繆昌東，姜繼軍，周曉江

（1泰州市疾病預(yù)防控制中心，江蘇225300；2泰州市人民醫(yī)院肺科）

耐多藥肺結(jié)核51例化療期間藥物不良反應(yīng)處理分析*

繆昌東1，姜繼軍2，周曉江2

（1泰州市疾病預(yù)防控制中心，江蘇225300；2泰州市人民醫(yī)院肺科）

目的：分析耐多藥肺結(jié)核治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生及處理情況，為今后有效的預(yù)防和治療提供借鑒。方法：對耐多藥肺結(jié)核51例臨床資料進行分析，根據(jù)耐多藥化療方案中藥物常見不良反應(yīng)特點，將患者化療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)列為觀察指標(biāo)。結(jié)果：（1）服用PZA45例中,血尿酸異常升高38例，最高者1492mmol/L，其中出現(xiàn)明顯的四肢關(guān)節(jié)疼痛14例。（2）PAS胃腸道反應(yīng)最重，化療第1天就出現(xiàn)惡心嘔吐、腹脹腹瀉31例。（3）注射Cm28例，低血鉀21例，前4周出現(xiàn)14例。輕度缺鉀4例，中重度缺鉀15例，因同時口服PAS腹瀉2例，血鉀分別為1.91mmol/L、1.57mmol/L。（4）注射期尿蛋白陽性18例，尿蛋白+者9例，++者8例，+++者1例，血尿素氮或肌酐輕度異常6例。（5）TSH異常升高10例，同時服用Pto和PAS7例，單獨服用Pto 2例,單獨服用PAS 1例。檢測值5.02～20.0mIU 8例，最高檢測值為30.0mIU、68.1mIU 2例。（6）耐多藥肺結(jié)核治療期間31例（60.79%）因不良反應(yīng)調(diào)整化療方案。結(jié)論：加強藥物不良反應(yīng)監(jiān)測和及時處置，可保證耐多藥治療方案有效執(zhí)行。

耐多藥肺結(jié)核；藥物；不良反應(yīng)

泰州市疾病預(yù)防控制中心在2009年1月—2014年6月期間參與完成國家科技重大專項課題（2008ZX10003-014）以及全球基金耐多藥結(jié)核病項目，共計收治耐多藥肺結(jié)核51例，現(xiàn)對相關(guān)臨床資料進行回顧，總結(jié)分析耐多藥方案執(zhí)行期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生及處置情況，以便為今后治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料 耐多藥肺結(jié)核51例中,男36例，女15例。年齡26～80歲，平均（50.35±13.51）歲?；颊呔辽偻瑫r耐異煙肼和利福平。重大專項組收治10例：年齡18～70歲；治療前心、肝、腎、血液系統(tǒng)功能無異常；無精神病或癲癇病史；無代謝性、自身免疫性、惡性腫瘤疾病、長期服用免疫抑制劑或HIV感染，伴發(fā)糖尿病患者空腹血糖不超過7.8mmol/L。全球基金無入組，收治41例：治療前合并食管腫瘤1例、AIDS 1例、2型糖尿病2例；治療2個月后發(fā)現(xiàn)患腸癌1例。入組患者均同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）治療方案：重大專項組治療方案為6Z（E）Cm（Am）LfxPtoPa/12（18）Z（E）LfxPtoPa,注射期為6個月，非注射期12～18個月，總療程18～24個月，藥物為國產(chǎn)藥物，化療初期患者住院治療2周。全球基金組治療方案為6ZAm（Cm）Lfx（Mfx）Cs（PAS，E）Pto（Clr，Amx/Clv）/18Lfx（Mfx）Cs（PAS，E）Pto（Clr，Amx/Clv），注射期至少6個月，且痰菌陰轉(zhuǎn)后至少4個月，藥物為項目提供的進口藥物，治療初期住院2～8周。兩種方案均按患者體質(zhì)量計算用藥量。（注：Z吡嗪酰胺，Cm卷曲霉素，Am阿米卡星，Lfx左氧，Pto丙硫異煙胺，Pa對氨基水楊酸異煙肼，Mfx莫西沙星，Cs環(huán)絲氨酸，PAS對氨基水楊酸顆粒劑，E乙胺丁醇，Clr克拉霉素，Amx/Clv阿莫西林/克拉維酸）。（2）治療監(jiān)測：根據(jù)耐多藥化療方案中藥物常見不良反應(yīng)特點，將患者化療期間可能出現(xiàn)的過敏反應(yīng)、胃腸道異常反應(yīng)、精神異常、視聽力損害、肝腎功能損害、血電解質(zhì)紊亂、高尿酸血癥、甲狀腺功能減低、粒細胞減少、光敏反應(yīng)等的不良反應(yīng)列為觀察指標(biāo)[1]。在化療前常規(guī)檢測視力、聽力、血、尿常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)（鉀、鈉、氯）、促甲狀腺激素（TSH）?；熎陂g定期（注射期每月、非注射期每兩個月）檢測血、尿常規(guī)、肝腎功能，視病情隨時檢測視力、聽力和TSH，注射Cm者每月及必要時檢測血電解質(zhì)。（3）藥物不良反應(yīng)預(yù)防:化療前告知患者及其家屬在今后治療期間可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并對住院病區(qū)護士及出院后負責(zé)督導(dǎo)訪視的基層社區(qū)醫(yī)師分別分期進行培訓(xùn)。

2 結(jié) 果

2.1 治療情況 耐多藥肺結(jié)核51例化療期間因合

并食管腫瘤或病情惡化死亡3例，因合并腸癌（治療2個月時發(fā)現(xiàn)）退組1例，治療1個月后失訪1例。治療第4個月后因反復(fù)出現(xiàn)惡心、嘔吐、手腳麻木、重度肝損害、低鉀血癥等多種嚴(yán)重不良反應(yīng)主動要求退出治療1例。余病例均治愈，未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)、粒細胞減少和視力損害。

2.2 不良反應(yīng)及處理

2.2.1 高尿酸血癥處理：高尿酸血癥與服用PZA有關(guān),服用PZA 45例中,血尿酸異常升高38例，最高者1 492mmol/L，其中出現(xiàn)明顯的四肢關(guān)節(jié)疼痛14例。經(jīng)控制高尿酸飲食，增加飲水量，關(guān)節(jié)疼痛較重者服用別嘌醇或秋水仙堿，大多數(shù)患者繼續(xù)原方案治療。因關(guān)節(jié)疼痛難忍停用PZA 4例，改用其他藥物繼續(xù)配合治療。

2.2.2 胃腸道反應(yīng)處理：PAS、Pto、PZA、Lfx（Mfx）均可產(chǎn)生程度不同的胃腸道反應(yīng)，以PAS胃腸道反應(yīng)最重?；煹?天就出現(xiàn)不同程度的惡心、嘔吐、腹脹或腹瀉癥狀31例，對服用PAS者，囑用酸性果汁（番茄汁、橙汁）與PAS混勻后服用。對胃腸道反應(yīng)癥狀仍未減輕者，分別使用雷貝拉唑、鋁碳酸鎂片、泮拉托唑或蒙脫石散等藥物對癥處理。上述癥狀明顯減輕14例，能繼續(xù)原方案治療。持續(xù)腹瀉無改善17例，停用PAS后腹瀉癥狀消失,改用其他藥物繼續(xù)治療。

2.2.3 低鉀血癥處理：低鉀血癥主要與注射Cm有關(guān)。注射Cm 28例，低血鉀21例，前4周出現(xiàn)14例。輕度缺鉀（3.0～3.5mmol/L）4例，中重度缺鉀（3.0～2.0mmol/L）15例，因同時口服PAS腹瀉2例，血鉀分別為1.91mmol/L、1.57mmol/L。對血鉀極低2例停用PAS,低于2.5mmol/L者暫停Cm，所有低鉀血癥患者口服補達秀（氯化鉀緩釋片）或靜脈點滴氯化鉀,恢復(fù)到輕度缺鉀水平15例，恢復(fù)注射Cm，同時一直口服補達秀至注射期結(jié)束，因電解質(zhì)長期處于中重度缺鉀水平，停用Cm，改用Am完成注射期4例。

2.2.4 肝損害處理：肝損害主要與PZA、Pto有關(guān)。出現(xiàn)肝損害19例，其中輕度肝功能異常10例（40＜ALT≤80U/L），輕中度肝損害各4例（80＜ALT≤120 U/L）,重度肝損害 1例(ALT465U/L、AST742U/L，TBIL41.5μmol/L）。肝功能輕度異常者未改變方案，加服二維葡醛內(nèi)脂或復(fù)方甘草酸苷；輕中度肝損害5例減量服用PZA和Pto，停用PZA3例,分別改用E、Cr和Amx/Clv,同時服用護肝藥物（同上）。重度肝損害患者合并多種不良反應(yīng)退出治療，其余患者肝功能均在2～4周內(nèi)恢復(fù)正常，繼續(xù)配合治療。

2.2.5 腎損害處理：腎損害與注射Cm或Am有關(guān)。注射期出現(xiàn)尿蛋白陽性18例，尿蛋白+者9例，++者8例，+++者1例，血尿素氮或肌酐輕度異常升高6例（尿素氮8.29～12.58mmol/L，肌酐108～146.5umol/L），以上腎損害均屬輕度，未給予特殊處理，注射期結(jié)束后尿常規(guī)及腎功能均逐漸恢復(fù)至正常結(jié)果。1例80歲患者患糖尿病20余年，在注射Am3周時出現(xiàn)失代償代謝性酸中毒，當(dāng)即停用Am，及時糾酸治療，2周后恢復(fù)方案中其他藥物治療。

2.2.6 TSH值異常升高處理：甲狀腺功能減低與長期服用Pto和PAS有關(guān)。TSH檢測值異常升高10例，其中同時服用Pto和PAS 7例，單獨服用Pto 2例,單獨服用PAS 1例。檢測值5.02～20.0mIU 8例，最高的2例檢測值分別為30.0 mIU、68.11mIU。TSH值異常者在治療3～6個月檢出，最高值系第22個月時檢出，均未出現(xiàn)明顯甲狀腺功能減低臨床癥狀。2例TSH值較高者服用左旋甲狀腺素片,TSH值逐漸恢復(fù)正常，未改變用藥方案。

2.2.7 聽力損害處理：聽力損害與長期注射Am或Cm有關(guān)。分別在連續(xù)注射Am（Cm）第5、6、11個月聽力輕度下降3例，未出現(xiàn)前庭損害臨床癥狀。適當(dāng)減量注射同時給予六味地黃丸口服，3例患者分別在注射滿6、8、12個月時停用注射劑，聽力損害程度并未繼續(xù)加重。

2.2.8 精神異常處理：精神異常發(fā)生與Cs有關(guān)，24例含Cs，按照項目方案要求，每服用Cs 250mg，同時服用維生素B6 50mg。分別在抗結(jié)核治療第3天、14天時出現(xiàn)語言混亂、性情改變及幻覺2例，分別在中斷抗結(jié)核治療1周、6周后，恢復(fù)原方案中Cs以外的藥物重新治療，未再出現(xiàn)精神異常癥狀。

2.2.9 光敏反應(yīng)：與長期服用PZA、Mfx（Lfx）和Pto有關(guān)。全療程服用PZA和Mfx（Lfx）3例患者（其中2例同時還服用Pto），化療期間顏面部、雙手皮膚顏色逐漸加深，療程結(jié)束時雙手及顏面部皮膚呈黝黑色。

3 討 論

耐多藥肺結(jié)核治療藥物多為二線抗結(jié)核藥物聯(lián)用，由于二線藥物自身特點，且療程長達24個月，治

療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生難以避免[2]。因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致中途停藥是耐多藥肺結(jié)核治療失敗主要因素之一，我國實施全球基金項目期間，因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致耐多藥治療失敗患者占35.36%[3]。本文通過對51例治療監(jiān)測顯示，耐多藥肺結(jié)核治療期間藥物不良反應(yīng)的發(fā)生貫穿于化療全程，大部分集中出現(xiàn)在患者治療初期至注射期結(jié)束期間。高尿酸血癥、胃腸道反應(yīng)、低鉀血癥、肝、腎損害、TSH值升高等不良反應(yīng)居于前列，與劉亞莉等[4]報道接近。31例（60.79%）因不良反應(yīng)調(diào)整方案：因反復(fù)腹瀉停用PAS17例，7例患者分別因高尿酸血癥致關(guān)節(jié)疼痛4例、肝損害3例停用PZA，因中重度低鉀血癥停用Cm 4例，因精神異常停用Cs 2例，因腎損害停用Am 1例。總體監(jiān)測處理及時，因藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致中途退組僅1例。

PZA為一線抗結(jié)核藥物，作用機制與其在體內(nèi)代謝時產(chǎn)生吡嗪酸有關(guān)，在酸性環(huán)境下殺菌作用較強，常見不良反應(yīng)為高尿酸血癥、肝損害，個別有光敏反應(yīng)。有慢性肝病及痛風(fēng)患者盡量避免選用，服用期間應(yīng)定期進行肝功能和血尿酸的檢測。Am為氨基糖甙類藥物，通過干擾蛋白質(zhì)的合成阻止結(jié)核菌生長，Cm屬多肽類藥物，對結(jié)核菌具有殺菌作用。這兩種藥物均具有腎毒性和耳毒性的不良反應(yīng)，慢性腎損害患者不宜選用。注射期間應(yīng)加強尿常規(guī)、腎功能和聽力的監(jiān)測；Cm同時易造成低鉀血癥為主的電解質(zhì)紊亂，注射期間應(yīng)重視血電解質(zhì)的監(jiān)測。PAS通過對結(jié)核菌葉酸合成的競爭性抑制作用抑制結(jié)核菌的生長繁殖。胃腸道癥狀的不良反應(yīng)常見，盡量避免用于有胃腸道基礎(chǔ)疾病或胃腸功能虛弱的患者，與酸性果汁混勻后服用可減輕惡心、嘔吐。Pto主要通過阻礙結(jié)核菌細胞壁的合成抑菌，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝損害、胃腸道癥狀。個別患者發(fā)生光敏反應(yīng)，與PAS同時服用可導(dǎo)致甲狀腺功能減低，長期服用應(yīng)定期檢測肝功能和TSH。Cs通過抑制和干擾細胞壁的合成對結(jié)核菌有抑菌作用，常見不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，避免應(yīng)用于有精神病家族史的患者。在做好維生素B6補充的同時，對患者用藥期間的言行舉止應(yīng)注意密切觀察，盡可能減輕對藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，避免發(fā)生嚴(yán)重后果。

耐多藥肺結(jié)核形成前多數(shù)病程經(jīng)歷反復(fù)，年齡偏大，合并癥較多[5]。擬定化療方案前要詳細了解患者既往治療史、藥物不良反應(yīng)及身體現(xiàn)狀。對可能發(fā)生不良反應(yīng)的高危人群，在不影響療效的前提下，根據(jù)患者年齡、體重、全身營養(yǎng)狀況及各臟器功能調(diào)整藥物品類和劑量。加強醫(yī)患溝通，提高患者及其家屬對耐多藥肺結(jié)核治療的正確認(rèn)知，使患者在治療前知曉常見藥物不良反應(yīng)癥狀，治療期間有可疑不良反應(yīng)癥狀時能及時主動復(fù)診。落實好基層醫(yī)務(wù)人員對肺結(jié)核患者隨訪管理，對預(yù)防和減輕藥物不良反應(yīng)，避免嚴(yán)重不良反應(yīng)及不必要的醫(yī)患糾紛都起著積極意義。

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國家科技重大專項課題資助項目（2008ZX10003-014）。

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1006-2440（2015）04-0386-03