唐 韜 綜述,孟 峻 審校(.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)202級研究生，呼和浩特 00059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，呼和浩特 00050)

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14-3-3蛋白功能的研究進展*

唐 韜1綜述,孟 峻2△審校(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)2012級研究生，呼和浩特 010059；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，呼和浩特 010050)

14-3-3蛋白； 細胞周期調(diào)控； 二聚體； 蛋白磷酸化； 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

14-3-3蛋白家族是一組高度保守的可溶性酸性蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為(28～33)×103，廣泛分布于各種真核細胞中。14-3-3蛋白有多個亞型，并且各亞型都有其特殊的功能,通常形成同二聚體或異二聚體而發(fā)揮作用，能夠特異性地與磷酸化絲氨酸或蘇氨酸肽段結(jié)合，參與多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。14-3-3蛋白參與細胞內(nèi)眾多的重要生命活動過程，功能涉及到細胞周期調(diào)控、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞凋亡、細胞生長、腫瘤生長、應(yīng)激反應(yīng)、疾病發(fā)生等諸多生理、病理過程。14-3-3蛋白通常作為一種“接頭蛋白”或“伴侶蛋白”在細胞核與細胞質(zhì)之間傳遞，調(diào)節(jié)與之結(jié)合的靶蛋白功能。現(xiàn)闡述14-3-3家族成員的結(jié)構(gòu)、分型、功能等，并研究14-3-3蛋白與某些疾病的關(guān)系，綜述如下。

1 14-3-3蛋白家族

14-3-3蛋白是一類廣泛存在于真核生物體內(nèi)、相對分子質(zhì)量為(28～33)×103的酸性蛋白質(zhì)[1]。14-3-3蛋白家族成員是1967年由Moore 和Perez首次在哺乳動物的腦組織中發(fā)現(xiàn)并證實,按照蛋白質(zhì)的系統(tǒng)分類命名為14-3-3蛋白。隨著對14-3-3蛋白的深入研究，發(fā)現(xiàn)其不僅是一種存在于腦組織中的蛋白，而且也廣泛存在于其他各種組織中。14-3-3蛋白高度保守,在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)7個家族成員,分別是β、γ、ε、σ、ζ、τ、η，并且由7個不同的基因編碼，果蠅、酵母只有2種基因編碼，植物有15種基因編碼14-3-3蛋白[2]。14-3-3蛋白自我聚集成同或異二聚體,一些家族成員如σ和γ偏嗜形成同二聚體,其他家族成員如ε偏嗜形成異二聚體。14-3-3 γ是存在高爾基體的主要亞型，與蛋白分泌及傳遞有關(guān)，而14-3-3 ε更普遍地與其他蛋白結(jié)合介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。14-3-3二聚體能和細胞內(nèi)的許多蛋白質(zhì)相互作用,包括轉(zhuǎn)錄因子、生物合成酶、骨架蛋白、信號分子、凋亡因子和腫瘤抑制因子。功能涉及到細胞生長、細胞周期限制點調(diào)控、腫瘤生長、細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白轉(zhuǎn)運、應(yīng)激反應(yīng)、疾病發(fā)生等諸多生理、病理過程。14-3-3蛋白能和許多具有特殊磷酸化的絲/蘇氨酸結(jié)合活性的蛋白質(zhì)相互作用。14-3-3結(jié)合蛋白有2個高親和14-3-3蛋白結(jié)合域:RSXpSXP(mode 1)和RXXXpSXP(mode 2),pS代表磷酸化的絲氨酸或蘇氨酸，X指除半胱氨酸以外的任何一種氨基酸。另外14-3-3蛋白能結(jié)合RXXpSX-C00H模序，還可結(jié)合非磷酸化GHSL和WLDLE模序，也就是說,并不是所有依賴磷酸化的位點都遵守這些模序,并不是所有的相互作用都依賴磷酸化[3]。但是，通常與14-3-3蛋白相結(jié)合的靶蛋白都具有絲氨酸或蘇氨酸位點，14-3-3蛋白以其特有的保守模序與被磷酸化的絲氨酸或蘇氨酸相結(jié)合，從而調(diào)節(jié)靶蛋白的生理活性。到目前為止，已經(jīng)鑒定出超過300種14-3-3人類結(jié)合蛋白，而且還有繼續(xù)增多的趨勢[4]。

2 14-3-3蛋白的結(jié)構(gòu)和結(jié)合特點

14-3-3蛋白是杯形或C字形同源或異源二聚體結(jié)構(gòu)，基因序列高度保守。最早確定的14-3-3蛋白結(jié)構(gòu)是14-3-3τ和14-3-3ζ，晶體結(jié)構(gòu)顯示其是高度螺旋的二聚體蛋白，每個單體有9個反向平行的α-螺旋組成，分別形成N端和C端結(jié)構(gòu)域。每個單體都有一個兼性(雙親性)的溝槽，作為配體結(jié)合通道。溝槽位于杯形14-3-3蛋白的中心，形成2個帶負電荷的通道，在通道的內(nèi)表面，所有14-3-3亞型的殘基都是不變的，而可變的殘基卻位于蛋白的外表面。N端域形成二聚體的表面和通道的底面，C端域形成通道的兩側(cè)，C端域在所有14-3-3亞型之間是高度可變的，而通道中心內(nèi)表面的N端域卻是高度保守的，在蛋白外表面的N端域是可變的，這些殘基對蛋白二聚體的形成具有重要作用，對形成同源或異源二聚體的數(shù)量有所限制。這種通道可以識別靶蛋白的共同特征，而14-3-3蛋白每一種亞型都會與不同的靶蛋白相結(jié)合，可見這種結(jié)合的多樣性一定與位于14-3-3蛋白外表面的殘基有關(guān)。14-3-3蛋白有多個亞型，并且各亞型都有其特殊的功能,它們通常形成同二聚體或異二聚體發(fā)揮作用,二聚體對于14-3-3蛋白的穩(wěn)定性和功能的發(fā)揮是完全必要的[5-6]。每個二聚體都有2個結(jié)合“口袋”，因此可以同時和2個模序結(jié)合，14-3-3蛋白與其他磷酸化蛋白結(jié)合的“口袋”具有高度保守性[7]。磷酸化的絲氨酸或蘇氨酸的磷酸基通過鹽橋和側(cè)鏈的Arg-56、Arg-127、Lys-49結(jié)合，通過氫鍵和Tyr-128的羥基結(jié)合。磷酸化多肽鏈在脯氨酸處折返形成順式構(gòu)象，使蛋白的其余部分移出“口袋”。當Ser-58磷酸化后14-3-3蛋白由二聚體轉(zhuǎn)變成單體，單體蛋白不穩(wěn)定，在結(jié)合和調(diào)節(jié)磷酸化蛋白時活性降低或者是完全失去活性，如14-3-3蛋白的抗凋亡作用則完全依賴于其二聚體形式[8-9]。一般與14-3-3結(jié)合的蛋白都有2個結(jié)合位點，一個是高親和力結(jié)合位點，另一個是低親和力結(jié)合位點，當14-3-3的一個單體與高親和力結(jié)合位點相結(jié)合時，可以促進另一個單體與低親和力結(jié)合位點相結(jié)合，從而穩(wěn)定14-3-3靶蛋白復(fù)合物。Yaffe等證明擁有2個與14-3-3結(jié)合位點的蛋白與14-3-3的結(jié)合力是只有一個結(jié)合位點的30倍。而實際上，兩結(jié)合位點的結(jié)合方式是14-3-3蛋白與其靶蛋白結(jié)合從而調(diào)節(jié)生命活動的最為普遍的方式。14-3-3蛋白除了與磷酸化的蛋白相結(jié)合外，也可與非磷酸化的蛋白相結(jié)合，這些蛋白與14-3-3結(jié)合的位點與磷酸化蛋白與14-3-3結(jié)合的位點相同，并且可與磷酸化蛋白競爭性地與14-3-3結(jié)合。實際上，非磷酸化蛋白與14-3-3的結(jié)合只占非常低的比例。

3 14-3-3蛋白的功能

14-3-3蛋白一般通過以下幾種方式行使功能：(1)通過改變靶蛋白的構(gòu)像來調(diào)節(jié)其功能。(2)通過調(diào)節(jié)靶蛋白在細胞中的定位調(diào)節(jié)其功能。(3)作為腳手架錨定一個蛋白以接近另一個蛋白。在大多數(shù)情況下，14-3-3蛋白和被某個特異的激酶磷酸化蛋白的結(jié)合導(dǎo)致蛋白酶活性被激活或抑制，阻止降解，胞漿隔離，核滯留，促進或者阻止蛋白修飾。14-3-3蛋白是許多細胞進程的重要調(diào)節(jié)因子,如信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和應(yīng)激反應(yīng)、凋亡、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞黏附與運動的協(xié)調(diào)與配合。

3.1 14-3-3蛋白在細胞周期中的調(diào)節(jié)作用

3.1.1 14-3-3蛋白對G2/M過渡期的調(diào)節(jié) 哺乳動物cdc25蛋白家族是一種雙重蛋白磷酸酶，包括cdc25A、cdc25B、cdc25C，對細胞分裂具有重要的調(diào)節(jié)作用。cdc25在細胞周期調(diào)控中最重要的功能就是使cdc2/cyclinB1復(fù)合物中的cdc2的殘基Thr-14和Tyr-15去磷酸化，從而啟動有絲分裂,完成G2/M期的轉(zhuǎn)變[10]。最早是在粟酒裂殖酵母中發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋白對細胞周期的調(diào)節(jié)作用，粟酒裂殖酵母有2個14-3-3基因，分別是rad24和rad25，其編碼的2個14-3-3蛋白是G2/M檢測點所必需的。未受損的細胞，缺失rad24和rad25將導(dǎo)致細胞提前進入有絲分裂，而且細胞變得越來越小。在哺乳動物的細胞，細胞進入有絲分裂的前提條件是激活cdc2蛋白激酶，在S-G2期和DNA損傷后，cdc2殘基Thr-14和Tyr-15被WEE1和 MYT1/MIK1激酶磷酸化而使cdc2蛋白激酶活性被抑制，細胞停滯在S期或 G2期。研究發(fā)現(xiàn)，人cdc25C的Ser-216被CHK1、CHK2或者C-TAK1激酶磷酸化后與14-3-3結(jié)合,14-3-3屏蔽了cdc25C的核定位序列,導(dǎo)致cdc25C定位于細胞質(zhì)。當cdc25A的Ser178、Thr507被CHK1激酶磷酸化后與14-3-3蛋白結(jié)合,致使cdc2/cyclinB的活性被抑制。人cdc25B的Ser323被磷酸化后與14-3-3蛋白結(jié)合,從而阻止cdc2/cyclinB接近cdc25B的催化位點,且抑制cdc25B的催化活性。cdc25B能和不同的14-3-3亞型結(jié)合,通過酵母雙雜交實驗表明,cdc25B能和14-3-3β、ζ、η相互作用,且能在體內(nèi)和ζ、η相互作用。Uchida等研究顯示,14-3-3β和ε偏嗜結(jié)合cdc25B-Ser323,而14-3-3σ偏嗜結(jié)合cdc25B-Ser216,結(jié)合14-3-3β和ε能改變cdc25B的亞細胞定位,但14-3-3σ結(jié)合cdc25B的作用還不太清楚[11]。

3.1.2 14-3-3蛋白對G1/S過渡期的調(diào)節(jié) 14-3-3蛋白對G1/S過渡期有好幾種調(diào)節(jié)機制。cdc25磷酸酶能調(diào)節(jié)CDK復(fù)合物的活性，最關(guān)鍵是G1/S的過渡，14-3-3蛋白結(jié)合并負性調(diào)控cdc25磷酸酶活性。cdc25A是細胞進入S期的中心調(diào)節(jié)因子，能使CDK2的抑制性磷酸位點的Thr-14和Tyr-15脫磷酸，其和14-3-3結(jié)合被隔離于胞漿而失活[12]。另外，Laronga證實14-3-3σ能和G1期特異的CDK2、CDK4激酶直接結(jié)合，這種相互作用也可能由p107、p130、p21CIP1、p27KIP1、p57KIP2細胞周期調(diào)節(jié)因子作介導(dǎo)。這種相互作用并不依賴靶蛋白的磷酸化，而且CDK2和CDK4都不包含保守的14-3-3結(jié)合域。p27KIP1通過抑制cyclin E-CDK2復(fù)合物而使細胞阻滯于G1期，14-3-3蛋白也可能和CDK 直接相互作用而抑制p27KIP1，p27KIP1的定位是通過其被磷酸化后與14-3-3結(jié)合而實現(xiàn)。p27KIP1的Thr198被AKT磷酸化后與14-3-3ε、τ、η結(jié)合，p27KIP1定位于細胞質(zhì)。p27KIP1的Thr157被AKT磷酸化后與14-3-3β、γ、ε、ζ、τ結(jié)合，導(dǎo)致其胞漿重新定位和細胞周期進程的改變。另外，最近有研究報道，14-3-3蛋白在G1/S過渡期的另一個作用是14-3-3τ能促進依賴MDM2而不依賴泛素的Cdk的抑制劑p21的降解，進而促使細胞從G1期進入S期[13]。

3.1.3 14-3-3蛋白對與細胞周期相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié) 14-3-3蛋白除了能調(diào)節(jié)激酶和磷酸酶的活性外，還能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性，以影響細胞周期。由γ射線引起的DNA損傷后，轉(zhuǎn)錄因子p53-Ser376被一種未知的磷酸酶脫磷酸,磷酸化的Ser378和14-3-3γ、ε、τ結(jié)合，增加或提高了序列特異的DNA和p53結(jié)合。Ser378位點的突變并不影響DNA和p53的結(jié)合，但是作為折中超激活p21，降低了誘導(dǎo)G1期阻滯的潛力。DNA損傷后，14-3-3σ本身也能結(jié)合并且激活p53。有學(xué)者認為14-3-3σ能阻止由Mdm2介導(dǎo)的泛素化和p53的核輸出，因此增強或提高了由p53誘導(dǎo)的超激活。還有另外一種機制，即14-3-3調(diào)節(jié)p53的活性。MDM2相關(guān)蛋白MDMX是調(diào)節(jié)p53功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，DNA損傷后MDMX-Ser367被誘導(dǎo)磷酸化，14-3-3結(jié)合MDMX，促進MDM2使MDMX的泛素化，MDMX降解，導(dǎo)致p53的激活[14]。FOXO蛋白是屬于叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族，通過超激活p27/KIP1基因介導(dǎo)細胞周期阻滯于G1期。有研究報道叉頭轉(zhuǎn)錄因子FOXO3α(也稱FKHRL1)的 Thr-32和Ser-253位點被AKT激酶磷酸化后和14-3-3ζ結(jié)合，隨后定位于胞漿，下調(diào)p27基因表達[15]。

3.2 14-3-3影響靶蛋白亞細胞定位 14-3-3蛋白在不同的細胞中其定位也有所不同。在大多數(shù)細胞中，14-3-3主要分布在細胞質(zhì)，與很多胞質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合。有研究顯示14-3-3蛋白通過活躍的轉(zhuǎn)運在細胞核內(nèi)外進行快速的穿梭，其依賴于Crml-輸出機制。14-3-3蛋白與已經(jīng)磷酸化的組蛋白脫乙?；?HDAC)結(jié)合，導(dǎo)致其從細胞核到細胞質(zhì)的重新定位。就其原因是因為14-3-3與之結(jié)合屏蔽了結(jié)合位點附近的核定位序列(NLS)。此外，對蛋白磷酸酶cdc25B的研究也證明了cdc25B有一個核輸出序列(NES)和一個核定位序列(NLS)。當細胞周期限制點激酶磷酸化cdc25B的Ser-149位點時，14-3-3與cdc25B結(jié)合，屏蔽了cdc25B的核定位序列(NLS)(大約在cdc25B氨基酸的第335～354位點)，因而觸發(fā)了cdc25B的核輸出[16]。而在小鼠卵母細胞由GV期向GVBD過渡時，cdc25B從細胞質(zhì)進入細胞核，使cdc2/cyclinB復(fù)合體發(fā)生去磷酸化并激活，從而使小鼠卵母細胞恢復(fù)減數(shù)分裂，提示細胞質(zhì)中14-3-3蛋白和cdc25B結(jié)合[17-18]。

4 14-3-3蛋白的自身調(diào)節(jié)

盡管14-3-3蛋白能調(diào)節(jié)細胞內(nèi)與之結(jié)合的蛋白活性，然而其自身的活性也會受到調(diào)控。首先，編碼14-3-3蛋白的基因轉(zhuǎn)錄具有不穩(wěn)定性，如DNA損傷，人14-3-3σ被誘導(dǎo)產(chǎn)生，應(yīng)激時酵母編碼14-3-3的基因BMH1和BMH2的表達會發(fā)生改變。其次，14-3-3蛋白在多個位點可被磷酸化，多個蛋白激酶，如PKB/Akt、PKCζ、casein1、依賴鞘氨醇的蛋白激酶已被證實能磷酸化14-3-3蛋白，磷酸化的14-3-3蛋白和Raf蛋白激酶的結(jié)合減少或降低。有研究數(shù)據(jù)顯示，在高爾基體YSK1蛋白激酶能磷酸化14-3-3ζ[19]。最新的研究報道JNK激酶能磷酸化14-3-3蛋白，導(dǎo)致14-3-3蛋白與Bax復(fù)合體的分離，而Bax可原始啟動JNK依賴性凋亡[20]。有學(xué)者研究表明，二聚體14-3-3ζ的Ser-58位點被磷酸化后，導(dǎo)致二聚體解聚，成為單體。還有研究顯示AMP和Ca2+影響和調(diào)節(jié)14-3-3蛋白的活性。

5 14-3-3蛋白與人類疾病

5.1 14-3-3蛋白與腫瘤的關(guān)系 14-3-3蛋白涉及許多細胞內(nèi)的進展，在人類疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。14-3-3的各種亞型中，研究最為清楚的是14-3-3σ和癌癥的關(guān)系，14-3-3σ是腫瘤抑制因子[21]。在多種腫瘤中，14-3-3σ基因通過CpG甲基化而使該基因沉默，因而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。還有一些實驗結(jié)果提示14-3-3蛋白是潛在的癌基因，過表達14-3-3蛋白還不能和某種特定的疾病相聯(lián)系，然而有眾多研究報道某種特定的癌中14-3-3蛋白表達增加，如在非小細胞肺癌、口腔鱗狀細胞癌、胃癌、乳腺癌、乳頭瘤病毒誘導(dǎo)癌14-3-3ζ表達都增加[22]。最近的研究發(fā)現(xiàn)14-3-3ζ表達增加與抗癌藥物(他莫昔芬的藥物)抵抗有關(guān)，他莫昔芬下調(diào)microRNA miR451的表達，誘導(dǎo)14-3-3ζ表達增加[23]。通過14-3-3ζ-siRNA的治療發(fā)現(xiàn)頭頸癌、肺癌、擴散的大B淋巴細胞癌對誘導(dǎo)凋亡藥物的敏感性增加[24]。除了14-3-3蛋白表達的這些變化外，癌細胞所處的環(huán)境也能影響14-3-3蛋白的表達。盡管這些研究提供了一些14-3-3蛋白和癌癥的相互關(guān)系，但是14-3-3蛋白表達增加或減少對癌癥的發(fā)生、發(fā)展還有待于全面的檢測和了解。

5.2 14-3-3蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系 有實驗證據(jù)顯示14-3-3蛋白與阿爾茨海默病(AD)、帕金森綜合征(PD)、Miller-Dieker綜合征(MDS)的發(fā)生高度相關(guān)。檢測MDS患者顯示，編碼14-3-3ε的基因缺失，患者有嚴重的神經(jīng)元遷移缺陷而導(dǎo)致的極重度神經(jīng)發(fā)育遲滯及癲癇癥。NUDEL蛋白通常在被磷酸化后與14-3-3ε結(jié)合，但MDS缺失14-3-3ε引起NUDEL蛋白的錯誤定位，最終致使MDS的發(fā)生。脊髓小腦性共濟失調(diào)1型是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退化疾病，由CAG重復(fù)延伸并導(dǎo)致ataxin1蛋白具有一個異常的多谷氨酰胺聚集區(qū)，14-3-3結(jié)合并能穩(wěn)定ataxin1蛋白，從而調(diào)節(jié)ataxin1蛋白的神經(jīng)毒性，兩者結(jié)合減緩了ataxin1蛋白的降解[25-26]。在AD腦組織中的神經(jīng)纖維纏結(jié)是由含有超磷酸化的Tau蛋白的成對螺旋微絲組成，這種微管結(jié)合蛋白的超磷酸化可阻止其正常功能，導(dǎo)致微管解聚以致神經(jīng)變性[27]。14-3-3蛋白和Tau蛋白結(jié)合可能改變了Tau蛋白的構(gòu)象，使之更易磷酸化，并且使超磷酸化的蛋白免于去磷酸化，所有的這些更促進了神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成。AD和唐氏綜合征患者的多個腦區(qū)發(fā)現(xiàn)14-3-3ε、γ表達增加，PD患者的腦細胞Lewis小體中也可見大量的14-3-3蛋白存在。Lewis小體的主要成分是α-突觸核蛋白，其過表達導(dǎo)致神經(jīng)元細胞的死亡，14-3-3ε、γ、τ的過表達能抑制α-突觸核蛋白的聚集，降低毒性，由此可見14-3-3蛋白在PD中具有降低α-突觸核蛋白的毒性且保護神經(jīng)元的作用[28-29]。

6 展 望

14-3-3蛋白通過與靶蛋白的磷酸化結(jié)合、脫磷酸化解離來調(diào)節(jié)細胞周期，參與不同的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)細胞的生長與增殖，調(diào)控細胞的凋亡和抑制腫瘤的形成。這些細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對細胞的正常生長和發(fā)育至關(guān)重要，一旦發(fā)生紊亂，將導(dǎo)致腫瘤的形成。最近的研究非常清楚地顯示14-3-3蛋白涉及了腫瘤發(fā)生的某些細胞內(nèi)過程，如胞質(zhì)分裂、接觸抑制、不依賴停泊生長和細胞黏附。今后研究的重點將是了解每個14-3-3亞型的特殊功能和作用，為癌癥的診斷和治療開辟一條新的途徑，開發(fā)14-3-3蛋白能相互作用的小分子抑制劑或特異地抑制14-3-3的某個特定亞型的相互作用的小分子蛋白，或許在抗癌治療方面能起到獨特的作用。

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國家自然科學(xué)基金資助項目(81360109)；內(nèi)蒙古自然科學(xué)基金資助項目(2013MS1163)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.11.057

A

1672-9455(2015)11-1628-04

2014-12-18

2015-02-12)

△通訊作者，E-mail：nmfrank@163.com。