張 娜,郝彩霞,王健紅,董寶俠,顧宏濤,張 濤,楊 嵐,白慶咸,高廣勛,陳協(xié)群,王 哲,梁 蓉

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液內(nèi)科,西安 710032)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見(jiàn)的一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)[1,2]。隨著年齡的增長(zhǎng),DLBCL發(fā)病率平穩(wěn)上升,老年人發(fā)病率可達(dá)40%[2?4],而年齡＞60歲被認(rèn)為是影響預(yù)后的不良因素,此外老年患者存在多臟器功能減退,易合并多系統(tǒng)疾病,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療耐受性差,緩解率低,生存期短,預(yù)后不佳。而在年齡≥70歲的老年NHL患者中,因化療風(fēng)險(xiǎn)更大、耐受性更差等眾多不利因素限制了進(jìn)一步治療?；仡櫺匝芯勘砻鞲啐g患者的預(yù)后要比青年患者差,但是隨著靶向藥物利妥昔單抗(rituximab)的應(yīng)用以及對(duì)癥支持治療的日益完善,仍有一些高齡患者通過(guò)治療可獲得疾病的完全緩解(complete response,CR)和長(zhǎng)生存期[5?8]。

隨著我國(guó)社會(huì)老齡化進(jìn)程日益加快,老年患者數(shù)量逐年遞增,目前仍缺乏全面系統(tǒng)的預(yù)后評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和行之有效的治療策略。為了解我國(guó)老年DLBCL患者的臨床特征和預(yù)后因素,本研究對(duì)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治的50例年齡≥70歲的老年DLBCL患者進(jìn)行了回顧性分析,探討影響其預(yù)后的主要因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析了2010年1月至2013年1月第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治的50例年齡≥70歲的老年DLBCL患者,所有病例均行骨髓穿刺檢查,影像學(xué)評(píng)估并經(jīng)病理與免疫組化確診,按Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)包括患者年齡、Ann Arbor分期、國(guó)際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)積分、結(jié)外起病部位、有無(wú)B癥狀(發(fā)熱＞38℃,連續(xù)＞3d,且無(wú)感染原因;6個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量減輕＞10%;盜汗)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、鐵蛋白(ferritin)、β2?微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)、Ki-67、化療療程、療效等可能影響老年DLBCL患者預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)。

1.3 治療及療效評(píng)價(jià)

其中有26例患者接受聯(lián)合化療及對(duì)癥支持治療,24例患者未行化療,只行對(duì)癥支持治療或放療。26例化療的患者中,12例采用利妥昔單抗聯(lián)合劑量調(diào)整化療(R-CHOP)方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)治療,14例采用不包括利妥昔單抗的劑量調(diào)整化療(CHOP/COP)方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松/環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)治療。因老年患者多合并其他系統(tǒng)疾病,故藥物用量需進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。中位化療療程數(shù)6(1～13)個(gè),4例化療療程≤4個(gè),18例化療療程為4～8個(gè),5例化療療程＞8個(gè)。采用美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)NHL診療指南評(píng)價(jià)療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD),其中,CR和PR視為客觀有效。

1.4 隨訪

采用住院、電話進(jìn)行隨訪,時(shí)間截至2015年5月1日,中位隨訪時(shí)間8個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用Fisher檢驗(yàn)進(jìn)行差異性檢驗(yàn),計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),以Kaplan-Meier法,Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存時(shí)間相關(guān)分析,針對(duì)眾多觀測(cè)指標(biāo)及預(yù)后的相關(guān)性進(jìn)行單因素分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

50例老年DLBCL患者中男性30例,女性20例,中位年齡74.5(70～93)歲。Ann-Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期者20例(40%),Ⅲ～Ⅳ期者30例(60%)。IPI評(píng)分1～2分者23例(46%),3～5分者27例(54%)。根據(jù)B癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn),有B癥狀的患者共26例(52%)。35例患者原發(fā)部位為結(jié)外,其中7例原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng),5例原發(fā)骨骼,4例原發(fā)甲狀腺,4例原發(fā)扁桃體,4例原發(fā)睪丸,4例原發(fā)咽喉部,3例原發(fā)消化道,2例原發(fā)呼吸系統(tǒng),2例原發(fā)乳腺。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查特征

50例患者LDH平均水平為416(136～2049)U/L,鐵蛋白平均水平為741(30.6～3030)μg/L,血β2-MG平均水平為4.50(2.03～10.80)mg/L。血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)為6.69(1.76～32.1)×109/L,血紅蛋白中位數(shù)為125(47～179)g/L,血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)為162(28～357)×109/L。免疫組化提示Ki-67＜60%的患者是11例(27%),61%≤Ki-67≤80%的有24例(43%),Ki-67＞80%的有15例(30%)。

2.3 治療效果

50例入院治療的老年DLBCL患者中,獲得緩解(CR＋PR)的患者為15例(57.7%),CR率為26.9%(7/26),治療無(wú)效(SD＋PD)的患者為11例。其中采用劑量調(diào)整R-CHOP方案的12例患者中6例CR(50.0%),3例PR(25.0%),緩解率達(dá)到75.0%;14例接受CHOP/COP方案治療的患者中有1例獲得CR(7.1%),5例獲得PR(35.7%),緩解率為42.8%。R-CHOP組的CR率優(yōu)于CHOP/COP組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.044;表1)。截止到隨訪結(jié)束中位生存時(shí)間8(2～36)個(gè)月,有3例死亡(6%),其中1例死于PD,1例失血性休克,1例急性左心衰。24例未進(jìn)行化療的患者,2例在開(kāi)始規(guī)定療程治療前已經(jīng)死亡,18例患者因存在其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病接受對(duì)癥支持治療,4例患者行放療＋對(duì)癥支持治療。評(píng)估化療、放療＋對(duì)癥支持治療、姑息支持治療3種治療策略對(duì)預(yù)后的影響,化療的治療效果明顯優(yōu)于放療及姑息支持治療,三者生存率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.001;圖1)。

表1 化療方案療效對(duì)比Table 1 Treatment efficacy of different chemotherapy regimens(n)

圖1 不同治療措施對(duì)生存的影響Figure 1 The influence of different treatments on the survival

2.4 生存分析

老年DLBCL患者的中位生存時(shí)間為8個(gè)月,1、2、3年總生存率分別為48.5%、30.8%、11.5%。生存分析發(fā)現(xiàn)Ki-67越高對(duì)患者生存的不良影響越顯著,尤其當(dāng)Ki-67＞80%時(shí),患者預(yù)后差且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.001;圖2)。單因素分析評(píng)估預(yù)后相關(guān)因素與生存期之間的關(guān)系,其中Ki-67與不良預(yù)后有關(guān),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＝0.065),而性別、年齡、臨床分期、IPI、LDH等與生存時(shí)間無(wú)關(guān)(P＞0.05;表2)。

圖2 Ki-67對(duì)生存的影響Figure 2 The influence of Ki-67 on prognosis

表2 影響老年DLBCL患者預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis for survival in elderly patientswith DLBCL

3 討 論

DLBCL不僅是一種最常見(jiàn)的侵襲性NHL,還是一種常見(jiàn)于老年人的惡性腫瘤,確診的平均年齡是70歲,并隨著年齡的增加發(fā)病率不斷上升[4,9,10]。本研究中老年DLBCL患者不僅存在多系統(tǒng)疾病、多臟器功能減退等老齡化特點(diǎn),還具有Ⅲ～Ⅳ期患者多、IPI評(píng)分多為3～5分、結(jié)外起病、LDH、β2-MG、Ki-67等均較高的特點(diǎn)[11,12]。由于老年患者具有腫瘤分期晚,化療耐受性差,原發(fā)結(jié)外起病比例高[12]等特點(diǎn),決定了其治療難度大,治療效果不佳和生存期短。

鑒于DLBCL高侵襲性的特點(diǎn),強(qiáng)而有力的化療更能使患者生存獲益。然而老年患者因多臟器功能退化、化療耐受性差等特點(diǎn),一部分患者選擇放療及對(duì)癥支持治療或姑息支持治療,另一部分患者根據(jù)身體狀況行調(diào)整劑量的化療,本研究表明化療對(duì)生存期的延長(zhǎng)明顯優(yōu)于放療及姑息支持治療,因此在患者身體條件允許的前提下,建議盡早給予以化療為基礎(chǔ)的治療。研究還發(fā)現(xiàn)Ki-67提示DLBCL患者預(yù)后不良,尤其當(dāng)Ki-67＞80%時(shí),需給予積極治療來(lái)控制腫瘤負(fù)荷,從而獲得較長(zhǎng)生存期。在化療方案選擇上,國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道,標(biāo)準(zhǔn)的CHOP/COP方案可使65～75歲患者的CR率達(dá)50%,＞75歲患者的CR率為40%,中位緩解時(shí)間為16個(gè)月[13];當(dāng)利妥昔單抗廣泛用于老年患者,與CHOP/COP方案相比,R-CHOP使老年患者能獲得更高的CR率(76%vs63%)[14?16]。本研究結(jié)果與國(guó)外報(bào)道一致,且研究中采用了調(diào)整劑量的R-CHOP方案,大大提高了患者的CR率。值得注意的是,老年患者在治療過(guò)程中,可能因?yàn)槟褪苄圆?、突發(fā)心血管意外、嚴(yán)重感染等,不能按計(jì)劃完成一定療程的治療,但此類患者原發(fā)病可得到短暫控制。本研究還存在許多不足之處,因患者樣本量少,絕大多數(shù)患者合并其他重要臟器疾病,不能按計(jì)劃完成足夠療程的治療,進(jìn)而對(duì)生存期不能進(jìn)行全面評(píng)估,因此在單因素分析中Ann Arbor分期、LDH、β2-MG、Ki-67百分比等均不能顯著影響患者生存,因數(shù)據(jù)有限,不能進(jìn)一步行多因素分析。同時(shí),由于本研究樣本量較小,無(wú)法對(duì)一些特異性的分子遺傳學(xué)標(biāo)志進(jìn)行預(yù)后分析,有待于進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

綜上所述,老年DLBCL具有疾病分期晚、合并多系統(tǒng)疾病、易原發(fā)結(jié)外起病等特點(diǎn),Ki-67可作為理想指標(biāo)提示不良預(yù)后,盡早使用R-CHOP方案可提高DLBCL療效,明顯改善CR率。盡管本研究樣本量較小,不能排除結(jié)果偏倚的可能性,但亦可為老年DLBCL患者的預(yù)后研究和治療決策提供參考,為進(jìn)一步深入研究提供線索。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Flowers CR, Sinha R, Vose JM.Improving outcomes for patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].CA Cancer J Clin, 2010, 60(6):393?408.

[2]Morton LM, Wang SS, Devesa SS,et al.Lymphoma incidence patterns by WHO subtype in the United States[J].Blood, 2006, 107(1):265?276.

[3]d’Amore F, Brincker H, Christensen BE,et al.Non-Hodgkin’s lymphoma in the elderly.A study of 602 patients aged 70 or older from a Danish population-based registry.The Danish LYEO-Study Group[J].Ann Oncol,1992, 3(5):379?386.

[4]Smith A, Howell D, Patmore R,et al.Incidence of hematological malignancy by sub-type:a report from the Hematological Malignancy Research Network[J].Br J Cancer, 2011, 105(11):1684?1692.

[5]Hoerni B, Sotto JJ, Eghbali H,et al.Non-Hodgkin’s malignant lymphomas in patients older than 80:70 cases[J].Cancer, 1988, 61(10):2057?2059.

[6]Bairey O, Benjamini O, Blickstein D,et al.Non-Hodgkin’s lymphoma in patients 80 years of age or older[J].Ann Oncol, 2006, 17(6):928?934.

[7]Thieblemont C, Grossoeuvre A, Houot R,et al.Non-Hodgkin’s lymphoma in very elderly patients over 80 years:a descriptive analysis of clinical presentation and outcome[J].Ann Oncol, 2008, 19(4):774?779.

[8]Italiano A, Jardin F, Peyrade F,et al.Adapted CHOP plus rituximab in non-Hodgkin’s lymphoma in patients over 80 years old[J].Haematologica, 2005, 90(9):1281?1283.

[9]Di X, Qi X, Zhang CH,et al.The clinical characteristics of 248 cases of middle-aged and elderly lymphoma[J].Chin J Gerontol, 2014, 34(15):4349?4350.[邸 鑫,祁 嘯, 張傳輝, 等.中青年與老年淋巴瘤患者248例[J].中國(guó)老年學(xué)雜志, 2014, 34(15):4349?4350.]

[10]Krol AD, le Cessie S, Snijder S,et al.Primary extranodal non-Hodgkin’s lymphoma (NHL):the impact of alternative definitions tested in the comprehensive cancer center west population based NHL registry[J].Ann Oncol,2003, 14(1):131?139.

[11]Wen JJ, Liu ZB, Xu J,et al.The clinical characteristics of 681 patients with diffuse large B-cell lymphoma[J].Chin J Hematol, 2012, 33(12):1004?1009.[文菁菁, 劉志斌,徐 娟, 等.681例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征分析[J].中華血液學(xué)雜志, 2012, 33(12):1004?1009.]

[12]Chen Z, Du Z, Chen J,et al.Prognostic evaluation of immunohistochemistry profiles in diffuse large B-cell lymphoma:a Chinese study[J].Med Oncol, 2011, 28(1):241?248.

[13]Fisher RI, Gaynor ER, Dahlberg S,et al.Comparison of a standard regimen (CHOP) with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-Hodgkin’s lymphoma[J].N Engl J Med, 1993, 328(14):1002?1006.

[14]Coiffier B, Lepage E, Briere J,et al.CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma[J].N Engl J Med, 2002, 346(4):235?242.

[15]Feugier P, Van Hoof A, Sebban C,et al.Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma:a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte[J].J Clin Oncol, 2005, 23(18):4117?4126.

[16]Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E,et al.Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients:a study by the Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte[J].Blood, 2010, 116(12):2040?2045.