丁曉蕾,張 磊,張 弦,徐麗葉,孫秀華

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤四科,大連 116027)

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)是B細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)的一種亞型,占NHL總數(shù)的5%～7%[1]。老年人常見,診斷時多為晚期并有結(jié)外受侵[1]。MCL兼有惰性和侵襲性的特征,大多數(shù)患者預(yù)后不良,中位生存期4～6年。現(xiàn)整理MCL患者的臨床資料并進行回顧性分析,以期找出影響預(yù)后的相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2008年7月至2014年7月間大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院收治的18例MCL患者的臨床資料,包括性別、年齡、初診時病灶累及部位,B癥狀,病理、免疫組化、實驗室檢查、臨床分期、套細胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(mantle cell lymphoma international prognostic index,MIPI)評分、治療情況等。隨訪截止至2015年3月。

1.2 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示,生存資料及預(yù)后分析采用乘積極限法(Kaplan-Meier法)繪制生存曲線。采用Cox比例風(fēng)險模型分析多因素對疾病預(yù)后的影響。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床資料

18例患者中男性14例,女性4例,男女比例為3.5∶1。發(fā)病年齡41～81歲,中位發(fā)病年齡為65歲,發(fā)病年齡＜65歲8例,≥65歲10例。首發(fā)癥狀:無痛性淺表淋巴結(jié)腫大9例,其中頸部5例,腹股溝2例,腋下2例;胃腸道癥狀及腹部腫塊4例;扁桃體腫大3例;口腔內(nèi)無痛性腫物1例;外周血三系(紅細胞、白細胞、血小板)降低1例。就診時骨髓受累3例,肝脾受累1例,韋氏環(huán)受累1例,肺部受累2例,胃腸受累4例。合并有胃癌、肝癌1例。按Ann Arbor分期,Ⅰ期2例,Ⅱ期5例,Ⅲ期4例,Ⅳ期7例。按MIPI評分,低危6例、中危5例、高危7例,伴有B癥狀4例。初次就診時白細胞(white blood cell,WBC)升高4例、淋巴細胞(lymphocyte,LYM)絕對值升高6例、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高6例。β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)升高4例。18例中CD20陽性16例,CD5陽性16例,CD10陰性14例,CD23陽性4例,cyclind1陽性18例,Ki-67≥30%6例,＜30% 10例,2例未測。初治中3例未治。復(fù)發(fā)3例。統(tǒng)計15例患者首次治療方案中,行環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、地塞米松大劑量轉(zhuǎn)換甲氨蝶呤和阿糖胞苷(cyclophosphamide,vincristine,doxorubicin,and dexamethasone alternating with high-dose methotrexate and cytarabine,Hyper-CVAD/MA)2例,環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisone,CHOP)方案8例。利妥昔單抗(rituximab)聯(lián)合CHOP(R-CHOP)5例。15例治療的患者中5例無療效評價資料,余患者治療2周期后行療效評價,部分緩解(partial remission,PR)5例。采用R-CHOP方案治療的4例患者中:達到PR 1例,疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)3例;Hyper-CVAD/MA組2例中:PR1例,SD1例;CHOP組可評價療效的4例患者中:PR 3例、SD 1例。各組總的疾病控制率均為100%。

2.2 生存分析

18例患者中位隨訪時間為13.5(2～77)個月,5例死亡,占總?cè)藬?shù)的27.8%,用Kaplan-Meier法求出生存曲線(圖1)。

圖1 18例MCL患者生存曲線Figure 1 Survival curve of 18 MCL patients

2.3 影響患者預(yù)后的單因素分析

對18例患者性別、年齡、腫瘤分期、MIPI評分、骨髓受侵情況、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、B癥狀、Ki-67水平、LDH、WBC、LYM等各因素對累積生存率的影響進行Fisher精確檢驗比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡分組(P＝0.036)、MIPI(P＝0.049)、Ki-67(P＝0.001)與累積生存率相關(guān)(表1)。

表1 影響MCL患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis for overall survival rate in patients with MCL

2.4 多因素Cox回歸分析

對以上因素進行多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡分組、Ki-67、MIPI均沒有進入方程(表2)。

表2 多因素Cox回歸分析Table 2 Multivariate analysis of Cox regression

3 討 論

MCL是1992年由Banks等[2]總結(jié)了其形態(tài)學(xué)、免疫表型、分子學(xué)特征,最終命名為MCL。MCL是一種具有獨特分子遺傳學(xué)和病理學(xué)的B細胞惡性腫瘤,男性患病率＞女性[3],男女比例約為(2.3～2.5)∶1。MCL以中老年人為主[4]。本組研究中男女比例,發(fā)病年齡和中位發(fā)病年齡均與文獻報道相一致。

大多數(shù)MCL常累及韋氏環(huán)、骨髓、肝脾及胃腸道[5]。本項研究中首發(fā)癥狀為淺表淋巴結(jié)腫大占50%、胃腸道癥狀及腹部腫塊占22%;就診時骨髓受累占18%,肝脾受累占5%,韋氏環(huán)受累占5%,肺部受累占11%。與文獻報道相符。

MCL5年生存率為50%～70%[6]。診斷時多為Ⅲ/Ⅳ期,兼具惰性與侵襲性的特點,臨床上治愈率低,易復(fù)發(fā)。本研究中Ⅲ/Ⅳ期占61%,有B癥狀的占22%。其中復(fù)發(fā)患者占16%。由此可見,MCL是預(yù)后比較差的腫瘤。

MCL免疫組化的特征診斷包括:CD5+、CD10-/+、CD20+、CD23-/+,Cyclind 1+,也有一些病例表現(xiàn)為CD5-或是CD23+[7]。細胞遺傳特性表現(xiàn)為熒光原位雜交FISH檢測(11∶14)(q13:q32)染色體易位,使位于14q32上編碼的CCND1基因與11q13的lgH重排,致Cyclind1(CCND)過度表達[8]。本研究18例患者中CD20陽性16例,CD5陽性16例,14例CD10陰性,CD23陽性4例,cyclind1陽性18例,符合MCL診斷。

Hoster等[9]對455例晚期MCL患者行MIPI評分,在單變量分析中發(fā)現(xiàn),生存期與年齡、ECOG評分、高LDH、WBC計數(shù)有關(guān)。根據(jù)評分標準將患者分為低危組(0～3分)、中危組(4～5分)、高危組(6～11分)。本研究提示年齡及MIPI與預(yù)后有關(guān)。這與文獻報道相符。

β2-MG是文獻報道的MCL的預(yù)后相關(guān)因素,Khouri等[10]研究了造血干細胞移植的MCL患者,結(jié)果表明,β2-MG＜3mg/L時6年生存率為95%,β2-MG＞3mg/L時中位生存期44個月。本研究未發(fā)現(xiàn)β2-MG影響MCL患者生存,考慮可能與樣本數(shù)量少有關(guān)。Ki-67也被證實為MCL預(yù)后的相關(guān)因素[11]。Katzenberger等[12]分析了不同Ki-67指數(shù)亞組患者的生存率。結(jié)果表明,中位生存時間為1年的患者Ki-67指數(shù)為61%～90%,中位生存時間近4年的Ki-67指數(shù)5%～20%。本研究發(fā)現(xiàn)Ki-67＜30%組的MCL預(yù)后優(yōu)于Ki-67≥30%組的MCL患者,支持Ki-67作為MCL的預(yù)后指標。

在治療方面,MCL兼具惰性與侵襲性淋巴瘤的特征,預(yù)后差,目前尚無標準的治療方案。早期的研究顯示,CHOP的基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗可提高緩解率,但無進展生存期及總生存期并沒有延長[13]。Martin等[14]采用單隊列數(shù)據(jù)庫分析(n＝111)發(fā)現(xiàn),治療方法為R-CHOP或是利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松(rituximab,cyclophosphamide,vincristine,prednisone,RCVP)獲得的生存率與密集化療的結(jié)果相似,中位生存時間為85個月,5年總生存率為66%,在有治療方案數(shù)據(jù)的75例患者中,大多數(shù)患者(70%)進行類CHOP±利妥昔單抗治療,只有7%的患者能夠進行更大強度的一線治療[R-hyper-CVAD和(或)聯(lián)合自體干細胞解救的大劑量治療]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)數(shù)據(jù)[15]分析結(jié)果顯示,盡管MCL患者使用的是高強度方案(n＝167),中位無進展生存期仍然是3～4年。本研究中也未發(fā)現(xiàn)治療方案對生存有影響。但本研究為單中心小樣本研究,結(jié)果具有局限性,僅供臨床參考。

【參考文獻】

[1]Goy A, Kahl B.Mantle cell lymphoma:the promise of new treatment options[J].Crit Rev Oncol Hematol, 2011, 80(1):69-86.

[2]Banks PM, Chan J, Cleary ML,et al.Mantle cell lymphoma.A proposal for unification of morphologic, immunologic, and molecular data[J].Am J Surg Pathol, 1992, 16(7):637-640.

[3]Harris NL, Jaffe ES, Stein H,et al.A revised European-American classification of lymphoid neoplasms:a proposal from the International Lymphoma Study Group[J].Blood, 1994, 84(5):1361-1392.

[4]Smedby KE, Hjalgrim H.Epidemiology and etiology of mantle cell lymphoma and other non-Hodgkin lymphoma subtypes[J].Semin Cancer Biol, 2011, 21(5):293-298.

[5]Dasappa L, Suresh Babu MC, Sirsath NT,et al.Primary gastrointestinal mantle cell lymphoma:a retrospective study[J].J Gastrointest Cancer, 2014, 45(4):481-486.

[6]Wang Y, Ma S.Risk factors for etiology and prognosis of mantle cell lymphoma[J].Expert Rev Hematol, 2014, 7(2):233-243.

[7]Wlodarska I, Dierickx D, Vanhentenrijk V,et al.Translocations targeting CCND2, CCND3, and MYCN do occur in t(11;14)-negative mantle cell lymphomas[J].Blood,2008, 111(12):5683-5690.

[8]Miguet L, Bechaad G, Fornrcker L,et al.Proteomic analysis of malignant B-cell derived microparticles reveals CD148 as a potentially usefull antigenic biomarker for mantle cell lymphoma diagnosis[J].J Proteome Res, 2009, 8(7):3346-3354.

[9]Hoster E, Dreyling M, Klapper W,et al.A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma[J].Blood, 2008, 111(2):558-565.

[10]Khouri IF, Lee MS, Saliba RM,et al.Nonablative allogeneic stem-cell transplantation for advanced/recurrent mantle-cell lymphoma[J].J Clin Oncol, 2003, 21(23):4407-4412.

[11]Hoster E.Prognostic relevance of clinical risk factors in mantle cell lymphoma[J].Semin Hematol, 2011, 48(3):185-188.

[12]Katzenberger T, Petzoldt C, H?ller S,et al.The Ki67 proliferation index is a quantitative indicator of clinical risk in mantle cell lymphoma[J].Blood, 2006, 107(8):3407.

[13]Howard OM, Gribben JG, Neuberg DS,et al.Rituximab and CHOP induction therapy for newly diagnosed mantle-cell lymphoma:molecular complete responses are not predictive of progression-free survival[J].J Clin Oncol, 2002, 20(5):1288-1294.

[14]Martin P, Chadburn A, Christos P,et al.Intensive treatment strategies may not provide superior outcomes in mantle cell lymphoma:overall survival exceeding 7 years with standard therapies[J].Ann Oncol, 2008, 19(7):1327-1330.

[15]Lacasce AS, Vandergrift JL, Rodriguez MA,et al.Comparative outcome of initial therapy for younger patients with mantle cell lymphoma:an analysis from the NCCN NHL Database[J].Blood, 2012, 119(9):2093-2099.