朱國慶　趙美　劉景磊

[摘 要] 維泰醇 （ alternol） 是利用紅豆杉樹皮中一種微生物菌誘變株， 經(jīng)過發(fā)酵、純化等工藝分離出的新型單體化合物。維泰醇類化合物對多種腫瘤細(xì)胞的增殖具有抑制作用，其抗腫瘤機(jī)制已成為近年來的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)對近年來維泰醇類化合物抗腫瘤機(jī)制研究所取得的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 維泰醇；維康醇；抗腫瘤；凋亡；細(xì)胞周期

[中圖分類號]R965.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A [文章編號]1007-8517（2015）06-0029-02

紫杉醇是60 年代由美國國立癌癥研究所從紅豆杉植物樹皮中提取分離得到的廣譜抗癌藥物，可作用于微管而破壞腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期[1]?，F(xiàn)已證實紫杉醇對多種腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，在臨床上廣泛用于多種腫瘤細(xì)胞的化療。但此藥不良反應(yīng)多且嚴(yán)重，原料采集已造成紫杉這種生長緩慢的稀有樹種的大量破壞[2]。

維泰醇和維康醇（Alternol/Alteronol，如圖1）是從云南紫杉樹皮中獲取一種微生物菌誘變株（Alternaria alternata var. monosporus），經(jīng)過發(fā)酵、純化等工藝從該菌的菌絲體及培養(yǎng)基中分離出的兩種新型單體化合物。維泰醇，國際專利申請?zhí)枮椋篧O2006/036131A1，中國專利授權(quán)號為：CN1880309A，該創(chuàng)新項目已列入中國國家抗癌藥物重大創(chuàng)新專項。維泰醇和維康醇生產(chǎn)工藝簡單、產(chǎn)量高，且不會造成紫杉資源破壞[3]。 前期研究發(fā)現(xiàn)維泰醇和維康醇對多種腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用，但維泰醇類化合物抗腫瘤機(jī)制的綜述沒有報道，筆者通過國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)檢索，對近幾年維泰醇類化合物的抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 抑制細(xì)胞周期進(jìn)程

腫瘤是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下細(xì)胞周期紊亂、細(xì)胞失控性生長所致的一類疾病，不論因何種原因造成惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其最終表現(xiàn)均為細(xì)胞周期的調(diào)控紊亂而使細(xì)胞呈過度增殖狀態(tài)。細(xì)胞周期有著嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制、 啟動機(jī)制與監(jiān)控機(jī)制。其中任何一個環(huán)節(jié)的紊亂都可能導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控的失控[4]。劉霞等[5]實驗發(fā)現(xiàn)維泰醇可通過將胃癌細(xì)胞MGC803細(xì)胞阻滯在G2/M周期而誘導(dǎo)凋亡，其G2/M期阻滯與CDC25C的磷酸化水平上調(diào)， CyclinB1/CDC2活性降低有關(guān)，而CyclinB1和weel 蛋白表達(dá)量的降低很可能受PLK1調(diào)控；同時Eddie D. Yeung等[6]研究也發(fā)現(xiàn)維泰醇能將C4-2細(xì)胞阻滯在G2/M期。然而姚瑛等[7]研究顯示維康醇能通過降低CDK2、CDK4、CyclinD1的表達(dá)量，上調(diào)P21的表達(dá)量誘導(dǎo) HeLa 細(xì)胞G1期阻滯；有研究組用維康醇處理白血病HL-60細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，維康醇顯著抑制HL-60細(xì)胞增殖，維康醇不能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞分化，也不能誘導(dǎo)HL-60細(xì)胞凋亡，但維康醇可通過下調(diào)CyclinD1 蛋白和Rb蛋白的磷酸化水平使其阻滯在G1期[8]。

2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

惡性腫瘤是腫瘤細(xì)胞喪失自發(fā)凋亡能力的最終結(jié)果，細(xì)胞凋亡是腫瘤治療研究的一個重要領(lǐng)域，選擇性的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡可能是治療惡性腫瘤的一個基本策略[9]。維泰醇可通過激活線粒體調(diào)控的凋亡通路誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，劉兆喆等[10]用維泰醇處理L1210細(xì)胞發(fā)現(xiàn)：維泰醇能降低細(xì)胞線粒體跨膜電位，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧 （ ROS）的水平，能下調(diào) Bcl-2/Bax表達(dá)比率，并且上調(diào) caspase3和caspase9的表達(dá)。宿星等[11-12]研究表明維泰醇可誘導(dǎo)宮頸癌U14細(xì)胞凋亡的機(jī)制與其下調(diào)Bcl -2、Survivin蛋白的表達(dá)及上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)有關(guān)。

3 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬

Eddie D.Yeung等[7]用維泰醇同時作用于前列腺癌細(xì)胞C4-2和前列腺上皮細(xì)胞RWPE-1，發(fā)現(xiàn)維泰醇能顯著抑制前列腺癌細(xì)胞增殖，而對前列腺上皮細(xì)胞影響不大；有趣的是自噬金指標(biāo)LCⅡ/ LCⅠ蛋白比率雖然都上升，但前列腺上皮細(xì)胞中LC3Ⅱ/ LC3Ⅰ卻大于前列腺癌細(xì)胞中的比值，這可能與維泰醇發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的選擇性有關(guān)。王艷麗[13]在研究維康醇對肝癌的抑制作用及機(jī)理時也發(fā)現(xiàn)，維康醇能夠誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG-2自噬，這可能與ERK和P38通路的激活有關(guān)。

4 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

分化誘導(dǎo)（ Induction of Differentiation）是指在腫瘤分化誘導(dǎo)劑的作用下，使不成熟的惡性細(xì)胞重新向正常的成熟方向逆轉(zhuǎn)的過程。王彩霞[14]用維康醇和維泰醇誘導(dǎo)小鼠黑色素瘤分化的研究顯示，經(jīng)維康醇和維泰醇作用48小時和24小時后，兩種藥物對B16F0細(xì)胞的生長均有明顯的抑制作用，且隨著藥物濃度的增大，均呈現(xiàn)時間和劑量依賴性；經(jīng)維康醇和維泰醇作用后，B16F0細(xì)胞的形態(tài)與對照組相比呈現(xiàn)明顯的變化，出現(xiàn)很多樹突狀的分支，隨藥物濃度增大分支越來越明顯；維康醇和維泰醇作用B16F0細(xì)胞后，胞內(nèi)和胞外黑色素含量均明顯增加，酪氨酸酶的活性也明顯升高。另外，維康醇和維泰醇可上調(diào)Tyrosinase，Trp-1，Trp-2的mRNA表達(dá)水平；維康醇和維泰醇使B16F0細(xì)胞的克隆形成率明顯下降，隨著藥物濃度的增大，克隆數(shù)目明顯減少。

5 抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性

拓?fù)洚悩?gòu)酶在 DNA 的復(fù)制、 轉(zhuǎn)錄、 翻譯、 重組和修復(fù)中起著重要的作用[15]，近年來，以 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶分子設(shè)計各類抑制劑，已成為研制抗癌藥物的熱點(diǎn)。TopoⅠ通過調(diào)節(jié)超螺旋、連鎖、去連鎖以及核酸解結(jié)作用，影響 DNA 拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[16]； TopoⅡ在腫瘤細(xì)胞中的含量及活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞，通過調(diào)節(jié)核酸結(jié)構(gòu)動態(tài)變化，在 DNA 復(fù)制完成后使相互交聯(lián)的姐妹染色體分開，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及防治等有密切關(guān)系。歷文等[17]研究發(fā)現(xiàn)維康醇能明顯抑制 TopoⅡ的活性，抑制其介導(dǎo)的DNA 解旋或斷裂，但對TopoⅠ的活性幾乎無影響。TopoⅡ可能是維康醇抗腫瘤作用的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)之一，且維康醇對 TopoⅡ的抑制作用與同濃度陽性對照藥依托泊苷相似，未來有可能成為 TopoⅡ抑制劑依托泊苷的代替品。

6 抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤在生長過程中會侵潤周圍組織或轉(zhuǎn)移到身體的其他部位，這種侵潤和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的一個重要特征，也是腫瘤病人致死和治療失敗的主要原因[18]。陳姬等[19]用維泰醇和紫杉醇進(jìn)行抗腫瘤轉(zhuǎn)移比較發(fā)現(xiàn)，二者都具有較好抑制腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移能力，且對血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成有一定的抑制能力，雖然維泰醇抗腫瘤轉(zhuǎn)移能力較紫杉醇低，但其低細(xì)胞毒性依然有望成為新的抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物。

7 結(jié)語

維泰醇類化合物具有廣泛的抗腫瘤活性。維泰醇類化合物抗腫瘤機(jī)制主要集中在誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡兩個方面；但維泰醇類化合物在不同的細(xì)胞類型中表現(xiàn)不同的效應(yīng)，誘導(dǎo)效應(yīng)產(chǎn)生的分子機(jī)制也不相同，有時在同一細(xì)胞中又會表現(xiàn)出多種效應(yīng)， 比如誘導(dǎo)凋亡和周期阻滯并存，周期阻滯、凋亡和自噬并存等， 這可能與細(xì)胞類型相關(guān)，也可能與給藥濃度有關(guān)。目前為止，維泰醇類化合物的抗腫瘤機(jī)制尚未被人們系統(tǒng)明確的了解，還有待進(jìn)一步研究。隨著維泰醇類化合物的不斷研究，相信有學(xué)者會很快揭示其機(jī)制，弄清其結(jié)構(gòu)與抗腫瘤活性的構(gòu)效關(guān)系，為以后維泰醇類化合物盡快應(yīng)用于臨床提供更多依據(jù)。同時，深入研究維泰醇類化合物的機(jī)制，對紫衫資源的保護(hù)也具有重要意義。

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