長(zhǎng)鏈非編碼RNA在免疫炎癥反應(yīng)中的研究進(jìn)展

魏婷婷，楊敏，唐晴琴，仲人前

(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院實(shí)驗(yàn)診斷科，上海 200003)

摘要：長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)作為基因組中調(diào)節(jié)基因研究的新領(lǐng)域，可以參與細(xì)胞生物活動(dòng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括染色質(zhì)重塑、mRNA可變性剪接、mRNA降解和蛋白質(zhì)的翻譯，具有非常復(fù)雜的生物學(xué)功能。如今，已發(fā)現(xiàn)多種lncRNA在腫瘤、心血管疾病及神經(jīng)退行性疾病等方面發(fā)揮重要作用，但是lncRNA在免疫系統(tǒng)中的研究還很有限。最近的研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可以通過(guò)與蛋白復(fù)合物或轉(zhuǎn)錄因子相互作用調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化，并且參與免疫炎癥反應(yīng)中炎癥因子的表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)。目前，在一些免疫疾病中也發(fā)現(xiàn)有l(wèi)ncRNA的表達(dá)差異，但具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。因此，文章就最近幾年lncRNA在免疫細(xì)胞分化及免疫炎癥調(diào)控領(lǐng)域的研究作一簡(jiǎn)述。

關(guān)鍵詞：長(zhǎng)鏈非編碼RNA；轉(zhuǎn)錄調(diào)控；免疫細(xì)胞；免疫炎癥反應(yīng)

中圖分類號(hào)：

文章編號(hào)：1673-8640(2015)10-1044-04Q503

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.10.019

Abstract:As a new field of regulatory genes in genome research, long non-coding RNA(lncRNA)plays an important role in each stage of cell biological activity, including mediating chromatin remodeling, mRNA alternative splicing, mRNA degradation and protein translation, with complex biological functions. Up to now, a variety of lncRNA have been found in cancers, cardiovascular diseases and neurodegenerative diseases, however, the research of lncRNA in immune system is still limited. Recent studies have found that lncRNA can interact with protein compounds or transcription factors, then regulate the differentiation of immune cells, and regulate the expression of inflammatory cytokines in order to control the inflammatory response. At present, in some immune diseases, several lncRNA expresses with differences, but the exact mechanisms remain to be seen. Therefore, this review mainly outlines the significant functions of lncRNA in the regulation of immune cell differentiation and immune inflammatory regulation in brief.

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81072479)；衛(wèi)生部衛(wèi)生公益性行業(yè)科研專項(xiàng)(201202004)

作者簡(jiǎn)介：魏婷婷，女，1991年生，主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究。

通訊作者：仲人前，聯(lián)系電話：021-81886092。

收稿日期：(2015-08-02)

The research progress on long non-coding RNA in immune inflammatory reactionWEITingting,YANGMin,TANGQingqin,ZHONGRenqian.(DepartmentofLaboratoryDiagnostics,ChangzhengHospital,theSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200003,China)

Key words: Long non-coding RNA; Transcription regulation;Immune cell; Immune inflammtory response

隨著RNA芯片、RNA測(cè)序等技術(shù)的發(fā)展，長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA ),作為基因組中調(diào)節(jié)基因研究的新領(lǐng)域，逐漸受到研究者們的關(guān)注。近年來(lái)的研究表明，lncRNA在細(xì)胞生物學(xué)活動(dòng)調(diào)節(jié)方面具有非常復(fù)雜的調(diào)控作用，它的表達(dá)異常對(duì)人類很多疾病如腫瘤、心血管疾病以及免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有極其重要的影響。

一、 lncRNA簡(jiǎn)介

lncRNA是一類長(zhǎng)度超過(guò)200 nt，具有組織特異性，但穩(wěn)定性較差的非編碼RNA[1]。根據(jù)在基因組中相對(duì)于編碼基因的位置和方向可分為5類：正義RNA、反義RNA、雙向RNA、基因間RNA和基因內(nèi)RNA。目前研究最多的是基因間非編碼RNA，又稱為lincRNA,如Xist、H19、HOTAIR 和MALAT1，平均長(zhǎng)度約為1 kb。lincRNA具有較高的物種保守性，位于編碼基因的附近，并可以正向或負(fù)向調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮不同的生物學(xué)功能[2]。

二、lncRNA的作用機(jī)制

1. lncRNA與表觀遺傳學(xué)修飾20世紀(jì)90年代，隨著H19和Xist的表觀遺傳學(xué)修飾作用的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)lncRNA的基因特異性調(diào)節(jié)功能的研究正式起步[3-4]。lncRNA可以與多種染色質(zhì)修飾復(fù)合物結(jié)合，調(diào)節(jié)染色質(zhì)的甲基化水平或組蛋白修飾等，在基因組DNA序列不發(fā)生改變的情況下改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，調(diào)控靶基因的表達(dá)。例如：X染色體的失活作用主要由lncRNA Xist控制，它可以與多梳蛋白抑制復(fù)合物(polycomb repressive complex 2,PRC2)相互作用誘導(dǎo)該染色體沉默。而另1條染色體上lncRNA Tsix表達(dá)激活，通過(guò)移走PRC2，阻止失活的發(fā)生[5]。而系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化等自身免疫疾病好發(fā)于女性，是否與X染色體上的lncRNA表達(dá)異常導(dǎo)致X染色體異常激活還有待證實(shí)[6]。

2. lncRNA與mRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)lncRNA可以通過(guò)誘餌、共調(diào)節(jié)或RNA聚合酶抑制劑等方式調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄。例如lncRNA PANDA通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子NF-YA遠(yuǎn)離它的促凋亡的靶基因使細(xì)胞周期停滯，參與細(xì)胞生長(zhǎng)周期的調(diào)控；lncRNA SRA作為許多核內(nèi)甾體類受體的共活化物，進(jìn)而募集許多轉(zhuǎn)錄因子和表觀調(diào)節(jié)分子，介導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄[7]；lncRNA Alu和鼠的B2能與RNA聚合酶結(jié)合阻止轉(zhuǎn)錄起始前復(fù)合物的形成，抑制熱休克基因的轉(zhuǎn)錄[8]。

3. lncRNA與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)lncRNA可參與 mRNA剪接、降解和翻譯，比如lncRNA MALAT1通過(guò)影響含絲氨酸、精氨酸豐富的蛋白的分布，參與mRNA前體的剪接；細(xì)胞質(zhì)中1/2-sbsRNAs與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)(3′ untranslated region, 3′UTR)不完全配對(duì)形成互補(bǔ)的雙鏈，招募蛋白Staufen1促進(jìn)mRNA的降解；相反，β-分泌酶1(beta-site APP cleaving enzyme 1， BACE1) mRNA與lncRNA BACE1-AS的可延長(zhǎng)的堿基配對(duì)能保護(hù)BACE1 mRNA不被RNA酶水解，從而穩(wěn)定mRNA。lncRNA BC1能與真核生物翻譯啟始因子eIF4A、多聚腺苷酸結(jié)合蛋白(poly A, binding protein, PABP)相互作用，抑制翻譯進(jìn)行[9]。

三、lncRNA與免疫細(xì)胞的分化

1. lncRNA與T細(xì)胞分化2009年，PANG等[10]發(fā)現(xiàn)在CD8+T細(xì)胞中存在上百種lncRNA,很多具有階段和組織特異性，并隨著淋巴細(xì)胞的分化而動(dòng)態(tài)變化。其中一些lncRNA的表達(dá)基因與microRNA和小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)重合，提示lncRNA可能通過(guò)加工成更小的分子發(fā)揮作用。研究還發(fā)現(xiàn)許多l(xiāng)ncRNA具有進(jìn)化保守型、復(fù)雜的二級(jí)結(jié)構(gòu)或可調(diào)節(jié)的啟動(dòng)子，提示它們具有某種功能，并且可能在獲得性免疫中起關(guān)鍵性調(diào)控作用[10]。另一項(xiàng)研究對(duì)42種T細(xì)胞亞群進(jìn)行RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)很多細(xì)胞發(fā)育階段特異性表達(dá)的lncRNA，其中大部分被多聚腺苷酸化，并在T細(xì)胞分化中受到動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，在不同T細(xì)胞亞群中表達(dá)有明顯差異。再者，它們的基因位于具有調(diào)節(jié)免疫功能的編碼基因附近，暗示著這些lncRNA可能與mRNA共表達(dá)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。T細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子T-bet、GATA-3、STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物(signal transducer and activator of transcription，STAT)4和STAT6能調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞中很多l(xiāng)ncRNA的細(xì)胞特異性表達(dá)。因此,這些研究為將來(lái)lncRNA在T細(xì)胞生長(zhǎng)分化及免疫反應(yīng)方面的作用奠定了基礎(chǔ)[11]。

2. lncRNA與樹突狀細(xì)胞分化lncRNA與樹突狀細(xì)胞(dendritic cell， DC)分化的關(guān)系近期也得到了闡述。研究發(fā)現(xiàn)lnc-DC可以在細(xì)胞質(zhì)中與轉(zhuǎn)錄因子STAT3直接接合，參與其翻譯后修飾，調(diào)控DC的分化。lnc-DC在人的單核細(xì)胞源的DC中特定表達(dá)，是DC的特異性標(biāo)志，對(duì)DC的分化及功能起到了重要作用。當(dāng)抑制lnc-DC的表達(dá)時(shí)，與DC功能相關(guān)的基因表達(dá)下降，DC的抗原遞呈功能降低，與T細(xì)胞活化密切相關(guān)的重要分子(CD40、CD80、CD86和HLA-DR)表達(dá)下調(diào)。進(jìn)一步的功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)lnc-DC通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)中的STAT3的C端直接結(jié)合，阻止STAT3與SHP1結(jié)合而被去磷酸化，促進(jìn)STAT3的磷酸化，進(jìn)而激活酪氨酸激酶JAK/轉(zhuǎn)錄因子STAT信號(hào)通路，調(diào)控DC的分化。該研究發(fā)現(xiàn)了lncRNA新的作用機(jī)制，即通過(guò)翻譯后調(diào)節(jié)參與免疫細(xì)胞的分化，為lncRNA在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)研究提供了新方向[12]。

四、lncRNA與免疫炎癥反應(yīng)

在免疫系統(tǒng)中，lncRNA在免疫細(xì)胞的分化過(guò)程中通過(guò)表達(dá)含量的變化調(diào)控免疫細(xì)胞的功能，從而影響其它的免疫反應(yīng)。同時(shí)lncRNA還可以通過(guò)直接作用于炎癥因子的表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)。

1. lncRNA參與炎癥基因的表觀遺傳修飾lncRNA可以以RNA的形式從多個(gè)層面調(diào)控免疫基因的表達(dá)。2012年COLLIER等[13]在研究中發(fā)現(xiàn)，lincRNA Tmevpg1的基因位于編碼干擾素-γ(interferon-gamma，IFN-γ)的基因(interferon gamma gene，IFNG)的附近，并且Tmevpg1在Th1細(xì)胞中的表達(dá)明顯高于Th2細(xì)胞。進(jìn)一步的轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Tmevpg1的轉(zhuǎn)錄與IFNG相似，都依賴于Th1細(xì)胞分化特異性轉(zhuǎn)錄因子STAT4 和 T-bet。Tmevpg1具有Th1細(xì)胞特異性，并能在Th1細(xì)胞分化時(shí)與T-bet共表達(dá)，通過(guò)順勢(shì)作用促進(jìn)IFNG的轉(zhuǎn)錄[13]。另一項(xiàng)關(guān)于Tmevpg1的研究指出，Tmevpg1(又名NeST)的轉(zhuǎn)錄基因位于IFNG的反義鏈，且兩個(gè)基因轉(zhuǎn)錄方向相反。Tmevpg1可以與H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的成分WDR5結(jié)合，調(diào)節(jié)IFNG 位點(diǎn)的組蛋白甲基化，促進(jìn)IFNG的表達(dá)，控制機(jī)體對(duì)病原微生物的易感性。Tmevpg1在宿主對(duì)抗病原體的炎癥反應(yīng)中起到重要作用，揭示了lncRNA在免疫調(diào)節(jié)和感染性疾病易感性方面的新功能[14]。lnc-IL7R 因其基因位置與IL-7R基因的3′UTR重合而命名。在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激后，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞的 lnc-IL7R表達(dá)明顯升高。雖然lnc-IL7R與IL-7R的基因位置相近，但lnc-IL7R并非調(diào)節(jié)IL7R的表達(dá)，而是對(duì)遠(yuǎn)端靶基因進(jìn)行表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)。H3K27me3是染色體表達(dá)沉默的標(biāo)志，當(dāng)細(xì)胞被LPS刺激時(shí)，促炎因子如E-選擇素、血管黏附分子1(vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1)、白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)的基因啟動(dòng)區(qū)的H3K27me3會(huì)減少而激活轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎癥的發(fā)生。然而，lnc-IL7R上調(diào)可以維持H3K27me3的水平，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)避免炎癥基因的過(guò)度表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。lnc-IL7R的發(fā)現(xiàn)為免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的研究添加了新的平臺(tái)，為lncRNA是否參與到其它免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中提供新的思考[15]。

2. lncRNA與hnRNP結(jié)合調(diào)控炎癥因子轉(zhuǎn)錄THP1細(xì)胞受炎癥刺激后，lincRNA1992(又名THRIL)表達(dá)明顯降低，THRIL被干擾后，TNF-α和IL-6的表達(dá)明顯下降。進(jìn)一步功能驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，THRIL可以與核不均一核糖核蛋白L(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein L，hnRNPL)結(jié)合形成1個(gè)有功能的THRIL-hnRNPL復(fù)合物，然后與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合發(fā)揮作用，維持基礎(chǔ)水平和外界刺激時(shí)的TNF-α的表達(dá)。當(dāng)炎癥刺激時(shí)，分泌的高濃度的TNF-α通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)，使得THRIL 表達(dá)降低，進(jìn)而下調(diào)TNF-α的表達(dá)，控制炎癥反應(yīng)的過(guò)度損傷。THRIL與很多免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)有關(guān)，特別是固有免疫基因；再者，THRIL對(duì)TNF-α的調(diào)節(jié)作用提示它很有可能參與自身免疫疾病的發(fā)生，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病，進(jìn)一步提示lncRNA在人類的免疫反應(yīng)和炎癥疾病中起重要作用[16]。CARPENTER 等[17]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了小鼠lincRNA-Cox2在經(jīng)炎癥刺激后表達(dá)明顯上調(diào)，它的表達(dá)基因位于編碼前列腺素內(nèi)過(guò)氧化物合酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase, Ptgs/Cox2)的基因附近，但進(jìn)一步研究顯示lincRNA-Cox2 并非作用于臨近基因Ptgs2的表達(dá)，而是通過(guò)與hnRNPA/B 和 A2/B1的相互作用介導(dǎo)不同的炎癥基因的轉(zhuǎn)錄抑制或激活，比如抑制細(xì)胞因子Ccl5的表達(dá)。然而，lincRNA-Cox2的過(guò)表達(dá)不能誘發(fā)基礎(chǔ)狀態(tài)下IL-6的表達(dá)，只能增加Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)刺激誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)，并且lincRNA-Cox2調(diào)節(jié)IL-6的表達(dá)不依賴于上述機(jī)制，具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還有待證實(shí)[17]。上述研究表明TLR誘導(dǎo)的lncRNA可以與不同的調(diào)節(jié)復(fù)合物相互作用調(diào)控固有免疫的基因表達(dá)，為以后免疫疾病新的藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)增添了希望。

3. lncRNA與免疫相關(guān)疾病LPS 通過(guò)TLR誘發(fā)的炎癥反應(yīng)參與了很多自身免疫疾病早期的發(fā)生、發(fā)展。如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者早期，外周血單個(gè)核細(xì)胞的TLR4對(duì)其配體刺激的反應(yīng)性較高，可能是疾病的一個(gè)誘發(fā)因素。而最近有關(guān)lncRNA在免疫炎癥反應(yīng)的作用研究越來(lái)越熱，引發(fā)了對(duì)lncRNA在臨床免疫疾病發(fā)面的研究熱情[18]。lncRNA的異常表達(dá)與許多疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，尤其是腫瘤,比如HOTAIR的過(guò)度表達(dá)會(huì)增加腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，造成很多癌癥的預(yù)后不良[19]。而最近的研究顯示lncRNA在免疫疾病中同樣有重要意義。例如在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)，lncRNA生長(zhǎng)停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific transcript 5, Gas5)能被激活，通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合區(qū)結(jié)合，阻止受體與基因組DNA的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件相互作用，從而影響多種基因的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞凋亡，而Gas5 在小鼠模型中已經(jīng)被證實(shí)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)的易感性有聯(lián)系，可能與Gas5對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的免疫抑制作用有關(guān)[20]。近期在對(duì)Graves′病的研究中發(fā)現(xiàn)，lncRNA Heg和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase, Ckd1) mRNA都可以調(diào)節(jié)促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor autoantibody,TRAb)的濃度的變化。在未經(jīng)治療的疾病組，外周血單個(gè)核細(xì)胞中Heg與TRab呈負(fù)相關(guān)，而在經(jīng)治療的疾病組和健康對(duì)照組中，兩者無(wú)明顯的相關(guān)性，但Heg與CD14呈明顯的負(fù)相關(guān)[21]。轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)入外源的Heg能夠降低CD14 mRNA的表達(dá)，卻能促進(jìn)TLR7和IFN-γ基因的表達(dá)，因此推測(cè)Heg可能是通過(guò)激活內(nèi)吞溶酶體的TLR7，降低細(xì)胞表面CD14 的表達(dá)，減少細(xì)胞因子的分泌，降低對(duì)TSH受體抗原的反應(yīng)性。但經(jīng)藥物治療后，TRAb降低，Ckd1 mRNA明顯減少,而Heg沒(méi)有變化，推測(cè)Ckd1 也可能調(diào)節(jié)TRAb的變化。Ckd1是重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)分子，因此，研究者推測(cè)TRAb的降低可能是由于Heg和Ckd1的共同調(diào)節(jié)作用通過(guò)不同的機(jī)制介導(dǎo)的[22]。

五、總結(jié)與展望

lncRNA作為非編碼RNA中的新角色，已經(jīng)成為免疫學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。近年來(lái)，新一代測(cè)序技術(shù)的建立使我們逐步揭示了lncRNA的重要生物學(xué)功能。lncRNA在免疫系統(tǒng)中作用非常重要，可以在胞漿中直接與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的分化，也可以通過(guò)參與組蛋白修飾或與hnRNP結(jié)合調(diào)節(jié)炎癥基因的轉(zhuǎn)錄。lncRNA作用機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，究竟它通過(guò)什么樣的方式調(diào)控免疫疾病的發(fā)生還有待研究。但對(duì)lncRNA生物學(xué)功能及其與免疫反應(yīng)的深入研究仍需探究，進(jìn)而為今后免疫疾病的預(yù)防、診斷及治療提供新的思路和應(yīng)對(duì)策略。

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(本文編輯：范基農(nóng))