楊玲玲 黃麗貞 鄧家剛

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧，530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧，530001)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型研究進(jìn)展

楊玲玲1黃麗貞1鄧家剛2

(1 廣西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，南寧，530001； 2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，南寧，530001)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種代謝障礙性疾病，近年來隨著人們生活方式的改變，其發(fā)病率逐升高，對該病的研究也逐漸增多。為進(jìn)一步研究痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的形成機(jī)制及防治方法，提供一個(gè)近于人類發(fā)病機(jī)理的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，茲就國內(nèi)外痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型做一綜述。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；動(dòng)物模型；綜述

痛風(fēng)(Gout)是由嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄障礙所導(dǎo)致的一種異質(zhì)性疾病，常由遺傳性或獲得性而致，其臨床特點(diǎn)是高尿酸血癥、痛風(fēng)性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石形成，常累及腎，引起慢性間質(zhì)性腎炎和尿酸腎結(jié)石形成[1-2]。近年來，隨著人們生活方式的改變，痛風(fēng)患病率有逐年上升，且有年輕化的趨勢[3-4]。有研究表明，痛風(fēng)是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]，估計(jì)在今后10～20年高尿酸血癥將成為我國僅次于糖尿病的第二位代謝性疾病[6]，因此，其發(fā)病機(jī)理及治療方法的研究倍受世人的關(guān)注。而建立痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型是研究痛風(fēng)的基礎(chǔ)，為了建立理想的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了長期的研究，嘗試了多種方法，也取得了一定的進(jìn)展?，F(xiàn)將國內(nèi)外在建立痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型方面的進(jìn)展綜述，以期為今后開展更深入的研究及應(yīng)用提供參考。

1 建立痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的基本原理

目前常用于痛風(fēng)研究的造模動(dòng)物有大/小鼠、兔子等差嚙齒類，雞、鵪鶉等禽類以及靈長類。大多數(shù)動(dòng)物(包括貓、狗等哺乳動(dòng)物)體內(nèi)存在尿酸分解酶，可將尿酸進(jìn)一步分解為尿囊素。尿囊素是種水溶性良好，不會(huì)在組織內(nèi)沉積造成損害的無毒物質(zhì)，可隨尿液排出體外，故多數(shù)動(dòng)物并無高尿酸血癥和痛風(fēng)。人體內(nèi)缺乏尿酸分解酶，無法將嘌呤代謝終產(chǎn)物尿酸進(jìn)一步分解成尿囊素，加上不合理的飲食結(jié)構(gòu)，而易發(fā)高尿酸血癥及痛風(fēng)。禽類、靈長類與人尿酸代謝過程接近，但由于實(shí)際條件所限，在大規(guī)模實(shí)驗(yàn)研究中難以做到，所以要在常用動(dòng)物上建立高尿酸血癥并引起痛風(fēng)發(fā)作的模型相當(dāng)困難。

現(xiàn)代研究認(rèn)為，關(guān)節(jié)部位析出的尿酸鈉(Monosodium Urate，MSU)晶體是造成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎關(guān)鍵的化學(xué)物質(zhì)[7]。當(dāng)MSU晶體沉積在關(guān)節(jié)腔周圍時(shí)，可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞等系統(tǒng)活化，通過旁分泌或自分泌出多種炎癥遞質(zhì)如TNF-α、IL-1β、IL-8等[8-9]，這些炎癥因子大量分泌引起局部血管擴(kuò)張、通透性增加、滲出、水腫、發(fā)熱等炎癥反應(yīng)而在痛風(fēng)發(fā)病過程中扮演著重要的角色[10-12]，因此人們制備痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型通常是通過模擬把炎癥遞質(zhì)MSU溶液直接注射到動(dòng)物關(guān)節(jié)腔內(nèi)的方法。

2 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的造模方法

目前，通常采用的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型的建模方法有：尿酸鹽關(guān)節(jié)腔注射、足趾墊注射及尿酸鹽氣囊注入等，主要涉及到的動(dòng)物有雞、鵪鶉等禽類動(dòng)物，大鼠、小鼠、兔子等哺乳類動(dòng)物。

2.1 單純性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型 據(jù)報(bào)道，約有10%的高尿酸血癥患者最終可發(fā)展為痛風(fēng)，但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者中，有67%患者血尿酸值正常，只表現(xiàn)了急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作[13-15]，所以有學(xué)者只將尿酸鹽注射到關(guān)節(jié)腔造成單純性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。如Coderre等[16]最早設(shè)計(jì)了給大鼠局部關(guān)節(jié)注射MSU造成急性痛風(fēng)性踝關(guān)節(jié)炎模型：將50 μL(10～100 mg/mL)MSU溶液從右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方以45 °注入雄性大鼠關(guān)節(jié)腔內(nèi)，誘導(dǎo)后2 h出現(xiàn)均出現(xiàn)了痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎體征。也有學(xué)者[17-18]將0.2 mL(0.4 mg)MSU結(jié)晶混懸液注射到大鼠右足墊皮內(nèi)致炎，制備大鼠足趾腫脹模型。Kazunori Fujiwara等[19]用戊巴比妥鈉(30 m/kg)從耳緣靜脈注入將兔麻醉，剃除雙側(cè)膝關(guān)節(jié)周圍的毛，對皮膚進(jìn)行常規(guī)消毒，輕彎曲膝關(guān)節(jié)，從關(guān)節(jié)側(cè)位或正中進(jìn)針，將0.5 mL(10 mg)MSU溶液通過髕上韌帶注入兔膝關(guān)節(jié)腔，造成急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。也有學(xué)者[20]合用MSU溶液0.4 mL(25 mg/mL)與多黏菌素B 0.1 mL(10 U/mL)造成兔急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。李澤等[21]依據(jù)McCarty-Francis N法建立雄性白來航雞急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，常規(guī)消毒雞腿部左側(cè)皮膚后，輕度屈曲關(guān)節(jié)，通過膝關(guān)節(jié)后側(cè)韌帶沿關(guān)節(jié)正中進(jìn)針，將配置好的2%尿酸鈉溶液按0.5 mL/kg注入公雞膝關(guān)節(jié)腔，1次/3 d，連續(xù)注射4次。

這些模型雖然只是一種急性非特異性炎癥反應(yīng)，與人類痛風(fēng)病發(fā)生機(jī)理有所不同，但可以模擬痛風(fēng)的局部關(guān)節(jié)炎癥狀，適用于局部關(guān)節(jié)癥狀的觀察。以上鼠兔模型已是國際上篩選痛風(fēng)藥物抗炎作用的常用方法，模型穩(wěn)定，操作簡單，可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究需要進(jìn)行治療性給藥或預(yù)防性給藥。應(yīng)用尿酸、嘌呤成分及特異飼料配方誘發(fā)禽類痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎雖有報(bào)道[22]，但尚待深入研究。

2.2 伴高尿酸血癥性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型 高尿酸血癥是痛風(fēng)最主要的生化基礎(chǔ)，尿酸水平升高至過飽后就促使尿酸結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔內(nèi)形成，MSU的沉積促進(jìn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[12,23]，故有人就采用高尿酸血癥急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎結(jié)合模型。而建立高尿酸血癥動(dòng)物模型，主要是根據(jù)增加尿酸來源和減少尿酸去路兩種措施進(jìn)行造模。通常采用飼喂、灌胃、腹腔注射、皮下注射的形式進(jìn)行給藥，灌胃或腹腔注射高嘌呤成分或尿酸，以增加黃嘌呤氧化酶活性，促進(jìn)尿酸的產(chǎn)生，從而獲得高尿酸血癥模型；腹腔注射或皮下注射氧嗪酸鉀等，以抑制動(dòng)物體內(nèi)尿酸酶活性，減少尿酸排泄，進(jìn)而誘發(fā)動(dòng)物血清尿酸水平的持續(xù)升高。在尿酸升高的基礎(chǔ)上或直接結(jié)合Coderre等經(jīng)典急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，或模擬臨床發(fā)病機(jī)制采用冷水浴(或敷)方法制備伴高尿酸血癥性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。如姚麗等[24]對Coderre法制備的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行改良：模型A組：腹腔注射用3%氧嗪酸鉀溶液(0.3 mL/kg)；模型B組：腹腔注射1 g/mL(1 000 mg/kg)次黃嘌呤；15 min后，用6號注射器將0.2 mL(100 mg/mL)尿酸鈉溶液注入到2組大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與空白組比較，模型A、B 2組血尿酸水平升高，維持時(shí)間長，關(guān)節(jié)滑膜組織形態(tài)學(xué)及不同時(shí)相大鼠步態(tài)改變明顯，與模型A組比較，模型B組痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀更加明顯。呂軍[25]也用3%氧嗪酸鉀溶液以1 mL/100 g對大鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)注射，2次/d，持續(xù)1周后，將0.05 mL(250 mg/mL)尿酸鈉溶液注入到關(guān)節(jié)腔內(nèi)，造模后可在48 h內(nèi)維持良好的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎體征。時(shí)樂等[26]通過每天給大鼠飼喂含次黃嘌呤(HX100 g/kg)飼料，皮下注射給予氧嗪酸鉀1 mL/kg(100 mg/kg)，1次/2 d，連續(xù)6次，結(jié)合每天早上將大鼠放入10～12 ℃的冷水中10 min，1次/1 d，共12 d，造成高尿酸的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。孫賽君等[27]以5%的次黃嘌呤溶液(10 mL/kg)灌胃結(jié)合每天冰水混合物持續(xù)冰敷3 h，誘導(dǎo)大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。

腹腔注射高嘌呤成分、尿酸或尿酸酶抑制劑結(jié)合Coderre等方法制備的伴高尿酸血癥性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，雖然易于操作，但不能形成持久的模型，且此方法造模與人類痛風(fēng)病形成的原因相差較大；灌胃或飼喂造模劑結(jié)合冷水浴(敷)方法制備的伴高尿酸血癥性急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，尿酸變化大，與人類的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生有一定的的相似之處，但動(dòng)物在寒冷環(huán)境中出現(xiàn)明顯身體不適，易凍傷死亡，影響了造模成功率，操作繁瑣且不可長期持續(xù)，有待進(jìn)一步研究。

2.3 慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型 慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的重要表現(xiàn)與特征是痛風(fēng)性結(jié)節(jié)腫形成，所以有人就以鼠氣泡模型來模擬慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。Ryckman等[28]將小鼠麻醉后，背部皮下注射3 mL滅菌過濾空氣以形成適當(dāng)大小的氣囊，第3天重復(fù)注射以維持一周內(nèi)形成一層滑膜樣膜，第7天將1 mL無熱原MSU結(jié)晶(1.5 mg)注入氣囊，形成痛風(fēng)性滑膜炎模型。Rull等[29]報(bào)道了大鼠MSU結(jié)晶皮下氣囊模型的復(fù)制：大鼠麻醉后背區(qū)剃毛，消毒，將10 mL滅菌空氣皮下注入形成氣囊，每2～3 d重復(fù)注射空氣以維持氣囊脹大，第6天將15 mg的MSU注入氣囊內(nèi)。Nalbant等[30]改將24 mL滅菌空氣從背部皮下注入造成假滑膜腔，第6天注射5 mg的MSU到氣囊內(nèi)也造成了慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

鼠氣泡模型可以收集不同時(shí)段氣囊中滲出物，探究炎癥的病理過程，且具有痛風(fēng)性滑膜炎的病理特征，但無法模擬出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎炎癥部位骨損傷情況，故常被用作痛風(fēng)性滑膜炎動(dòng)物模型。

2.4 其他類型痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型 痛風(fēng)屬于中醫(yī)“痹癥”的范疇，主要是由于痰熱瘀滯而致?！吨嗅t(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》將其分為濕熱蘊(yùn)結(jié)型、瘀熱阻滯型、痰濁阻滯型和肝腎陰虛型4型，以濕熱蘊(yùn)結(jié)型多見[31]。熊輝等[32]以普通飼料喂養(yǎng)大鼠，200 g/L蜂蜜水自由飲用，并分別以油脂(10 g/kg)或52%紅星二鍋頭酒(10 mL/kg)灌胃，二者交替進(jìn)行，持續(xù)10 d。自第11天開始，將大鼠置入濕熱[相對濕度為(92±3)%、溫度(32±2)℃]的人工氣候箱中喂養(yǎng)，在第13天上午，于在大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)腔注射50 μL(20 mg/mL)的MSU溶液，制備痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎濕熱證病證結(jié)合大鼠模型。

此模型是模擬臨床上常見的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎證候類型—濕熱蘊(yùn)結(jié)型，將痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎“病”與中醫(yī)濕熱“證”病證復(fù)合的動(dòng)物模型，雖然同時(shí)表現(xiàn)出痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎“病”與“濕熱”的癥狀，但這有別于中醫(yī)濕熱內(nèi)蘊(yùn)，瘀滯絡(luò)道而致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

3 小結(jié)

綜上所述，研究者在建立痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型方面嘗試了很多方法，也有了一定的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用較廣的模型是尿酸鈉晶體直接注射到局部關(guān)節(jié)造成的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，它是按照其病理特點(diǎn)來復(fù)制的，與人類痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制有別，但在癥狀上表現(xiàn)出了炎癥、疼痛及高尿酸血癥的特征，且易于操作，方便控制，成功率高，較適用于局部關(guān)節(jié)炎癥狀的觀察。雖有學(xué)者嘗試應(yīng)用灌胃造模劑結(jié)合冷水浴(敷)方法復(fù)制大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型及應(yīng)用嘌呤類成分、尿酸或特異飼料配方復(fù)制禽類高尿酸血癥伴關(guān)節(jié)病變動(dòng)物模型，與人類因不合理飲食結(jié)構(gòu)而易誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)生有相似之處，是目前較理想模型，可以選用，但對于其發(fā)病機(jī)理，還需進(jìn)一步研究積累資料。

目前痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型基本是按照西醫(yī)病理特點(diǎn)來復(fù)制的，不具有痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中醫(yī)本質(zhì)與特點(diǎn)，與人類痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理不完全符合。若從中醫(yī)傳統(tǒng)病機(jī)病因觀念出發(fā)，復(fù)制出符合其自身規(guī)律和特點(diǎn)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，將更符合人類痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制。

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(2014-12-11收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

Research Process of Animal Model of Gouty Arthritis

Yang Lingling1, Huang Lizhen1, Deng Jiagang2

(1GuangxiuniversityofChinesemedicinepharmaceuticalcollege,Nanning530001,China; 2GuangxiuniversityofChinesemedicine,Nanning530001,China)

Gouty arthritis is a metabolic disorder. In recent years, with changing lifestyles, the incidence rate of gouty arthritis gradually increased and studies relate to the disease gradually increased. To further study the formation mechanism and control methods of gouty arthritis, this paper did a review on studies of animal model of gouty arthritis.

Gouty arthritis; Animal model; Review

廣西中藥藥效研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(編號：13-051-06)；廣西中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技專項(xiàng)課題項(xiàng)目(編號：GXYZ1136)

楊玲玲(1987—)，女，漢族，碩士研究生，研究方向：中藥理論與藥效篩選、新藥開發(fā)研究，E-mail：376116395@qq.com

鄧家剛(1953—)，男，碩士，終身教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中藥效篩選與中藥基礎(chǔ)理論研究工作，E-mail：dengjg@tom.com

R589.7

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.09.045