郭翔廷 綜述，劉占舉 審校

(1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092;2.上海市第十人民醫(yī)院消化科 200072)

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·綜 述·

克羅恩病的藥物治療進(jìn)展

郭翔廷1綜述，劉占舉2審校

(1.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092;2.上海市第十人民醫(yī)院消化科 200072)

克羅恩?。?藥物治療； 進(jìn)展

克羅恩病(CD)是一種病因不明確的非特異性胃腸道炎性肉芽腫疾病，可累及胃腸道任何部位，多見(jiàn)于末端回腸和右半結(jié)腸；臨床表現(xiàn)以腹痛、腹瀉、體質(zhì)量下降、瘺管、腸梗阻為特點(diǎn)。CD以腸壁穿透性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、裂隙樣潰瘍伴有非干酪樣肉芽腫形成為病理學(xué)特征改變，故CD病程初期多以炎性反應(yīng)表現(xiàn)為主，而在其反復(fù)發(fā)作和緩解的病程進(jìn)展中，可逐漸出現(xiàn)穿孔、腸道狹窄、梗阻、瘺管形成等并發(fā)癥。CD主要治療原則是控制活動(dòng)期病情、防治并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量[1]。隨著對(duì)CD發(fā)病機(jī)制的深入研究和新藥物的研究，CD的治療方式發(fā)生了不少改變。本文就近年來(lái)克羅恩病的藥物治療進(jìn)展綜述如下。

1 水楊酸制劑

水楊酸制劑作為治療輕、中度CD患者傳統(tǒng)的一線藥物，具有較為悠久的歷史，主要包括柳氮磺吡啶(SASP)和美沙拉嗪(5-ASA)。SASP的化學(xué)結(jié)構(gòu)重點(diǎn)在于5-ASA與SP以重氮鍵結(jié)合，在大腸內(nèi)經(jīng)過(guò)細(xì)菌作用，重氮鍵被打開(kāi)，分解為5-ASA和SP[2]。其中，5-ASA作抗炎的活性成分，作用于局部病變?cè)?，而作為載體的SP亦產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭痛、支氣管痙攣、皮疹、肝、腎功能損傷、白細(xì)胞減少、溶血性貧血、周圍神經(jīng)病等。SASP因口服后除部分被空腸吸收外，其余部分均在結(jié)腸部降解生成抗炎活性成分5-ASA，因此對(duì)于病變局限于結(jié)腸的輕、中度患者具有較好的療效，但其緩解維持效果較差。而5-ASA作為新開(kāi)發(fā)的單純5-ASA制劑，結(jié)構(gòu)上去除了載體SP，使未被乙?；脑挝镔|(zhì)直接作用于病變黏膜，但5-ASA在口服攝入時(shí)，幾乎全部在上消化道被吸收。為了使有效成分不被上消化道完全吸收而到達(dá)回腸、大腸發(fā)生作用，開(kāi)發(fā)出多種5-ASA控釋制劑，該劑型中由乙基纖維素包被的有效成分微粒能在回腸末端和結(jié)腸的中性、堿性環(huán)境下開(kāi)始溶解，定位釋放藥物分子，因此適用于輕度回結(jié)腸型患者，但其對(duì)于誘導(dǎo)回腸或結(jié)腸活動(dòng)性CD緩解的療效較弱。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素對(duì)控制病情活動(dòng)有較好療效，但不能用于維持治療，多用于各型中、重度患者，以及對(duì)氨基水楊酸制劑無(wú)效的輕、中度患者，主要包括傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、氫化可的松)和新型糖皮質(zhì)激素(布地奈德)。傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素是誘導(dǎo)中、重度CD緩解的首選藥物，60%～80%的患者在使用潑尼松后10～14 d開(kāi)始顯效[3]，但是在長(zhǎng)期服用過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、消化性潰瘍、感染、精神障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥。為了減少不良反應(yīng)發(fā)生，研究人員開(kāi)發(fā)出生物活性高、受體親和力強(qiáng)，吸收后能夠在肝臟迅速代謝，幾乎不進(jìn)入大循環(huán)的新型糖皮質(zhì)激素，布地奈德便是其中的典型代表。該制劑針對(duì)病灶部位，在末端回腸、升結(jié)腸緩慢釋放，由于90%的藥物成分經(jīng)肝臟代謝，因此全身不良反應(yīng)明顯降低。Bernstein等[4]采用盲法對(duì)照試驗(yàn)比較布地奈德和強(qiáng)的松療效，結(jié)果表明，強(qiáng)的松誘導(dǎo)CD緩解的療效強(qiáng)于布地奈德，但布地奈德組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于強(qiáng)的松組(P<0.05)。激素的使用一般采用逐漸撤減方案，同時(shí)要根據(jù)患者對(duì)于治療的反應(yīng)合理調(diào)整激素的減量速度，而對(duì)于部分患者在治療過(guò)程中表現(xiàn)為病情反復(fù)、激素?zé)o效或者依賴，還可考慮適當(dāng)加用免疫抑制劑進(jìn)行聯(lián)合治療。

3 免疫抑制劑

免疫抑制劑多適用于難治、激素治療無(wú)效或依賴、或伴有復(fù)發(fā)性瘺管患者，常見(jiàn)免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤(AZA)、6-巰基嘌呤(6-MP)及甲氨蝶呤(MTX)等，其通過(guò)阻斷淋巴細(xì)胞增殖、激活及反應(yīng)細(xì)胞機(jī)制，抑制趨化中性粒細(xì)胞發(fā)生作用。AZA進(jìn)入人體后轉(zhuǎn)化為6-MP從而發(fā)揮其免疫抑制作用,亦可直接應(yīng)用6-MP，因其起效緩慢，主要用于維持緩解,如應(yīng)用于活動(dòng)性CD患者時(shí)常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用來(lái)提高療效[5]。MTX為葉酸合成抑制劑,能夠有效控制活動(dòng)期CD患者病情，并能預(yù)防緩解期復(fù)發(fā)，可用于糖皮質(zhì)激素依賴或者無(wú)效者的治療,也可用于對(duì)嘌呤類似物抵抗的CD患者。免疫抑制劑易產(chǎn)生消化系統(tǒng)不良反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口角炎、消化不良等)、肝損傷、骨髓抑制、骨骼疼痛等不良反應(yīng)，使用時(shí)必須定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能。

4 生物制劑

隨著對(duì)CD發(fā)病機(jī)制的深入研究,臨床治療用藥的選擇也發(fā)生了新的轉(zhuǎn)變,從傳統(tǒng)的抗炎藥物,逐步過(guò)渡到使用生物制劑。目前所用的生物制劑主要針對(duì)炎癥發(fā)病機(jī)制中某一具體步驟進(jìn)行靶向治療，根據(jù)其作用機(jī)制可分為抗腫瘤壞死因子(TNF)單克隆抗體、抑制炎癥分子遷移和黏附藥物、抗炎性細(xì)胞因子藥物：(1)抗TNF單克隆抗體主要通過(guò)拮抗TNF-α及誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用，以英夫利昔(IFX)和阿達(dá)木單抗(ADA)為代表。IFX是一種小鼠抗人TNF-α嵌合型IgG1抗體,其療效無(wú)劑量效應(yīng)，是目前療效較為確切、應(yīng)用較為廣泛的抗TNF-α抗體。Akobeng等[6]通過(guò)臨床研究證實(shí)，IFX對(duì)活動(dòng)性中、重度,或伴有瘺管，或傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效患者顯示有良好療效。但是使用IFX后會(huì)增加感染發(fā)生率，尤其是聯(lián)合使用免疫抑制劑者，同時(shí)由于IFX本身存在免疫原性，在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)，因此，肺炎、肺結(jié)核、腸梗阻、視神經(jīng)炎等患者禁用。ADA是完全重組人源性IgG1型TNF-α單克隆抗體，具有良好的耐受性和安全性，與IFX不同的是，ADA給藥方便，而且其療效與劑量呈依賴性，可以成為對(duì)IFX無(wú)響應(yīng)或不能耐受IFX患者的替代藥物[7]。Papadakis[8]觀察了15例長(zhǎng)期接受IFX治療逐漸無(wú)相應(yīng)的活動(dòng)性CD患者,通過(guò)接受超過(guò)6個(gè)月的ADA治療，取得良好效果,并能大幅度減少或停止糖皮質(zhì)激素的使用劑量。(2)抑制炎癥分子遷移和黏附藥物通過(guò)黏合整聯(lián)蛋白-α4，阻斷白細(xì)胞自身黏附分子與血管壁內(nèi)皮細(xì)胞受體相結(jié)合，抑制白細(xì)胞的黏附及向腸道的遷移，從而有效改善炎癥反應(yīng)，其代表物為那他珠單抗(Natalizumab)。Natalizumab是重組人源型抗整聯(lián)蛋白-α4的IgG4單克隆抗體，屬于選擇性黏附分子抑制劑。Kane[9]研究顯示Natalizumab給藥1周后，循環(huán)血液中的白細(xì)胞總數(shù)(包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞)因Natalizumab阻止其向血管外的遷移而升高，而血清中血管細(xì)胞黏附分子的水平明顯下降，同時(shí)循環(huán)血液中中性粒細(xì)胞的數(shù)量未受明顯影響。Daniel等[10]通過(guò)隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)Natalizumab治療CD的療效，結(jié)果顯示，在治療第4、8、12周時(shí)，Natalizumab治療組對(duì)于CDAI評(píng)分下降的改善與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。通常不良反應(yīng)有發(fā)熱、頭痛等，部分患者會(huì)產(chǎn)生Natalizumab抗體[11]。(3)抗炎性細(xì)胞因子藥物多屬于人源化抗體，通過(guò)阻斷細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)通路來(lái)改善炎性反應(yīng)，根據(jù)其作用靶點(diǎn)不同，可分為抗白細(xì)胞介素(IL)-6單抗(Tocilizumab)、抗IL-12單抗(Ustekinumab)、抗INF-γ單抗(Fontolizumab)。此外還有部分抗炎性細(xì)胞因子藥物因未見(jiàn)臨床大量使用報(bào)道而無(wú)法一一列舉。

值得一提的是，雖然生物制劑的早期介入對(duì)病程改變有積極影響，但經(jīng)典的免疫抑制劑治療在長(zhǎng)期維持緩解中的作用依然無(wú)可替代，許多專家基于IFX與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療CD取得的臨床研究結(jié)果，提倡應(yīng)在中、重度CD患者的早期治療中將抗TNF單克隆抗體與免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，以此來(lái)增強(qiáng)療效。

5 抗菌藥物和益生菌

微生物感染被認(rèn)為是CD發(fā)生的潛在因素，對(duì)于并發(fā)感染、重癥患者以及伴有腹腔、腸間、肛周膿腫、瘺管等并發(fā)癥的CD患者，應(yīng)積極采取抗菌治療。臨床最常用的是甲硝唑和喹諾酮類藥物(環(huán)丙沙星)，前者可抑制腸內(nèi)厭氧菌的生長(zhǎng)，并且具有免疫抑制、影響白細(xì)胞趨化的作用，對(duì)肛周病變具有良好的效果；而環(huán)丙沙星對(duì)瘺有效[12]。因兩者長(zhǎng)期服用不良反應(yīng)較多，因此臨床上一般與其他治療藥物聯(lián)合短期使用。而對(duì)于并發(fā)干擾加劇時(shí)，常聯(lián)合多種廣譜抗菌藥物治療。

CD患者腸道內(nèi)有害菌繁殖過(guò)量導(dǎo)致菌群失調(diào)，而益生菌定植于人體腸道，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性排斥雜菌，調(diào)整微生態(tài)失調(diào)，防治腹瀉，部分代謝產(chǎn)物還可刺激機(jī)體的非特異性免疫功能，增強(qiáng)人體免疫力，對(duì)維持CD 緩解期起到協(xié)同作用，多用于CD緩解期的維持治療[13]。

6 中 藥

中醫(yī)認(rèn)為CD多由感受外邪、情志不暢、飲食不節(jié)以及久病體虛所致，多為虛實(shí)夾雜，且挾有兼證或合證，而氣血壅滯、濕邪內(nèi)蘊(yùn)、脾腎虧虛是CD 發(fā)病的關(guān)鍵所在[14]。在治療上，根據(jù)辨證分型不同，可采用不同藥物組方，如錫類散、青黛粉、云南白藥、白頭翁湯，以及一些單味藥如白頭翁根、黃連根、黃柏、黃芩等。中藥對(duì)于防治該病的主要意義還在于與西藥聯(lián)合應(yīng)用，以此來(lái)緩解患者的臨床癥狀，目前中醫(yī)對(duì)于本病的基礎(chǔ)研究較少，其作用機(jī)制還不明確。

在CD治療上，規(guī)范合理用藥方法是對(duì)CD患者最直接且有效的手段，但是在臨床上也常常因藥物治療不當(dāng)而采用手術(shù)介入性治療，給患者帶來(lái)很大的預(yù)后困難。因CD病變可呈進(jìn)行性發(fā)展或反復(fù)急性發(fā)作，在手術(shù)治療過(guò)程中，一般需要重復(fù)兩次或以上的手術(shù)，而且多次手術(shù)所帶來(lái)的康復(fù)影響較大，常常易發(fā)生短腸綜合征等伴隨的后遺癥，是目前CD治療面臨的首要問(wèn)題。

CD又是腸道腫瘤癌前病變最主要的病因，比一般腸道瘤性息肉癌變概率都高出好幾倍，尤其多見(jiàn)于長(zhǎng)期伴隨CD的患者。CD起病距發(fā)生癌變平均時(shí)間為27年；距短路手術(shù)時(shí)間為13年。但其癌變無(wú)明顯特異性癥狀，因此發(fā)現(xiàn)較晚，預(yù)后極差，應(yīng)提高警惕并作必要的檢查，以便及時(shí)得到合理的治療處理。

在所有的治療方法中，CD治療的目的是控制病情活動(dòng),緩解癥狀及防治并發(fā)癥。治療藥物的選擇應(yīng)根據(jù)其發(fā)病部位、活動(dòng)性、病程及有無(wú)并發(fā)癥而定,并根據(jù)患者既往用藥史、不良反應(yīng)情況及有無(wú)腸外表現(xiàn)等制訂個(gè)體化治療方案[15]。近年來(lái)，CD的治療正在從傳統(tǒng)藥物治療逐漸向免疫調(diào)節(jié)生物治療轉(zhuǎn)變，大量臨床研究結(jié)果顯示了生物制劑治療CD的優(yōu)越性和安全性，這就為醫(yī)生合理制訂臨床用藥方案提供了更多選擇，相信隨著對(duì)CD發(fā)病機(jī)制及藥物作用靶點(diǎn)研究的深入，科學(xué)、合理的藥物治療必將給患者帶來(lái)更大的福音。

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