楊家進(jìn)，吳建兵

原發(fā)性肝癌綜合介入治療進(jìn)展

楊家進(jìn)，吳建兵

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；肝動(dòng)脈栓塞化療；消融；索拉菲尼

作者單位：330006南昌市南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科

第一作者：楊家進(jìn)，男，25歲，醫(yī)學(xué)碩士。主要從事原發(fā)性肝癌的臨床研究。E-mail：y6609711@163.com

Comprehensive interventional therapy of primary liver cancer

Yang Jiajin，Wu Jianbing. Department of Oncology，

Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi Province，China

【Key words】Primary liver cancer；Transcatheter hepatic arterial chemoembolization；Ablation；Sorafenib

原發(fā)性肝癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,為全球第5位常見(jiàn)腫瘤,占癌癥相關(guān)死亡的第三位[1]，而其中就有55%肝癌患者發(fā)生在我國(guó)。手術(shù)切除仍然是早期肝癌的主要根治性治療方法，但由于肝癌早期癥狀不典型，惡性程度高，易發(fā)生轉(zhuǎn)移等原因，臨床發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)已發(fā)展為中晚期腫瘤，可以根治性切除的患者不足20%[2]，而以肝動(dòng)脈栓塞化療（Transarterial chemoembolization，TACE）為基礎(chǔ)的綜合介入治療作為巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona-clinic liver cancer，BCLC）B期或中期患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，其臨床療效已被廣泛肯定。

1　TACE的現(xiàn)狀

肝臟具有門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈雙血管供血的獨(dú)特脈管系統(tǒng)。門(mén)靜脈提供正常組織80%血液供應(yīng)，而與此恰恰相反的是，原發(fā)性肝癌癌組織99%血液供應(yīng)來(lái)自于肝動(dòng)脈。因此，采取阻斷肝動(dòng)脈治療原發(fā)性肝癌的方法是適宜的[3]。迄今為止，TACE的發(fā)展歷程已走過(guò)40年，該方法由Doyon et al[4]于1974年首先提出，通過(guò)導(dǎo)管經(jīng)肝動(dòng)脈內(nèi)注入栓塞劑引起腫瘤的缺血性壞死而達(dá)到消滅腫瘤的目的。1980年發(fā)現(xiàn)超液碘化油可以選擇性地沉積于肝腫瘤病灶內(nèi)，從而達(dá)到更好的動(dòng)脈栓塞效果。

上世紀(jì)80年代至2000年，TACE對(duì)于原發(fā)性肝

癌的治療一直存在爭(zhēng)議，對(duì)不加選擇的肝癌患者行TACE治療似乎起不到生存獲益。直到2002年報(bào)告的2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示了TACE治療的生存獲益。對(duì)于肝功能Child-Pugh A級(jí)，PS評(píng)分0分，多中心癌灶但無(wú)血管侵犯，無(wú)肝外轉(zhuǎn)移，無(wú)門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者，Josep M Llovet et al[5]隨機(jī)比較了TACE治療和支持對(duì)癥治療兩組肝癌患者，顯示TACE明顯的生存獲益，TACE治療患者1 a和2 a生存率分別為82% 和63%，而對(duì)照治療組僅為63%和27%（P=0.009）。Chung-Mau Lo et al[6]比較了TACE和對(duì)癥支持治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示TACE組1 a、2 a、3 a生存率分別為57%、31%、26%，而對(duì)照組為32%、11%、3% （P=0.002）。隨后的一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也相繼證明了TACE治療的有效性。2003年由Josep M Llovet[7]報(bào)道的關(guān)于TACE治療的Meta分析也顯示TACE可以提高不可手術(shù)患者的2 a生存率。

在我國(guó)，肝癌的TACE治療已經(jīng)開(kāi)展了近30年，其療效與安全性都得到了提高。羅軍等[8]報(bào)道，對(duì)于大于5 cm、多病灶、可姑息切除的肝癌患者經(jīng)TACE治療與手術(shù)切除療效比較，不但兩組1 a、3 a、5 a生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.26），而且手術(shù)治療后的并發(fā)癥明顯高于TACE組（P＜0.01）。石明等[9]于2010年回顧性研究了經(jīng)TACE治療的1569例不能手術(shù)的肝細(xì)胞癌患者，中位生存時(shí)間為10.37個(gè)月，1 a、5 a、10 a生存率分別為47%、10%、7%。目前，國(guó)內(nèi)開(kāi)展TACE治療仍欠規(guī)范，無(wú)論對(duì)TACE適應(yīng)證的掌握，還是TACE具體用藥和操作技術(shù)都很不一致。因此，我們提出應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家“九五”攻關(guān)肝癌介入治療專(zhuān)業(yè)協(xié)作組[10]制定的TACE治療專(zhuān)家共識(shí)來(lái)規(guī)范操作。除了必須堅(jiān)持嚴(yán)格選擇適宜人群、精細(xì)化手術(shù)操作、不遺漏側(cè)支血管、最大程度保護(hù)肝功能等原則外，新型栓塞劑的使用也是TACE的發(fā)展方向之一。常用的栓塞劑為碘化油、明膠海綿、無(wú)水酒精、不銹鋼圈、聚乙烯醇（PVA）、Y-90微球、Embosphere等。歐美國(guó)家多使用藥物洗脫微球（Drug-eluting beads，DEB）。DEB是一種可加載阿霉素的預(yù)制柔軟可變形微球，由來(lái)源于PVA的大分子單體組成。由于更低的肝臟毒性、更好的耐受性和安全性，藥物洗脫微球肝動(dòng)脈化療栓塞很可能在不久的將來(lái)取代傳統(tǒng)使用的碘化油栓塞。

2　以TACE為基礎(chǔ)的綜合介入治療進(jìn)展

大量臨床實(shí)踐已證明了肝癌的最佳治療模式是多學(xué)科綜合治療，目前應(yīng)用最多的是以TACE為基礎(chǔ)的結(jié)合其他治療方法的多學(xué)科綜合治療模式。

2.1 TACE聯(lián)合手術(shù)切除手術(shù)切除仍然是早期肝癌的首選治療方式。許多研究探討了術(shù)前進(jìn)行TACE再進(jìn)行手術(shù)切除是否能改善患者的生存。一項(xiàng)Meta分析顯示術(shù)前輔助TACE與無(wú)術(shù)前輔助TACE治療的5 a無(wú)病生存率（32.1%對(duì)30.0%）和總體生存率（40.2% 對(duì)45.2%）無(wú)顯著性差別，且兩組的肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移率也相似。盡管這樣，卻不能否認(rèn)TACE治療在切除術(shù)后病人中所起的作用。在肝癌切除術(shù)后進(jìn)行TACE的主要意義在于有可能盡早發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘留的微小病灶并及時(shí)給予化療栓塞，以控制腫瘤。輔助TACE治療的2 a無(wú)復(fù)發(fā)生存率為57%，顯著高于單純手術(shù)治療組的37%（P＜0.01）。因此，在手術(shù)切除后進(jìn)行1～2次TACE輔助治療是可行的，對(duì)于盡早發(fā)現(xiàn)和治療殘留病灶，預(yù)防術(shù)后肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及改善患者生存期具有一定的作用。

2.2 TACE聯(lián)合消融治療TACE治療主要是通過(guò)栓塞肝癌滋養(yǎng)肝動(dòng)脈而使腫瘤細(xì)胞缺血壞死，而達(dá)到消滅腫瘤細(xì)胞、延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間及改善預(yù)后等目的。TACE不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞。消融作為一種根治性的治療手段，對(duì)于小肝癌（≤3.0 cm）的完全根治效果越來(lái)越得到廣泛的認(rèn)可，其總體生存率與肝癌切除術(shù)無(wú)明顯差別，但由于其消融范圍有限，對(duì)于大的、多病灶中晚期肝癌的治療效果還有待改善。因此，理論上TACE聯(lián)合消融治療肝癌有協(xié)同作用，并且隨著腫瘤血管的栓塞，可以減少消融熱量的散失，而腫瘤內(nèi)沉積的碘化油也可以作為在CT引導(dǎo)下消融的靶向目標(biāo)。有人報(bào)道對(duì)不能手術(shù)切除的肝癌患者在接受TACE聯(lián)合消融治療后的中位生存時(shí)間和1 a、2 a、3 a生存率均明顯高于單純TACE組。

2.3 TACE聯(lián)合索拉菲尼治療TACE治療在引起腫瘤缺血缺氧和壞死的同時(shí)，也會(huì)在術(shù)后24 h內(nèi)引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）合成達(dá)到高峰，導(dǎo)致腫瘤微血管的再生，從而降低TACE的治療效果。而索拉菲尼是一種多重激酶抑制劑，具有抗Raf-MEK-ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路，抗VEGF1～3受體的作用，從而抑制腫瘤血管的生成。在歐美和亞太兩個(gè)大型多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)SHARP和ORIENTAL研究證實(shí)了索拉菲尼的生存獲益。因此，TACE聯(lián)合索拉菲尼有可能是一種有前景的治療模式。最近韓國(guó)一項(xiàng)TACE聯(lián)合索拉菲尼的研究得出中位疾病進(jìn)展時(shí)間是7.1個(gè)月、安全性較好。國(guó)內(nèi)韓國(guó)宏報(bào)道TACE聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝癌的中位生存期為12個(gè)月，1 a和2 a生存率達(dá)47%和24%。盡管TACE聯(lián)合索拉菲尼是有前景的，但最終療效仍有待進(jìn)一步大樣本前瞻性隨機(jī)研究驗(yàn)證。

中晚期肝癌的最佳治療方法為以TACE為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療。只有全面掌握各種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)和適應(yīng)證，并做到科學(xué)合理全程安排，選擇最適合的患者，在最佳的時(shí)機(jī)做最恰當(dāng)?shù)闹委?，才能提高中晚期肝癌患者的總體生存期。

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（收稿：2014-12-16）

（本文編輯：陳從新）

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通訊作者：吳建兵，E-mail：hhgwjb@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.02.003