楊曉偉 綜述，桑愛(ài)民 審校

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，江蘇226001）

·綜 述·

可見(jiàn)光誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展

楊曉偉 綜述，桑愛(ài)民 審校*

（南通大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，江蘇226001）

視網(wǎng)膜退行性疾病和光損傷動(dòng)物模型中的視網(wǎng)膜有著共同的特點(diǎn)：視覺(jué)細(xì)胞的凋亡。探究視覺(jué)細(xì)胞的凋亡機(jī)制可能讓我們更好地理解視網(wǎng)膜退行性疾病，為視網(wǎng)膜疾病導(dǎo)致失明的治療提供策略。先前研究表明，過(guò)量的光照將會(huì)造成視網(wǎng)膜的損傷，引起視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷和結(jié)構(gòu)破壞。主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞的凋亡。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在強(qiáng)光的照射下亦可發(fā)生凋亡。然而，光導(dǎo)致的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的損傷機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。本文將國(guó)內(nèi)外視網(wǎng)膜光損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要的綜述。

光損傷；視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞；凋亡

隨著社會(huì)的發(fā)展，人工照明設(shè)備應(yīng)用的范圍越來(lái)越廣，光污染成了影響我們健康的危險(xiǎn)因素之一[1]。早在柏拉圖時(shí)代視網(wǎng)膜光損傷的概念就被提出，直到1966年Noell等才將視網(wǎng)膜光損傷模型應(yīng)用于研究[2]。近年來(lái)，隨著眼科光學(xué)診療器械的發(fā)展和眼科顯微手術(shù)應(yīng)用的增多，各種光源所致視網(wǎng)膜損傷問(wèn)題也越來(lái)越引起人們的重視[2-3]。視網(wǎng)膜光損傷是指環(huán)境中過(guò)量的光照射眼睛而誘導(dǎo)視網(wǎng)膜的損傷。在一些常見(jiàn)的視網(wǎng)膜變性疾病中，如年齡相關(guān)的黃斑變性（age related macular degeneration，AMD）、視網(wǎng)膜色素變性（retinitis pigmentosa，RP）等與視網(wǎng)膜光損傷有相似的病理形態(tài)學(xué)改變，因此，視網(wǎng)膜光損傷是研究AMD良好的動(dòng)物模型[4]。先前研究表明，過(guò)量的光主要是通過(guò)損傷光感受器細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞而導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷[5-6]。而近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)量的光照射視網(wǎng)膜同樣可以誘導(dǎo)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cell，RGC）的凋亡[7-11]。尤其在青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變等RGC功能受到累及的疾病中，過(guò)量的光照是影響RGC存活的危險(xiǎn)因素之一[12]。眾所周知RGC在視覺(jué)形成及傳輸過(guò)程中起著重要作用。在視網(wǎng)膜仿生學(xué)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)利用電刺激視網(wǎng)膜可以有限度地挽救RP等視網(wǎng)膜疾病所致的失明，然而RGC損傷后視力則不能恢復(fù)[13]，提示維持正常RGC的功能是我們將來(lái)為治療不可逆性眼盲尋找策略的前提。因此，探究光誘導(dǎo)的RGC凋亡的分子機(jī)制可能對(duì)治療視網(wǎng)膜疾病提供新的理論依據(jù)和分子靶點(diǎn)。本文將國(guó)內(nèi)外視網(wǎng)膜光損傷后神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要的綜述。

1 視網(wǎng)膜重塑過(guò)程中RGC凋亡

視網(wǎng)膜病變過(guò)程中出現(xiàn)一系列神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的重塑改變，這種視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)一步加重了視網(wǎng)膜的損傷，影響預(yù)后[14]。在視網(wǎng)膜重塑過(guò)程中，視網(wǎng)膜光感受器，包括視桿、視錐細(xì)胞首先凋亡丟失，繼而視網(wǎng)膜正常結(jié)構(gòu)破壞，殘余的神經(jīng)視網(wǎng)膜重塑，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，膠質(zhì)細(xì)胞活化遷移、增殖以及纖維化，新生軸突和突觸的加工以及神經(jīng)傳導(dǎo)通路重構(gòu)。視網(wǎng)膜重塑是導(dǎo)致細(xì)胞死亡、空間結(jié)構(gòu)破壞、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性消失、突觸連接重建、傳導(dǎo)通路重布等一系列消極的復(fù)雜的不利于信號(hào)傳輸改造過(guò)程[14]。在遺傳性的光感受器視網(wǎng)膜疾病模型中，研究者發(fā)現(xiàn)，光感受器細(xì)胞確實(shí)死亡殆盡之時(shí)，RGC細(xì)胞出現(xiàn)退行性改變，提示RGC損傷是由于視網(wǎng)膜重塑造成的[15-18]。研究者發(fā)現(xiàn)視紫紅質(zhì)突變的P23H-1大鼠模型中，隨著大鼠年齡增加，光感受器受損從外周視網(wǎng)膜開(kāi)始直至整個(gè)視網(wǎng)膜。研究者通過(guò)逆行熒光標(biāo)記以及RGC特異性標(biāo)記Brn3a計(jì)數(shù)RGC數(shù)目，發(fā)現(xiàn)與SD大鼠相比P23H-1大鼠RGC數(shù)目明顯減少。與此同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)RPE遷移進(jìn)入視網(wǎng)膜形成RPE-血管復(fù)合物，RGC神經(jīng)軸突牽拉受損，最終導(dǎo)致RGC的凋亡[18]。視網(wǎng)膜光損傷模型主要表現(xiàn)為過(guò)量光照射后視網(wǎng)膜光感受器細(xì)胞的凋亡。視網(wǎng)膜光損傷后至少包含兩個(gè)主要的病理過(guò)程：早期急性視網(wǎng)膜損傷和晚期視網(wǎng)膜病變。在光損傷早期，視網(wǎng)

膜損傷主要是光感受器細(xì)胞的凋亡，尤其是在顳上側(cè)光敏感區(qū)域。晚期，這些視網(wǎng)膜損傷的區(qū)域血管出現(xiàn)滲漏，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞遷移并包裹深血管叢形成復(fù)合物，繼而影響RGC軸突的功能，最終導(dǎo)致RGC的凋亡[17，19]。這與在遺傳缺陷大鼠中的觀察研究是一致的。因此，光誘導(dǎo)的RGC凋亡可能是繼發(fā)于光感受器細(xì)胞缺失后視網(wǎng)膜重塑過(guò)程中機(jī)械的牽拉以及對(duì)RGC軸突的擠壓。因此，在視網(wǎng)膜退行性疾病中抑制視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)重塑是減緩視網(wǎng)膜退行性變的治療策略之一。

*[通信作者]桑愛(ài)民，E-mail：sangam@ntu.edu.cn

膠質(zhì)細(xì)胞的活化在視網(wǎng)膜重塑過(guò)程中扮演著重要角色。急性視網(wǎng)膜光損傷可以激活視網(wǎng)膜中的膠質(zhì)細(xì)胞，活化的角質(zhì)細(xì)胞增殖、遷移、纖維化以及分泌促炎因子，繼而損傷RGC[20-21]。抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞的活化可以減少視網(wǎng)膜興奮性毒性導(dǎo)致RGC凋亡[22]。提示我們光損傷后RGC的凋亡受到活化的膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)。光損傷后膠質(zhì)細(xì)胞活化與RGC凋亡的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2 線粒體途徑誘導(dǎo)的凋亡

線粒體是細(xì)胞有氧呼吸和代謝的重要細(xì)胞器，在細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化和死亡等生命活動(dòng)中扮演著十分重要的調(diào)控者角色。在中樞系統(tǒng)神經(jīng)元中，線粒體參與多種生理活動(dòng)，包括能量代謝、細(xì)胞內(nèi)鈣離子的穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。隨著年齡增長(zhǎng)或有害因素刺激下神經(jīng)元的線粒體功能受損，繼而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[23]。線粒體主要的功能是氧化磷酸化，而氧化磷酸化是細(xì)胞能量產(chǎn)生的主要途徑。作為聯(lián)系大腦與視網(wǎng)膜的神經(jīng)元，RGC同樣是機(jī)體能量需求及相對(duì)耗氧率最高的組織之一，其線粒體含量很高，以提供其動(dòng)作電位傳導(dǎo)及軸突運(yùn)輸所需能量。然而，視神經(jīng)中線粒體的分布密度是不均勻的，在無(wú)髓鞘區(qū)線粒體的密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比篩板后高，這與其功能結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及能量需求是相對(duì)應(yīng)的。這些無(wú)髓鞘的軸突通過(guò)橋粒或半橋粒樣結(jié)構(gòu)與其他軸突和膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)接。這些富含線粒體的軸突區(qū)域維持RGC正常的信號(hào)傳輸[24-25]。線粒體損傷后除了影響細(xì)胞ATP的產(chǎn)生外，還能間接地影響細(xì)胞內(nèi)蛋白和細(xì)胞鈣離子的平衡。除此之外，線粒體功能障礙進(jìn)一步產(chǎn)生額外的ROS增加細(xì)胞損傷。

那么光是如何影響線粒體的呢？光可能直接作用于線粒體感光劑而影響線粒體功能。線粒體的許多組成成分具有吸收特定光譜的作用，包括如細(xì)胞色素氧化酶（COX）、細(xì)胞色素P450和黃素蛋白類。因此，線粒體中黃素以及色素氧化酶類使得線粒體成為光照后容易受損的細(xì)胞器[26]。研究發(fā)現(xiàn)，與暗環(huán)境中的細(xì)胞相比，光照減弱了細(xì)胞線粒體中脫氫酶的活性和線粒體的氧化還原反應(yīng)，聲波降解線粒體后可以減少光誘導(dǎo)的細(xì)胞的上述改變。因此，光線直接作用于線粒體而下調(diào)其代謝水平。氧化磷酸化是神經(jīng)元能量來(lái)源的主要方式，維持著細(xì)胞正常功能。氧化磷酸化復(fù)合體包括復(fù)合體I～V，電子通過(guò)復(fù)合體I或II進(jìn)入呼吸鏈，參與氧化還原反應(yīng)。RGC-5光照后，免疫蛋白印記檢測(cè)發(fā)現(xiàn)復(fù)合體III、IV和V蛋白表達(dá)量明顯上調(diào)，然而復(fù)合體II卻有輕微的下調(diào)[7]。提示光可能通過(guò)直接影響氧化磷酸化復(fù)合體抑制了呼吸鏈中電子的傳遞。另外，研究者發(fā)現(xiàn)，RGC-5線粒體的膜電位改變，線粒體形態(tài)改變。暗環(huán)境中RGC-5細(xì)胞的線粒體是細(xì)長(zhǎng)型，然而，1000Lx光照48小時(shí)后線粒體形態(tài)上變成點(diǎn)狀。同時(shí)在胞漿中檢測(cè)到細(xì)胞色素c，提示線粒體再光照后，線粒體膜的通透性增高，線粒體功能受損[7]。另有研究顯示，光誘導(dǎo)的RGC的凋亡與RGC的狀態(tài)有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)表明RGC在無(wú)血清培養(yǎng)基中更容易受到光損傷，在青光眼等RGC受到累及的視網(wǎng)膜疾病中，光照后，RGC更容易受到影響[12]。因此，有害因素刺激下視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境平衡的紊亂可能是RGC易受光損傷的機(jī)制之一。

3 DNA損傷誘導(dǎo)的凋亡

DNA損傷會(huì)誘發(fā)細(xì)胞多種反應(yīng)，包括DNA修復(fù)、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡等，嚴(yán)重的DNA損傷導(dǎo)致修復(fù)失敗將最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。體內(nèi)外各種因素的刺激，例如：外源性的紫外線、高溫高壓、射線、重強(qiáng)氧化劑、金屬、強(qiáng)堿和強(qiáng)酸等物理化學(xué)因素和內(nèi)源性ROS、酸堿不平衡及DNA在復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的錯(cuò)誤等，都可以導(dǎo)致DNA損傷。大量研究表明，ROS能夠引起氧化損傷，并引起包括DNA鏈斷裂、DNA位點(diǎn)突變、DNA雙鏈畸變等形式的DNA損傷，不僅如此，DNA損傷可以提升細(xì)胞內(nèi)ROS水平，說(shuō)明DNA損傷和ROS引起的氧化應(yīng)激之間存在著一定的聯(lián)系[27]。在光誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜損傷中，ROS扮演著重要角

色[28]。因此，光照可能導(dǎo)致RGC的DNA損傷，繼而誘導(dǎo)其凋亡。研究表明，細(xì)胞核DNA的損傷可以迅速誘導(dǎo)PARP-1的活化，在結(jié)合損傷的DNA后，PARP-1的活性增加了近500倍，并且催化ADP轉(zhuǎn)化聚合到PARP-1和組蛋白、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II等核蛋白上[29]。研究發(fā)現(xiàn)，PARP-1在光誘導(dǎo)的RGC-5細(xì)胞死亡信號(hào)途徑中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，抑制PARP-1可以明顯保護(hù)光損傷中的RGC-5細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用PARP-1抑制劑NU1025明顯緩解RGC-5光損傷作用。

細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）是線粒體膜間隙中的黃素蛋白。在正常情況下，可以作為線粒體的氧化還原酶，對(duì)細(xì)胞色素C和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）之間的電子傳遞起到催化作用。AIF具有線粒體定位信號(hào)和核定位信號(hào)序列，當(dāng)細(xì)胞受到凋亡刺激的時(shí)候，AIF可以透過(guò)線粒體膜進(jìn)入到細(xì)胞漿中，再通過(guò)核定位信號(hào)序列引導(dǎo)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核內(nèi)，引起染色質(zhì)的固縮和DNA大規(guī)模的片斷化，與PARP-1的激活有關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)AIF作為PARP-1的下游因子在2600lx光照射后由細(xì)胞漿轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，同時(shí)發(fā)現(xiàn)AIF抑制劑LNP可以提高細(xì)胞活性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明光照射激活了AIF，AIF參與了光誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡信號(hào)機(jī)制，通過(guò)抑制AIF可以有效地減弱光誘導(dǎo)的RGC-5細(xì)胞的凋亡[9]。

Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)一個(gè)重要的第二信使，調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能，包括細(xì)胞死亡。Ca2+激活了NOS產(chǎn)生大量NO，導(dǎo)致DNA的氧化損傷，引起PARP的活化并啟動(dòng)PARP-1依賴的細(xì)胞死亡信號(hào)途徑。光照射可以引起PARP-1過(guò)度活化，并合成大量的PAR，而PAR的水解產(chǎn)物ADP核糖可以激活鈣離子瞬時(shí)受體電位通道引起Ca2+的內(nèi)流，進(jìn)而觸發(fā)多種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡[31-32]。通過(guò)應(yīng)用Fura-2熒光指示劑證實(shí)了Ca2+的內(nèi)流，與對(duì)照組相比光照射3天后細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度提高了近10倍[9]。此外他們也發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Cobalt（Ca2+通道阻滯劑）可以部分減少細(xì)胞死亡，提示Ca2+的紊亂參與光導(dǎo)致的DNA的損傷。

4 其它分子機(jī)制介導(dǎo)的凋亡

在先前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用16 000Lx高強(qiáng)度光照持續(xù)照射大鼠2小時(shí)后，Western bolt檢測(cè)發(fā)現(xiàn)大鼠視網(wǎng)膜中Dexras1在光照后6小時(shí)開(kāi)始增加，1天達(dá)到峰值，7天降到正常水平。免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)表達(dá)增加的Dexras1與活化的caspase-3以及nNOS、nNOS的配體都在RGC上表達(dá)，應(yīng)用一氧化氮合酶抑制劑可以下調(diào)活化的caspase-3的表達(dá)。提示光照后Dexras1通過(guò)nNOS途徑參與RGC的凋亡[33]。轉(zhuǎn)錄因子（transcription factor，TF）是一類能與特異性DNA序列結(jié)合并調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控蛋白。轉(zhuǎn)錄因子通常是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的核心蛋白，是將外界刺激轉(zhuǎn)化為基因表達(dá)變化的關(guān)鍵調(diào)控者。在光誘導(dǎo)的RGC凋亡分子機(jī)制的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)CREM-1（cAMP反應(yīng)元件調(diào)節(jié)因子1）在RGC上高表達(dá)。CREM-1參與紋狀體的發(fā)育以及脊髓損傷的病理發(fā)展過(guò)程，提示CREM-1在神經(jīng)損傷中可能扮演著重要角色。研究者發(fā)現(xiàn)CREM-1與參與調(diào)節(jié)光誘導(dǎo)的RGC的凋亡然而具體機(jī)制還有待進(jìn)一步闡明[34]。另外，轉(zhuǎn)錄因子TFIIB（轉(zhuǎn)錄起始因子IIB）在光損傷后參與RGC的凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)其下游分子p53對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控而實(shí)現(xiàn)的[35]。

細(xì)胞周期調(diào)控在細(xì)胞凋亡的機(jī)制中具有重要地位。研究表明終末分化的神經(jīng)細(xì)胞在有害刺激條件下可以再進(jìn)入細(xì)胞周期，繼而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。那么，該機(jī)制是否也存在與RGC中呢？研究者發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)夾傷后，RGC重新進(jìn)入細(xì)胞周期到達(dá)S期檢查點(diǎn)，隨后DNA超倍化的細(xì)胞發(fā)生凋亡，細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclin A、Ski相互作用蛋白（ski-interacting protein，SKIP）在RGC中高表達(dá)[36-37]。提示RGC再進(jìn)入細(xì)胞周期調(diào)控參與其凋亡的發(fā)生。在光損傷模型中，研究者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期調(diào)控蛋白cyclin D1、CDK4在RGC中高表達(dá)。提示我們RGC再進(jìn)入細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制可能也參與光誘導(dǎo)的RGC的凋亡。但其具體機(jī)制需要做進(jìn)一步研究。

視網(wǎng)膜光損傷的機(jī)制研究雖取得了一定的進(jìn)展，但其根本機(jī)制仍然有待深入探討。近年來(lái)，光誘導(dǎo)的RGC的凋亡受到研究者的重視。探索RGC的凋亡的分子機(jī)制可能為干預(yù)和治療不可逆性盲提供理論依據(jù)和分子靶點(diǎn)。

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1006-2440（2015）04-0333-05