,盡可能避免、推遲或減少藥物的副作用和運動并發(fā)癥[9,17]。
最后,本研究可能存在的一些不足[7]:第一,PD需要一段時間跟蹤隨訪,符合條件的342例患者仍有部分是繼發(fā)性PD的可能;第二,參與研究的患者大部分是在<60歲發(fā)病,與PD是以>60歲人群發(fā)病為主有一些差異,但可以肯定,目前國內左旋多巴仍是臨床上不同年齡段新發(fā)PD患者起始藥物的最主要選擇。
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