華　琨, 谷鴻秋

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 北京, 100050)

依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架臨床安全性和有效性的比較研究

華琨1, 谷鴻秋2

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 北京, 100050)

摘要:目的關(guān)于依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性一直存在著爭(zhēng)議，不同隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)和觀察性研究的結(jié)果大相徑庭。本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析的方法比較依維莫司和佐他莫司兩類藥物洗脫支架的安全性和有效性，為今后臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。方法通過Pubmed，Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)以及Clinicaltrials.gov網(wǎng)站檢索了2015年3月之前所有相關(guān)文獻(xiàn)和摘要。安全性終點(diǎn)事件包括：重大心血管不良(MACE)事件、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成。有效性終點(diǎn)事件包括：靶血管再血管化治療、靶病變?cè)傺芑委?、靶血管失敗率、靶病變失敗率。隨訪時(shí)間均大于等于12月。結(jié)果最終分析數(shù)據(jù)來源于8個(gè)RCT試驗(yàn)(11 778例患者)和26個(gè)觀察性研究(34850列患者)。在RCT試驗(yàn)中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異。結(jié)論在RCT研究中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異，而在觀察性研究和全部數(shù)據(jù)集合組中，依維莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性優(yōu)于佐他莫司藥物洗脫支架。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的結(jié)果差異有待于進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞:依維莫司; 藥物洗脫支架; 安全性; 有效性; 薈萃分析

眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明第二代藥物洗脫支架(DES)與第一代支架或裸金屬支架相比具有相似的臨床安全性和有效性[1], 因此被認(rèn)為是臨床上開展經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)的首選之一。依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架是已獲美國(guó)FDA審批的目前臨床上使用最為廣泛的兩種二代支架。迄今為止，國(guó)內(nèi)外開展了大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和觀察性研究比較依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架短期和中長(zhǎng)期的安全性和有效性。然而，相關(guān)研究結(jié)果存在著一定的差異[2-7]。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析的方法來全面地比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性，為今后臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。

1資料方法

1.1　入選標(biāo)準(zhǔn)

通過Pubmed, Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)以及Clinicaltrials.gov網(wǎng)站檢索了2015年3月之前所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)全文或摘要。檢索關(guān)鍵詞包括：“everolimus-eluting stent” or “everolimus”, “zotarolimus-eluting stent” or “zotarolimus”。納入的研究需滿足下列條件: ① 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或觀察性研究比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性; ② 隨訪時(shí)間至少12個(gè)月; ③ 研究終點(diǎn)是本項(xiàng)薈萃研究所關(guān)注的。

1.2　研究終點(diǎn)

安全性終點(diǎn)事件包括：重大心血管不良事件(MACE)、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成。有效性終點(diǎn)事件包括：靶血管再血管化治療、靶病變?cè)傺芑委?、靶血管失敗率、靶病變失敗率?/p>

1.3　文章入選和研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

兩位研究者獨(dú)立評(píng)價(jià)了研究的入選性、偏倚的風(fēng)險(xiǎn)和分別進(jìn)行了數(shù)據(jù)提取。如出現(xiàn)分歧則與第三位研究者進(jìn)行討論再得出統(tǒng)一的意見。對(duì)于RCT試驗(yàn)，研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)由Cochrane推薦的方法進(jìn)行評(píng)估。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

風(fēng)險(xiǎn)比(RR)和95%置信區(qū)間(CI)應(yīng)用于本項(xiàng)薈萃分析研究中。Cochrane檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性。計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量，當(dāng)I2 < 50%時(shí)，使用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)，當(dāng)I2 ≥ 50%時(shí)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型(DerSimonian和Laird method)[8]。漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，Egger線性回歸檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性,P<0.10認(rèn)為不對(duì)稱[9]。雙側(cè)檢驗(yàn)P<0.05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Stata 12.0進(jìn)行。

1.5　敏感性分析

為了確定研究結(jié)果的可靠性，本研究進(jìn)行了一系列的敏感性分析。根據(jù)研究類型(RCT試驗(yàn)或觀察性研究)進(jìn)行了亞組分析。另外，根據(jù)文獻(xiàn)類型(摘要或全文)、研究結(jié)果類型(未調(diào)整或調(diào)整的結(jié)果)、隨訪時(shí)間(1年或大于1年)分別進(jìn)行了亞組分析。

2結(jié)果

2.1　研究入選

最終8項(xiàng)RCT試驗(yàn)[2, 4-6, 10-13]和26項(xiàng)觀察性研究[3, 7, 14-29]滿足本研究入選標(biāo)準(zhǔn)。其中有16項(xiàng)研究?jī)H有摘要無全文，包括1項(xiàng)RCT研究[11]和15項(xiàng)觀察性研究[3, 7, 14, 19, 23-24, 26, 28-29]。對(duì)于某些大型的研究，比如TWENTE研究、RESOLUTE ALL Comers研究和KAMIR研究, 一年的結(jié)果以及最近的結(jié)果被納入到最終分析中。對(duì)于中長(zhǎng)期安全性和有效性的評(píng)價(jià)，2年或是更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪結(jié)果被納入到補(bǔ)充分析中。另外，基于Cochrane推薦的評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚的工具，本項(xiàng)薈萃分析研究納入的大部分隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小。

2.2　安全性

對(duì)于MACE事件, 5項(xiàng)RCT試驗(yàn)的結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.89, 95%CI: 0.57～1.07,P=0.214)。但是16項(xiàng)觀察性研究的結(jié)果卻提示依維莫司藥物洗脫支架可以明顯減少M(fèi)ACE事件的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。集合5項(xiàng)RCT和16項(xiàng)觀察性研究的數(shù)據(jù)的隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少M(fèi)ACE事件的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。對(duì)于全因死亡率, 4項(xiàng)RCT研究結(jié)果(RR: 1.03, 95%CI: 0.69～1.55,P=0.884)和10項(xiàng)觀察性研究(RR: 0.75, 95%CI: 0.56～1.01,P=0.058)的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異。全部數(shù)據(jù)分析結(jié)果也提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.84; 95%CI: 0.65～1.08,P=0.168)。

對(duì)于心肌梗死，4項(xiàng)RCT研究結(jié)果(RR: 0.95, 95%CI: 0.80～1.12,P=0.533)和11項(xiàng)觀察性研究(RR: 0.86, 95%CI: 0.65～1.14,P=0.292)的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異。全部數(shù)據(jù)分析也提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.92, 95%CI: 0.80～1.07,P=0.268)。

對(duì)于支架內(nèi)血栓形成，3項(xiàng)RCT試驗(yàn)的結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.84, 95%CI: 0.55～1.26,P=0.390)。但是10項(xiàng)觀察性研究的結(jié)果卻提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少支架內(nèi)血栓的形成(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少支架內(nèi)血栓的形成(RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001)。

2.3　有效性

對(duì)于靶血管再血管化，3項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.98; 95%CI: 0.80～1.12,P=0.887)。但是，8項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.61, 95%CI: 0.47～0.79,P<0.001)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002)。

對(duì)于靶病變?cè)傺芑?項(xiàng)RCT研究結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.79, 95%CI: 0.62～1.02,P=0.069)。但是，13項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶病變?cè)傺芑娘L(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004)。總的結(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001)。

對(duì)于靶血管失敗率, RCT試驗(yàn)、觀察性研究和總的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RCT試驗(yàn)RR: 0.99, 95%CI: 0.82～1.19,P=0.916; 觀察性研究RR: 0.61, 95%CI: 0.32～1.17,P=0.139;RR總的研究結(jié)果: 0.83, 95%CI: 0.64～1.07,P=0.150)。

對(duì)于靶病變失敗率, 2項(xiàng)RCT試驗(yàn)結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.97, 95%CI: 0.77～1.21,P=0.784)，而3項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶病變失敗的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶病變失敗的風(fēng)險(xiǎn)(RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047)。

2.4　發(fā)表偏倚

背景漏斗圖顯示散點(diǎn)呈對(duì)稱性的分布于漏斗兩邊，提示納入的文獻(xiàn)沒有發(fā)表偏倚。進(jìn)一步應(yīng)用Begger′s回歸分析定量評(píng)估漏斗圖的對(duì)稱性，提示本研究無發(fā)表偏倚的存在(MACE事件P=0.058, 全因死亡率P=0.935, 心梗P=0.215, 支架內(nèi)血栓形成P=0.091, 靶血管再血管化P=0.089, 靶血管失敗率P=0.123, 靶病變?cè)偈÷蔖=0.856)。

3討論

本項(xiàng)薈萃分析研究的結(jié)果提示: ① 在臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)于MACE事件發(fā)生率、全因死亡率、心梗、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶病變?cè)傺芑?、靶血管失敗率、靶病變?cè)偈÷?，依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異; ② 觀察性研究中，依維莫司藥物洗脫支架較佐他莫司藥物洗脫支架更加安全有效，具體體現(xiàn)在能夠明顯降低MACE事件、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變?cè)偈÷实娘L(fēng)險(xiǎn)。但是全因死亡率、心梗和靶病變?cè)傺芑瘍山M無明顯差異; ③ 集合了RCT試驗(yàn)和觀察性研究全部數(shù)據(jù)的綜合分析結(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架較佐他莫司藥物洗脫支架更加安全有效。體現(xiàn)在明顯降低MACE事件、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變?cè)偈÷实娘L(fēng)險(xiǎn)。但同樣全因死亡率、心梗和靶病變?cè)傺芑療o明顯差異。關(guān)于安全性, RCT研究的結(jié)果和觀察性研究的結(jié)果是一致的，均提示兩組二代帶支架除了在心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上無明顯差異，在MACE事件、全因死亡率和支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)上均有明顯差異。關(guān)于有效性, RCT試驗(yàn)和觀察性研究結(jié)果存在較大的分歧，對(duì)于靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變?cè)偈÷实娘L(fēng)險(xiǎn)這些終點(diǎn)指標(biāo)存在較大的差異。對(duì)于產(chǎn)生結(jié)果差異的原因考慮是RCT試驗(yàn)和觀察性研究這兩類不同類型研究的本身特點(diǎn)和局限性造成的。在RCT試驗(yàn)中，樣本量的大小和隨訪時(shí)間是研究的局限性，因此作者很難獲得足夠的把握度(Power)來準(zhǔn)確評(píng)價(jià)死亡或再次心梗這些臨床硬終點(diǎn)事件。但對(duì)于觀察性研究雖然具有較大的樣本量，但是因?yàn)檩^多未知的混雜因素干擾所以需要統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行控制[1]。雖然RCT試驗(yàn)和觀察性研究在結(jié)果上存在較大分歧，但是兩種研究的數(shù)據(jù)仍然可以用來評(píng)價(jià)比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性。

本項(xiàng)薈萃分析研究首次在隨機(jī)對(duì)照研究和觀察性研究中比較了依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的臨床安全性和有效性。2013年國(guó)際上曾發(fā)表過一篇比較兩類二代支架的薈萃分析結(jié)果[38], 但是該分析只納入了僅僅10項(xiàng)觀察性研究。由于檢索策略的問題一些重要的RCT和觀察性研究并未納入到最終的分析中。這樣勢(shì)必會(huì)對(duì)研究的結(jié)果帶來巨大的偏性。另外，一些RCT和觀察性研究如DUTCH PEERS[2]和PRODIGY[13]研究的結(jié)果均發(fā)表在2014年之后。本次薈萃分析我們通精準(zhǔn)的檢索納入了所有相關(guān)文獻(xiàn)，其結(jié)果的可信性大大提高。

但是本項(xiàng)研究仍然存在著一定的局限性。首先，異質(zhì)性的問題無法回避。因此，作者分別對(duì)RCT試驗(yàn)和觀察性研究進(jìn)行了分析比較。將已發(fā)表和未發(fā)表的文獻(xiàn)均納入到該項(xiàng)研究中。另外，臨床異質(zhì)性的問題也存在。患者包括了急性冠脈綜合征到擇期治療的不同類型的患者。其次，納入的研究對(duì)臨床終點(diǎn)的定義也有細(xì)微的差異，這樣會(huì)引起相應(yīng)的異質(zhì)性和混雜因素干擾。 實(shí)際上，對(duì)于臨床終點(diǎn)的解釋，不同的研究有著不同的定義，因此很難夠做到完全統(tǒng)一。第三，本項(xiàng)薈萃分析只提供了1年和大于1年的研究結(jié)果。隨著越來越多的RCT試驗(yàn)和觀察性研究的結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果勢(shì)必會(huì)在今后的研究中報(bào)道。第四，RCT研究和觀察性研究在研究設(shè)計(jì)、適用范圍等方面存在一定差異。同時(shí)不同觀察性研究本身對(duì)于病人入選，臨床情景也存在一定差異，因此多種差異的存在必然會(huì)帶來一些不可預(yù)知的偏倚，給研究結(jié)果的可靠性帶來挑戰(zhàn)。最后，本研究發(fā)現(xiàn)RCT研究和觀察性研究的薈萃分析結(jié)果存在著差異，但是未對(duì)差異的深層次原因進(jìn)行解釋或是探索，這有待于今后進(jìn)一步分析研究。

在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異，而在觀察性研究和全部數(shù)據(jù)集合組中，依維莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性優(yōu)于佐他莫司藥物洗脫支架。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的結(jié)果差異有待于進(jìn)一步研究。

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Safety and efficacy of everolimus-eluting stent versus zotarolimus-eluting stent: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials and observational studies

HUA Kun1, GU Hongqiu2

(1.BeijingAnZhenHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100029;

2.BeijingTiantanHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100050)

ABSTRACT:ObjectiveThe aim of this study was to assess the safety and efficacy of Everolimus-Eluting Stent (EES) Versus Zotarolimus-Eluting Stent (ZES). MethodsPubmed, Embase, Cochrane database and www.clinicaltrials.gov updated to Mar 2014 with safety and efficacyendpoints and follow-up of >=12 month were identified. ResultsData from 11,778 patients in 8 RCTs and 34,850 patients in 26 observational studies were included. In RCT studies, no evidence indicating that EES was safer or more ef cacious than ZES. In observational studies, EES associated with a significantly lower risk for MACE (RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001), ST (RR: 0.59, 95%CI: 0.45～0.78,P<0.001), TVR (RR: 0.61, 95% CI: 0.47～0.79,P<0.001), TLR (RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004) and TLF (RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016). The pooled data of RCTs and observational studies showed that compared to ZES, EES associated with a significant lower risk for MACE (RR: 0.65, 95%CI: 0.54～0.78,P<0.001), ST (RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001), TVR (RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002), TLR (RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001) and TLF (RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047). ConclusionIn RCTs, EES and ZES showed comparable safety and efficacy, while in observational studies or pooled data, EES was safer and more ef cacious than ZES.

KEYWORDS:everolimus-eluting stent; zotarolimus-eluting stent; efficiency; safety; meta-analysis

收稿日期:2015-09-16

中圖分類號(hào):R 914.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)21-004-05DOI: 10.7619/jcmp.201521002