王 浩,劉 鋒,劉秋艷,謝 佳,宋艷萍

(西安市中心醫(yī)院西安市血液病研究所,西安 710003)

近年來(lái),非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸增高趨勢(shì),在所有病理類(lèi)型中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤占全部NHL的30%～40%,是目前發(fā)病率增長(zhǎng)速度最快的惡性腫瘤[1]。盡管NHL治療已經(jīng)進(jìn)入靶向時(shí)代,治療效果較以前有了巨大進(jìn)步,但部分患者最終會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)、難治及耐藥。吉西他濱、地塞米松聯(lián)合順鉑(gemcitabine,dexamethasone,cisplatin,GDP)的化療方案對(duì)治療失敗的NHL患者顯示出了約50%的反應(yīng)率,但老年患者很多難以耐受?chē)?yán)重不良反應(yīng)[2]。近年來(lái),節(jié)拍化療(metronomic chemotherapy)理念受到廣泛關(guān)注,即采用常規(guī)藥物劑量的1/10～1/3,通過(guò)增加給藥次數(shù),可以達(dá)到較好的治療效果且有可能減輕患者化療副作用[3],尤其對(duì)于老年患者具有較大的優(yōu)勢(shì)[4]。西安市中心醫(yī)院血液科收治的老年復(fù)發(fā)性及難治性NHL患者采用該方案進(jìn)行化療,取得較好的效果,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2012年1月至2015年1月我院收治的18例復(fù)發(fā)和難治性NHL患者為研究對(duì)象,男性患者11例,女性患者7例,年齡61～77(69.5±8.6)歲。所有入選患者均經(jīng)病理及免疫組織化學(xué)染色明確診斷,其中彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤10例,前體T細(xì)胞淋巴瘤5例、外周T細(xì)胞淋巴瘤3例。入選患者均曾接受CHOP(環(huán)磷酰胺,多柔比星,長(zhǎng)春新堿,潑尼松)方案化療,其中8例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者曾接受R(利妥昔單抗)?CHOP方案治療,難治性患者5例,經(jīng)該方案化療2個(gè)周期后病情進(jìn)展;復(fù)發(fā)性患者13例,化療4個(gè)周期,病情緩解后復(fù)發(fā)。根據(jù)腫瘤TNM分期標(biāo)準(zhǔn)診斷,Ⅱ期4例,Ⅲ期11例,Ⅳ期3例。

1.2 治療方案

吉西他濱200mg,靜脈滴注,隔日1次,連續(xù)治療14d;順鉑10mg,靜脈滴注,隔日1次,連續(xù)治療14d;地塞米松2.5mg,靜脈滴注,2次/d,連續(xù)治療14d;每3周為1個(gè)治療周期,2個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。化療前后充分評(píng)估患者血常規(guī)、肝腎功能、血乳酸脫氫酶水平,根據(jù)情況在化療前抑制胃酸分泌減輕胃腸道反應(yīng),并根據(jù)骨髓抑制情況給予粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-11等進(jìn)行對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效評(píng)價(jià) 每例患者化療前均進(jìn)行生化、超聲、CT、MRI影像檢查,2周期化療后復(fù)查影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效,按照惡性淋巴瘤的Cheson療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。(1)完全緩解(complete remission,CR):治療前出現(xiàn)的所有可監(jiān)測(cè)病灶及疾病相關(guān)癥狀消失,即腫大淋巴結(jié)恢復(fù)正常;受累肝脾恢復(fù)正常大小,肝脾內(nèi)結(jié)節(jié)消失;骨髓像恢復(fù)正常。(2)部分緩解(partial remission,PR):6個(gè)最大淋巴結(jié)的最大直徑乘積之和(sum of the products of the greatest diameters,SPD)縮小≥50%,肝脾病灶的SPD縮小≥50%,其他病灶、肝脾無(wú)增大,無(wú)新發(fā)病灶。(3)疾病復(fù)發(fā)或者疾病進(jìn)展(progressive disease,PD):出現(xiàn)任何徑線＞1.5cm的新病灶,或多個(gè)病灶SPD增大≥50%,或治療前短徑＞1cm的單病灶的最大徑增大≥50%。(4)疾病穩(wěn)定(stable disease,SD):未達(dá)CR、PR或PD。

1.3.2 化療毒副作用 根據(jù)WHO制定的化療藥物毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為0～Ⅳ級(jí),0級(jí)為最輕,Ⅳ級(jí)為最嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

對(duì)18例老年患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià):10例B細(xì)胞NHL患者CR 3例(30.0%),PR 2例(20.0%),SD 4例(40.0%),PD 1例(10.0%);8例T細(xì)胞NHL患者CR 3例(37.5%),PR 1例(12.5%),SD 2例(25.0%),PD 2例(25.0%)。總有效率為50.0%。治療過(guò)程中無(wú)治療相關(guān)性死亡。

2.2 化療毒副作用

18例患者治療后主要不良反應(yīng)為骨髓抑制以及胃腸道反應(yīng),主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少、血小板減少及貧血、惡性嘔吐等,主要集中在0級(jí)及Ⅰ級(jí),未發(fā)生Ⅳ級(jí)。該方案肝腎毒性輕微,未發(fā)生明顯的神經(jīng)毒性及心臟毒性(表1)。

表1 毒副作用分析Table 1 Analysis of the toxic side effects [n(%)]

3 討 論

NHL是血液系統(tǒng)中發(fā)病率最高的實(shí)體腫瘤之一,隨著新藥尤其是利妥昔單抗類(lèi)藥物、放射免疫治療(radioimmunotherapy,RIT)等技術(shù)手段的不斷出現(xiàn),NHL預(yù)后已較以往改善,但仍有近50%患者接受CHOP、R-CHOP類(lèi)一線化療方案后無(wú)法緩解,歸入難治性病例。即使曾接受利妥昔單抗治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,復(fù)發(fā)后仍緩解率低,轉(zhuǎn)而接受GDP等新方案化療[6]。老年人群在該類(lèi)患者中所占比例較高,老年患者機(jī)體實(shí)質(zhì)臟器多萎縮伴功能減退,對(duì)化療的耐受能力較差,因而很多患者由于無(wú)法完成規(guī)范治療導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。

1971年Folkman首次提出抑制腫瘤血管新生可以抑制腫瘤組織持續(xù)生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的假說(shuō),加拿大多倫多大學(xué)Kerbel在2002年提出節(jié)拍化療,其實(shí)質(zhì)就是抗腫瘤血管生成,也叫抗腫瘤血管生成化療(anti-angiogenesis chemotherapy),采用劑量約為常規(guī)劑量的1/10～1/3,可抑制腫瘤內(nèi)活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞[7],通過(guò)持續(xù)抑制腫瘤內(nèi)血管的增生,使腫瘤細(xì)胞失去營(yíng)養(yǎng)來(lái)源,尤其對(duì)于體質(zhì)虛弱及常規(guī)化療無(wú)效的患者,可取得滿意的療效[8]。節(jié)拍化療是低劑量、短間歇、頻繁密集給藥[8],與傳統(tǒng)的高劑量沖擊式化療相比,節(jié)拍化療具有腫瘤細(xì)胞毒效應(yīng),可促進(jìn)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,殺滅循環(huán)血的內(nèi)皮祖細(xì)胞,不良反應(yīng)輕微[9]。近年來(lái)GDP化療方案對(duì)治療失敗的NHL患者顯示出了約50%的反應(yīng)率[10],但目前尚缺乏對(duì)GDP節(jié)拍方案用于老年復(fù)發(fā)性及難治性NHL的相關(guān)研究。

由本研究可以看出,采用GDP節(jié)拍化療的ORR為50%,且不良反應(yīng)相對(duì)輕微,骨髓抑制主要集中在0級(jí)及Ⅰ級(jí),未發(fā)生Ⅳ級(jí),未發(fā)生明顯的神經(jīng)毒性及心臟毒性。GDP化療方案的選取主要是基于避免與一線NHL治療方案交叉耐藥,并考慮到累積的蒽環(huán)類(lèi)所致心臟毒性。傳統(tǒng)多采用最大耐受劑量(maximum tolerated dose,MTD)化療,即給予一種或多種最大耐受劑量的細(xì)胞毒藥物,以達(dá)到最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[11]。采用小劑量化療藥物較頻繁的節(jié)拍化療給藥,化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用機(jī)制與常規(guī)化療方式不同,節(jié)拍化療通過(guò)抗腫瘤血管生成作用從而改變了傳統(tǒng)用藥的作用靶點(diǎn),能夠有效作用于對(duì)傳統(tǒng)化療無(wú)效的腫瘤。另一方面,相對(duì)于常規(guī)化療,節(jié)拍化療還可激活免疫反應(yīng),從而調(diào)動(dòng)患者自身免疫功能,有效發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。與常規(guī)化療方案相比,節(jié)拍化療有較多的優(yōu)勢(shì):對(duì)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞有作用[12],也可對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生有效的殺傷作用;可增強(qiáng)抗腫瘤血管生成和促進(jìn)凋亡活性;多次化療可避免獲得性抗藥性的發(fā)生,較少的用藥量是副作用和毒性較低的基礎(chǔ)[13]。

綜上所述,GDP節(jié)拍化療方案是治療老年復(fù)發(fā)性及難治性NHL的有效方案,相較于常規(guī)化療方案具有更低的化療毒副作用。為優(yōu)化老年復(fù)發(fā)性及難治性NHL的治療,有必要做進(jìn)一步研究,以明確采用該方案對(duì)患者遠(yuǎn)期生存率的影響。

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