侯明英，朱建民 綜述,陳運(yùn)清 審校(.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 40260；2.武警新疆總隊(duì)醫(yī)院，烏魯木齊 8009；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 40000)

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硫化氫在心血管系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展

侯明英1，朱建民2△綜述,陳運(yùn)清3審校(1.重慶市永川區(qū)人民醫(yī)院 402160；2.武警新疆總隊(duì)醫(yī)院，烏魯木齊 830091；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400010)

硫化氫； 高血壓； 心力衰竭； 心肌缺血

硫化氫(H2S)是一種無色有臭雞蛋味的氣體，大量吸入會(huì)導(dǎo)致中毒。長期以來，人們印象中硫化氫是一種毒性物質(zhì)和環(huán)境污染物。直至1989年，科學(xué)家在人腦中檢測(cè)到了內(nèi)源性H2S，其生理學(xué)價(jià)值才正式被揭開[1]。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的逐步發(fā)展，證實(shí)H2S具有調(diào)節(jié)平滑肌張力、抑制血管平滑肌增殖和保護(hù)心肌等多種作用，并在臨床治療上顯示出極大的應(yīng)用前景?，F(xiàn)就H2S在心血管系統(tǒng)中的作用作一綜述。

1 H2S的生物學(xué)特性

H2S體內(nèi)以H2S與NaHS 2種形式存在，并且兩者之間存在動(dòng)態(tài)平衡，以保證其含量的穩(wěn)定性。人體血清中H2S生理濃度約為50 μmmol/L。內(nèi)源性H2S主要通過胱硫醚-β-合成酶(CBS)、胱硫醚-γ-裂解酶(CSE)途徑，以及半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶途徑形成[2]。H2S在大腦、心血管、肝臟和腎臟分布較多，在心血管中主要是通過CSE催化產(chǎn)生。H2S在體內(nèi)經(jīng)谷胱苷肽激發(fā)，大部分經(jīng)氧化代謝形成硫酸鹽和硫代硫酸鹽，少部分則會(huì)甲基化形成甲硫醇和甲硫醚[3]。代謝物質(zhì)主要通過腎臟、腸道、肺排出。

2 H2S對(duì)心血管系統(tǒng)的作用

2.1 心肌組織的負(fù)性肌力作用 王剛等[4]研究發(fā)現(xiàn)，以10-4-10-6 mol/L的NaHS灌注離體大鼠，左心室內(nèi)壓最大變化速率受到明顯抑制，對(duì)人體靜脈注射NaHS時(shí)，不僅引起平均動(dòng)脈壓下降，同時(shí)帶來短時(shí)心臟負(fù)性肌力作用。H2S主要通過影響三磷酸腺苷(ATP)敏感性鉀離子通道促進(jìn)鉀離子外流，使得心肌細(xì)胞膜的超極化且去極化時(shí)間延長，最終導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，抑制心肌細(xì)胞的收縮功能，從而使左心室內(nèi)壓最大變化速率下降，以及收縮末壓和舒張末壓顯著下降[5]。

2.2 血管舒張作用 Geng等[6]用乙酰膽堿預(yù)處理門靜脈，使用去甲腎上腺素預(yù)處理胸主動(dòng)脈，在動(dòng)脈收縮后給予不同濃度的H2S，門靜脈和胸主動(dòng)脈將呈濃度依賴性舒張，并且這種舒張效果被H2S 的抑制劑所阻斷。這是因?yàn)镠2S可以激活血管平滑肌上ATP依賴的鉀離子通道，使細(xì)胞膜發(fā)生超極化，抑制鈣離子內(nèi)流，從而起到舒張血管的作用。此外，H2S可以影響體內(nèi)一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)的代謝過程，而NO作為一種內(nèi)皮舒張因子，與H2S協(xié)同調(diào)節(jié)血管舒張[7]。H2S還可能影響下丘腦的功能，調(diào)節(jié)血壓、心率使之下降。

2.3 抑制血管平滑肌的增殖和修復(fù) 有關(guān)細(xì)胞凋亡研究顯示，外源性H2S作用在主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞時(shí)，細(xì)胞凋亡會(huì)加速，但只有當(dāng)內(nèi)源性H2S生成障礙時(shí)才發(fā)揮作用。H2S會(huì)抑制內(nèi)皮素-1激活絲裂素，蛋白激酶不能完成活化，從而抑制細(xì)胞增殖；H2S還可能引起細(xì)胞分離酶(CSE)基因過表達(dá)，致使增殖受抑制。另外，H2S可以抑制血管損傷后內(nèi)膜的增生[8]。因此，H2S能抑制血管平滑肌的增殖和修復(fù)，影響血管的重構(gòu)。

2.4 心肌的保護(hù)作用 H2S可以對(duì)心肌缺血-再灌注起到保護(hù)作用。將NaHS預(yù)處理過的離體心臟和減少內(nèi)源性H2S心臟的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)NaHS預(yù)處理的離體心臟在缺血-再灌注后，電誘導(dǎo)鈣瞬變的幅度及心肌細(xì)胞的活性明顯增加，可見H2S對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[9]。其機(jī)制主要是H2S會(huì)影響蛋白激酶C和肌膜ATP依賴性鉀通道的活性；此外H2S對(duì)心肌細(xì)胞的保護(hù)作用還與其能提高心肌細(xì)胞的存活力及桿狀細(xì)胞的比率相關(guān)。

3 與心血管疾病的關(guān)系

3.1 治療高血壓 相關(guān)實(shí)驗(yàn)顯示，隨著體內(nèi)H2S含量的逐漸增加，高血壓患者的癥狀會(huì)逐步減輕。因此，H2S可以嘗試應(yīng)用在高血壓的治療上。從其機(jī)制提示，H2S能影響心肌細(xì)胞、血管平滑肌的鉀離子通道的開放，起到舒張血管平滑肌，降低脈壓，從而對(duì)心肌起到負(fù)性肌力作用，減小心臟的輸出壓力。

3.2 治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病 有學(xué)者研究表明，冠心病患者血漿中H2S水平較健康者要減少一半以上，尤其是冠心病重癥不穩(wěn)定者，H2S水平更是明顯下降[10]。并且隨著冠心病嚴(yán)重程度加大，如吸煙、高血壓、高血糖等冠心病危險(xiǎn)因素的增多，患者血漿中H2S含量明顯不足，由此推斷H2S參與了冠心病的發(fā)病過程。同時(shí)動(dòng)脈粥樣硬化主要是由于血管平滑肌細(xì)胞增殖引起內(nèi)膜增生，而H2S卻能抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.3 治療心力衰竭 在構(gòu)建大鼠心力衰竭模型的過程中，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性H2S水平逐步下降，并且抑制H2S生成后，模型心臟功能進(jìn)一步惡化，而在補(bǔ)充NaHS后明顯改善[11]。這是因?yàn)镠2S能調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，保護(hù)心肌細(xì)胞，減輕衰竭，起到改善心臟功能的作用。

3.4 治療心肌缺血性疾病 構(gòu)建大鼠心肌梗死模型，采用NaHS處理后與對(duì)照組比較，病死率顯著下降，并且心肌梗死面積比對(duì)照組平均減少17.19%，而抑制CSE表達(dá)后病死率明顯增加，且心肌梗死面積也相應(yīng)增加。若用烯丙基半胱氨酸 (SAC) 預(yù)先處理，因上調(diào)CSE蛋白的表達(dá)而促進(jìn)H2S的合成，病死率和心肌梗死面積則大大減少[12]。H2S可促進(jìn)鉀離子通道，減少心肌梗死面積；此外，其還可以通過活化熱休克蛋白72的表達(dá)來保護(hù)心??；H2S還能促進(jìn)超氧化物歧化酶、谷胱苷肽過氧化物酶的表達(dá)，從而降低脂質(zhì)過氧化物，促使氧自由基的消除，達(dá)到改善心肌缺血-再灌注損傷的作用[13]。

3.5 治療肺動(dòng)脈高壓 構(gòu)建的低氧性肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型表明，血漿H2S含量下降，肺部細(xì)胞CSE活性降低。而給予外源性H2S后，模型疾病癥狀得到一定程度的控制[14]。其機(jī)制提示，H2S有舒張血管、抑制血管平滑肌的修復(fù)和重構(gòu)，并且還能抑制膠原蛋白過度合成并且促進(jìn)其降解[15-17]。而對(duì)于高肺血流量引起的肺動(dòng)脈高壓，H2S可以抑制增殖性細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)，下調(diào)NO/氧化氮?dú)庠鰤合到y(tǒng)，起到緩解高壓的目的[18-20]。

4 結(jié) 論

H2S作為一種氣體信號(hào)分子，對(duì)心肌組織有負(fù)性肌力作用，能舒張血管、抑制血管平滑肌的增殖、保護(hù)心肌組織、調(diào)節(jié)新生血管，在高血壓、心力衰竭、冠心病和肺動(dòng)脈高壓等疾病的病理、生理過程和治療中發(fā)揮著重要的作用。但是其作用機(jī)制尚未十分明了，有待進(jìn)一步研究，以應(yīng)用于臨床治療途徑。

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