向海燕 綜述 章海濤 審校

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·腎臟病基礎(chǔ)·

慢性腎臟病患者腎功能動態(tài)評估的臨床意義

向海燕 綜述 章海濤 審校

慢性腎臟病(CKD)的進展與患者年齡、種族、性別、腎臟病的病因、基線腎功能、急性腎損傷發(fā)作等因素有關(guān)。CKD估算的腎小球濾過率下降不完全呈線性關(guān)系，短期腎功能的快速進展有可能會影響患者預(yù)后。腎功能動態(tài)變化或許比單純CKD分期能更好地評估CKD進展，更科學(xué)地對CKD患者進行管理。

慢性腎臟病 估算的腎小球濾過率 預(yù)后

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率高，預(yù)后差,花費高，目前CKD的診斷與評估強調(diào)腎小球濾過率(GFR)和蛋白尿水平[1]。CKD患者腎功能在一定時間內(nèi)變化多樣，部分CKD 3～5 期患者能長期保持腎功能穩(wěn)定，而部分CKD 1～2 期的患者可能很快進入終末期腎病(ESRD)，有部分腎功能長期穩(wěn)定的中老年CKD患者在發(fā)展至ESRD之前即有可能死亡[2]。因此，腎功能在一定時間內(nèi)的動態(tài)變化對于評估CKD進展與預(yù)后意義重大，有學(xué)者提出“腎功能變化軌跡”可能較單純CKD分期更好地評估CKD進展與預(yù)后[3]。本文對腎功能動態(tài)變化在CKD管理中的意義進行綜述，以期有助于更科學(xué)、全面地管理CKD患者。

腎功能動態(tài)變化的評估方法

腎功能的動態(tài)變化為患者在一定時間內(nèi)腎功能的變化情況，在一定的隨訪時間內(nèi)有可能變化多樣。評估腎功能的動態(tài)變化需要計算每個隨訪點的GFR，常見的幾種GFR測定方法包括：菊粉清除率、放射性核素標志物清除率、血清肌酐(SCr)清除率、胱抑素C清除率。由于這些GFR檢測方法復(fù)雜，目前多采用eGFR估算的方程，如Cockcrofl-Gaut方程，MDRD方程和CKD-EPI方程[4]。2009年，CKD流行病學(xué)合作研究(CKD-EPI)從8 254例西方人群的基線數(shù)據(jù)中開發(fā)了CKD-EPI方程。與改良的MDRD方程相比，其偏差小，精確度更高，對于GFR超過60 ml/(min·1.73m2)的患者更加精確[5]。大多研究認為胱抑素C清除率優(yōu)于SCr預(yù)測方程，尤其在評價早期腎功能損傷方面，但胱抑素C能否完全替代SCr迄今尚無定論。各種評估腎臟GFR的方法均存在一定局限性，需要進一步的探索和改進，并要密切結(jié)合臨床對各種GFR評估結(jié)果進行分析，我們應(yīng)注重動態(tài)分析患者的腎功能和eGFR值的變化，為臨床提高更可靠的腎功能評估和診斷依據(jù)。

有的文獻中使用的最小二乘法估算各個隨訪點eGFR變化斜率。在MDRD研究和非裔美國人腎臟病和高血壓(AASK)研究中，使用SCr估算GFR斜率為基礎(chǔ)的方法低估了碘酞酸鹽檢測的GFR。然而，兩者在預(yù)測患者終點事件上是一致的。除了隨時間的腎功能的絕對變化，Clark等[6]用eGFR的年變化率來描述腎功能變化軌跡。計算eGFR的年變化率的方法是患者的初始可用eGFR和最新可用的eGFR除以年為單位的觀察時間。這種方法與應(yīng)用eGFR絕對變化來評估CKD的進展與預(yù)后，臨床意義還有待進一步驗證。還有學(xué)者采用 eGFR下降率來進行評估，計算方法為(最近eGFR-初次eGFR)/初次eGFR×100%[7]。這種計算方法考慮到了隨訪前次腎功能對eGFR下降的影響，可能比eGFR的絕對下降和年下降率評估腎功能動態(tài)變化會更嚴謹。

腎功能動態(tài)變化軌跡的模式

CKD患者腎功能在一定時間內(nèi)的變化多樣，有的保持穩(wěn)定，有的緩慢下降，有的快速下降。我們評估腎功能變化軌跡時，需要注意：腎功能是否隨著時間呈直線下降？腎功能多久能保持穩(wěn)定？哪種患者eGFR能夠回升？短期腎功能快速下降對疾病進展有何影響？病程中出現(xiàn)急性腎損傷(AKI)對長期腎功能變化有何影響？

既往的部分研究顯示，CKD患者eGFR下降不完全呈線性關(guān)系[8]，不同種群、病因進展速度存在差異[9]，有些患者即使是在CKD 4～5期也可長期保持穩(wěn)定。Levin等[10]研究發(fā)現(xiàn)在CKD 4～5期人群中經(jīng)過2年的隨訪，37%的患者的腎功能可以保持穩(wěn)定。在MDRD研究中，有15%患者的eGFR有所回升[11]。O′Hare等[12]回顧性分析了一組透析患者在透析前兩年的腎功能變化情況，發(fā)現(xiàn)62.8%的患者呈緩慢下降，eGFR年平均下降率為7.7 ml/(min·1.73m2)；24.6%的患者快速下降，eGFR年平均下降16.3 ml/(min·1.73m2)；9.3%的患者急劇下降，eGFR年平均下降32.3 ml/(min·1.73m2)；還有3.1%患者的腎功能在6個月內(nèi)從eGRF>60 ml/(min·1.73m2)到需要維持性血液透析。

腎功能動態(tài)變化軌跡的影響因素

目前關(guān)于腎功能的變化軌跡及模式的文獻很少，CKD進展的高危因素均會影響腎功能的動態(tài)變化，常見影響因素如下。

年齡 Lindeman等[13]報道，菊粉或肌酐清除率下降速度隨著年齡的增大而增加。但是，O′Hare等[14]研究了11 290例患者,平均eGFR為17.7 ml/(min·1.73m2)，隨著患者年齡的增加腎功能下降速率會減慢,65～74歲、75～84歲和>85歲，eGFR每年下降速率分別為3.4 ml/(min·1.73m2)、1.9 ml/(min·1.73m2)和1.3 ml/(min·1.73m2)，該研究與Lindeman等[13]結(jié)果的差異，可能在部分患者是由于近期更積極的降血壓導(dǎo)致eGFR下降。此外，隨著年齡增長患者肌肉質(zhì)量下降，以及eGFR下降速率較快部分患者可能已經(jīng)死亡，這都有可能導(dǎo)致這種差異。

種族 Peralta等[15]在最近的一項研究中發(fā)現(xiàn)，從正常的腎功能階段開始，黑人比白人腎功能下降速度更快。然而，Barbour等[16]的薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)在CKD人群中黑人與白人的腎功能下降速度有差異，但是在兩個族群中，低收入和高血壓人群會更快地發(fā)展到ESRD。黑人蛋白尿的發(fā)生率高有可能使其腎功能進展更快，但是經(jīng)蛋白尿、eGFR、高血壓、糖尿病及家庭收入、教育狀況校正后，黑人和白人發(fā)展到ESRD的速度沒有差異。

蛋白尿 蛋白尿可能是最重要的預(yù)測腎臟疾病進展的指標，蛋白尿是腎功能下降的獨立危險因素。較高的蛋白尿水平和較低的基線GFR預(yù)示腎功能更迅速下降。CKD3期的患者如果沒有蛋白尿，腎功能下降比CKD 1～2期有蛋白尿的患者更慢[17]。一項關(guān)于日本人群的研究，隨訪了10年，發(fā)現(xiàn)蛋白尿患者腎功能下降速度是無蛋白尿患者的兩倍[18]。

高血壓 許多研究試圖證實在CKD高危人群中，更積極地控制血壓可減緩腎臟疾病進展。如AASK研究在黑人中積極的血壓控制延緩腎功能惡化。對于部分人群，過于積極的控制血壓對腎功能的影響還有待進一步研究[19]。另一方面，對于存在蛋白尿的患者，積極降低血壓可減緩腎臟病進展。Jafar等[20]總結(jié)了11個使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療的非糖尿病患者隨機對照試驗，在24h尿蛋白定量>1g/24h的患者，發(fā)現(xiàn)積極的血壓控制，以收縮壓110～129 mmHg為宜，而低于110 mmHg的收縮壓有導(dǎo)致腎臟疾病快速進展的風(fēng)險。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療 在2型糖尿病和臨床糖尿病腎病患者，ARB具有獨立于降壓以外的延緩腎功能的作用[21]，在科素亞腎臟保護(RENAAL)研究中，使用氯沙坦治療可減緩腎功能下降速度，患者eGFR年下降率從5.2 ml/(min·1.73m2)減緩到4.4 ml/(min·1.73m2)[22]。蛋白尿是腎功能下降的獨立危險因素，ACEI/ARB可減少蛋白尿，從而延緩患者腎功能的進展。許多研究已經(jīng)證實，使用ACEI/ARB治療早期有可能加速eGFR下降，同時蛋白尿也下降。在RENAAL研究中，經(jīng)治療在最初3個月內(nèi)eGFR下降較快的患者，會在長期的治療中獲益，腎功能下降速度會減緩[23]。如果檢測腎功能下降速度，在治療3個月后檢測的結(jié)果會比在3個月內(nèi)檢測eGRF下降速度明顯減緩。因此，我們在評估腎功能動態(tài)變化及其對預(yù)后的影響時，需考慮隨訪時間間隔。

血糖 糖尿病是導(dǎo)致ESRD的重要病因，早期干預(yù)、良好的血糖控制可延緩腎臟疾病進展，強化血糖治療可明顯減少糖尿病患者尿微量白蛋白和臨床糖尿病腎病的風(fēng)險。在糖尿病腎病早期，血糖控制對糖尿病腎病的進展有重要作用。更好的血糖控制可減緩腎功能的下降，并且可減少腎臟替代治療的風(fēng)險[24]。

急性腎損傷(AKI) 住院患者發(fā)生AKI與更快速腎功能下降有關(guān)，并且有發(fā)展至ESRD的風(fēng)險。特別是本身存在CKD患者或AKI需要腎臟替代治療的患者。Ishani等[25]發(fā)現(xiàn)，心臟手術(shù)后SCr升高的程度與AKI發(fā)作后腎功能減退的速度有關(guān)，老年患者或CKD基礎(chǔ)上發(fā)生AKI的患者eGFR的下降會較其他患者快。CKD患者在腎臟替代治療之前可能經(jīng)常發(fā)生AKI。O′Hare等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在開始透析前，發(fā)生AKI或腎功能急劇下降的患者預(yù)后較差。AKI發(fā)作后開始長期透析患者在透析前通常eGFR水平較高，而這部分患者的死亡率較高。這可以部分解釋在透析開始時eGFR較高的患者為何在透析后有較高的死亡率。迄今對AKI的研究都是住院患者相關(guān)的AKI。門診患者也有較高的AKI發(fā)生率，以至于很多患者很快進入長期透析治療。

其他 男性比女性腎功能的下降速度更快[26]，低蛋白飲食可以延緩腎臟疾病進展，但是對于中晚期患者CKD，在短期和長期的研究結(jié)果表明低蛋白或極低蛋白飲食，可能導(dǎo)致營養(yǎng)不良等副作用[27]。吸煙對腎功能也有影響，吸煙患者eGFR下降更快，發(fā)生ESRD的風(fēng)險高出非吸煙者3～4倍[28]，戒煙可降低這種風(fēng)險。一些小樣本的觀察性研究和動物模型研究表明碳酸氫鈉治療可以糾正酸中毒，減少蛋白質(zhì)分解代謝，在病程早期減緩腎功能減退，甚至是沒有代謝性酸中毒的患者也能受益[29]。

腎功能動態(tài)變化軌跡的臨床意義

腎功能變化軌跡對CKD管理非常重要?；颊吣I功能以較慢的速度[<3 ml/(min·1.73m2)/年]下降，可能無需密切的隨訪。另一方面，幾乎有一半的患者在開始透析前1年內(nèi)腎功能呈非線性的下降[30]。

許多研究都試圖建立預(yù)測模型來確定哪些患者有腎功能進展的風(fēng)險。這些模型使用的一些因素包括了前述的影響因素，一部分研究是在特定的研究人群中進行的。一些研究試圖明確哪些CKD 3～5期患者在需要行腎臟替代治療之前可能死亡。Demoulin等[31]研究了386例CKD 4期患者，發(fā)現(xiàn)80歲后死亡的風(fēng)險明顯超過ESRD的風(fēng)險。Levin等[10]研究了CKD 4期患者，平均每年eGFR下降速度為2.65 ml/(min·1.73m2)/年，平均隨訪31個月，如果患者eGFR每年下降>5 ml/(min·1.73m2)，有76%的患者需要腎臟替代治療治療。Conway等[32]對>75歲的CKD 4期的人群研究發(fā)現(xiàn)，只有那些eGFR下降>4 ml/(min·1.73m2)/年的患者需要接受腎臟替代治療。

腎功能的變化軌跡有可能影響預(yù)后，近期有學(xué)者提出“小幅度eGFR降低”(2年間eGFR降低30%)可作為CKD進程的終點事件。這項由全球CKD預(yù)后聯(lián)合會開展的研究表明，如果2年內(nèi)eGFR下降30%，則預(yù)示著接下來2～3年內(nèi)發(fā)生ESRD的風(fēng)險增加4～5倍[33-35]。

有關(guān)于腎功能的軌跡還有許多需要研究的問題，包括：基線腎功能對腎功能下降速度的影響；反復(fù)于門診或住院AKI發(fā)作的患者，能有多長時間可以保持腎功能的相對穩(wěn)定？我們是否可以建立模型來預(yù)測腎功能進展，以確定哪些患者存在需要腎臟替代治療或者死亡的風(fēng)險？這些都需要我們在臨床實踐中進一步的進行觀察與研究。

小結(jié)：患者的年齡、種族、性別、腎臟疾病的病因、基線腎功能、AKI發(fā)作等因素均可影響CKD的進展速度。短期腎功能的快速下降有可能會影響患者預(yù)后。觀察腎功能的動態(tài)變化有助于醫(yī)師判斷哪些患者有可能需要近期加強隨訪，哪些患者很快需要行腎臟替代治療。在臨床實踐中，醫(yī)師不但要關(guān)注目前患者的腎功能狀態(tài)，還需關(guān)注患者的腎功能動態(tài)變化情況，對CKD患者進行全面科學(xué)的評估與管理。

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(本文編輯 莫 非 書 實)

Evaluation of renal function dynamic changes in patients with chronic kidney disease

XIANGHaiyan,ZHANGHaitao

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

Progression of chronic kidney disease (CKD) is associated with the patient’s age, race, sex, cause of kidney disease, baseline renal function, acute kidney injury and other factors, many patients with CKD have a nonlinear eGFR trajectory. Rapid decline in kidney function in the short-term may affect the disease progression. Renal function trajectory is more important than CKD stage for managing patients with CKD.

chronic kidney disease eGFR disease progression

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 博士研究生(向海燕)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-01-21