楊洪亮,于 泳,趙智剛,王曉芳,王亞非*,張翼鷟,張連郁,孫保存

(天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心、天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室:1血液科,2病理科,天津 300060)

黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤屬于邊緣區(qū)淋巴瘤(marginal zone lymphoma,MZL),是病程進(jìn)展比較緩慢的低度惡性B細(xì)胞型淋巴瘤,發(fā)病率在非霍奇金淋巴瘤中居第3位。其中胃部發(fā)病最為常見,占全部MALT的75%[1?3]。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,Hp)與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生關(guān)系密切。越來越多的研究表明,Hp根除療法可以作為早期低度惡性胃MALT淋巴瘤的一線治療[4,5]。對Hp清除效果欠佳的患者,可以選擇其他不同的治療方法,包括化療、放療、免疫治療和外科手術(shù)[6]。本文對52例早期胃MALT淋巴瘤進(jìn)行回顧性分析,評價抗Hp感染的有效率以及抗腫瘤治療的效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2003年4月至2013年5月在天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診并治療的早期胃MALT淋巴瘤患者52例,年齡18～63(54.00±1.18)歲,其中男性25例(48.1%),女性27例(51.9%)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科明確診斷為胃MALT淋巴瘤;(2)采用Musshoff分期系統(tǒng)確定為早期胃MALT淋巴瘤。

1.2 方法

1.2.1 檢查方法 記錄患者的臨床表現(xiàn)(有無B癥狀)。通過13C/14C尿素呼氣試驗(yàn)及胃黏膜組織學(xué)檢查檢測是否有Hp感染。依從患者意愿,進(jìn)行骨髓穿刺、涂片及骨髓活檢,以了解骨髓是否有侵犯情況。通過B超(全身淺表淋巴結(jié)、腹部和盆腔)、胸部CT或全身PET-CT,了解淋巴結(jié)及結(jié)外器官的受累情況。

1.2.2 抗Hp治療方法 (1)方案A。為期7～14d的含有質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)治療,包括質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑20mg、克拉霉素500mg、阿莫西林1g(或替硝唑500mg),均為2次/d。(2)方案B。在三聯(lián)治療的基礎(chǔ)上,使用為期7～14d的羥氨芐青霉素和替硝唑。(3)方案C。為期10d的三線治療方法:質(zhì)子泵抑制劑、鉍鹽、四環(huán)素和替硝唑。

1.2.3 抗腫瘤治療方法 (1)化療。FC方案:第2～4日靜滴氟達(dá)拉濱(25mg/m2)和環(huán)磷酰胺(250mg/m2)。COP方案:第2日靜滴環(huán)磷酰胺(750mg/m2)和長春新堿(1.4mg/m2,總量≤2mg),第2～6日口服潑尼松(100mg/m2)。CHOP方案:在COP方案基礎(chǔ)上第2日聯(lián)合靜滴多柔比星(50mg/m2)。(2)放療。采用低劑量放療(30Gy)。(3)手術(shù)。對于內(nèi)鏡無法治療的由胃MALT淋巴瘤引起的并發(fā)癥(如:出血和穿孔),可以考慮手術(shù)治療[6]。

1.2.4 療效評定方法及標(biāo)準(zhǔn) 依照國際工作組(International Working Group,IWG)標(biāo)準(zhǔn)判斷療效。治療4～6周后,需評價抗Hp療效。通過胃鏡取胃竇和胃體≥10塊的活檢組織,進(jìn)行檢測。根據(jù)檢測結(jié)果,制定下一步的治療方案:對于完全緩解(complete remission,CR)的患者,每6個月評價1次抗Hp療效;對于部分緩解(partial remission,PR)的患者,每3個月評價1次抗Hp療效,直到病情CR;對于6～12個月仍未達(dá)到CR的患者,需要進(jìn)行抗腫瘤治療,同時需要再次做胃鏡取病變部位活檢,了解是否向彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用Kaplan-Meier法計(jì)算5年的生存率及無疾病進(jìn)展生存期。

2 結(jié) 果

2.1 檢查結(jié)果

52例患者發(fā)病時,均以腹部不適、納差、惡心、嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀為首先臨床表現(xiàn)。52例患者的檢查結(jié)果示:伴有B癥狀的有9例(17.3%);出現(xiàn)貧血者有2例(3.8%);伴有HP感染的有46例(88.4%);乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)升高的有6例(11.5%);β2?微球蛋白(β2-microglobin,β2-MG)升高的有5例(9.6%)。52例患者中,有46例患者進(jìn)行了骨髓穿刺及活檢,骨髓增生均為活躍或明顯活躍,骨髓未受侵犯。8例患者進(jìn)行了染色體檢查,t(11;18)(q21;q21)易位的有2例。

2.2 治療結(jié)果

2.2.1 抗Hp治療效果 對46例Hp感染的患者進(jìn)行抗Hp治療,其中32例有效。對其余14例Hp感染的患者,在抗三聯(lián)治療的基礎(chǔ)上,使用為期7～14d的羥氨芐青霉素和替硝唑繼續(xù)治療,其中6例有效。對剩余8例Hp感染的患者:4例使用三線抗Hp治療,全部(4例)有效;4例由于病情進(jìn)展(progressive disease,PD),擬采用抗腫瘤治療。詳見圖1。因此,抗Hp治療的總有效率為91.3%(42/46)。治療結(jié)束后對42例抗Hp治療有效的患者進(jìn)行療效評價,34例患者達(dá)到CR,8例患者為PR,因此擬對這8例患者進(jìn)行抗腫瘤治療。

圖1 抗Hp治療效果圖Figure 1 Chart of anti-Hp treatment PD:progressive disease

2.2.2 抗腫瘤治療效果 對6例Hp感染陰性的患者、4例淋巴瘤病情進(jìn)展的患者以及8例雖經(jīng)抗Hp治療有效、但未達(dá)到CR的患者進(jìn)行了抗腫瘤治療。18例患者經(jīng)過化療后,達(dá)到CR的有12例,總有效率為66.7%(12/18)。其余6例PR的患者:2例進(jìn)行手術(shù)治療,術(shù)后全部達(dá)到CR;另4例進(jìn)行放療,2例達(dá)到CR,2例PD。詳見圖2。18例患者經(jīng)抗腫瘤治療后,總有效率為88.9%(16/18)。

圖2 抗腫瘤治療效果圖Figure 2 Chart of anti-tumor treatment

2.3 生存情況

至隨訪截止日期,有2例患者失訪,6例患者死亡。在6例死亡的患者中,1例死于心肌梗死,其余均死于本病復(fù)發(fā)和進(jìn)展。全組患者的5年總生存率(overall survival,OS)為92.3%(圖3)。5年無疾病進(jìn)展生存率(progression free survival,PFS)為83.1%(圖4)。

3 討 論

胃MALT淋巴瘤的發(fā)病者多為成人,中位年齡60歲,女性發(fā)病略多于男性(1∶1.2)[5,8]。目前,已有多方面的研究[9]證實(shí)Hp與胃MALT淋巴瘤存在相關(guān)性:首先,流行病學(xué)表明,胃MALT淋巴瘤患者Hp感染率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群的感染率,Hp感染可能引起細(xì)胞免疫反應(yīng)而導(dǎo)致一系列的細(xì)胞因子的釋放,從而啟動炎癥反應(yīng),通過自身免疫導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷;其次,Hussel體外實(shí)驗(yàn)表明,低分化原始B細(xì)胞來源的胃MALT細(xì)胞在Hp菌株的刺激下發(fā)生增殖,且其增生反應(yīng)必須有非腫瘤樣T淋巴細(xì)胞存在,從培養(yǎng)基中去除這種T細(xì)胞就會終止胃MALT細(xì)胞的增殖[10]。值得注意的是,Hp感染非常常見,但患胃MALT淋巴瘤者較為少見,提示發(fā)病不僅與Hp有關(guān),遺傳因素和環(huán)境因素也起著非常重要的作用[11?13]。

在本次對52例早期胃MALT淋巴瘤患者的研究中,Hp感染的為46例,占全部入組患者的88.4%。證實(shí)Hp感染與胃MALT淋巴瘤的發(fā)生有著密切關(guān)系。本次研究中女性略多于男性,與以往的文獻(xiàn)報道一致。

圖3 生存曲線Figure 3 Survival curve

圖4 無疾病進(jìn)展生存曲線Figure 4 Progression free survival curve

胃MALT淋巴瘤與B細(xì)胞淋巴瘤具有相似的免疫表型:表達(dá)全B細(xì)胞標(biāo)志物,如:CD19,CD20,CD79a等;不表達(dá)CD5,CD23,CyclinD1。胃MALT淋巴瘤分子遺傳學(xué)中,t(11;18)(q21;q21)易位最常見,在本次研究中,有2例患者發(fā)生了這一易位。國外學(xué)者研究表明[13],在胃MALT淋巴瘤中,t(11;18)(q21;q21)易位通常發(fā)生在相對晚期的病例,而此次的研究僅限于早期胃MALT淋巴瘤患者,因此發(fā)生該染色體易位的比例較低。

胃MALT淋巴瘤的治療手段可以選擇手術(shù)切除、化療和放療,5年存活率可達(dá)80%～95%。若采用手術(shù)治療行全胃切除,勢必會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,而進(jìn)行胃大部分切除,又會有殘胃腫瘤復(fù)發(fā)或腸道及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。隨著對病因及分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展,胃MALT淋巴瘤的治療方法有了很大變化。目前,手術(shù)僅用于有出血、潰瘍的患者。因此,我們需要重新評估手術(shù)治療在早期胃MALT淋巴瘤中的作用。在本次研究中,由于研究對象為早期胃MALT淋巴瘤患者,5年總的生存率較高,可達(dá)92.3%。

本研究中,抗Hp治療的初始治療者為46例,其中42例(91.3%)有效:34例達(dá)到CR;8例取得PR。進(jìn)一步證實(shí)了根除Hp在治療胃MALT淋巴瘤中的地位,說明抗Hp治療可以作為早期胃MALT淋巴瘤的一線治療。

在本次研究中,另有18例患者進(jìn)行了抗腫瘤治療。初始治療手段為化療,方案為COP/CHOP或FC方案。18例患者經(jīng)過化療后,達(dá)到CR的有12例,總有效率為66.7%。說明化療可以作為抗Hp治療失敗后的一種選擇。但化療毒副作用較大,費(fèi)用相對抗Hp治療高。對伴有t(11;18)等分子遺傳學(xué)異常、腫瘤細(xì)胞侵及肌層以下、Hp陰性、單純抗Hp治療效果差或者化療失敗的患者,可以選擇局部放療。本研究中,4例患者經(jīng)化療后未達(dá)到CR,進(jìn)行了局部放療,2例有效,其余2例PD。

綜上所述,我們回顧性分析了52例早期胃MALT淋巴瘤的臨床特點(diǎn)、診斷、治療和生存情況,以期提高對這類淋巴瘤的關(guān)注。進(jìn)一步的深入探討有待于我們在未來工作中開展前瞻性研究、繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,探索更為有效的治療方法。

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