郭明 徐桂芳 鄒曉平

老年非甾體類抗炎藥導(dǎo)致上消化道出血內(nèi)鏡診治進(jìn)展

郭明 徐桂芳 鄒曉平

非甾體消炎藥（non?steroid anti?inflammatory drugs，NSAIDs）是目前臨床應(yīng)用較廣的藥物之一。法國數(shù)據(jù)顯示每年有2500萬～3000萬患者服用NSAIDs，且初級保健醫(yī)生開的處方中8%含有NSAIDs［1］。一般短期使用常用于緩解各種疼痛、退熱及手術(shù)期的鎮(zhèn)痛；長期則主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎等風(fēng)濕性疾病，而且常采用低劑量阿司匹林來預(yù)防心腦血管疾病。但是，NSAIDs在治療疼痛及預(yù)防心腦血管疾病同時(shí)可導(dǎo)致消化道損傷，研究表明，與無消化性潰瘍病史的非NSAIDs用藥者相比，有潰瘍病史的非NSAIDs用藥者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的相對危險(xiǎn)度（RR）為8.7；服用NSAIDs的患者中，無潰瘍病史者發(fā)生嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥的RR為5.4，而有潰瘍病史者RR高達(dá)17.2［2］。其他影響NSAIDs服用者發(fā)生胃腸道事件的高危因素包括高齡、多種NSAIDs合用、同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、幽門螺桿菌（HP）感染等。NSAIDs所致的嚴(yán)重胃腸并發(fā)癥主要為消化道出血、穿孔及胃排空障礙。NSAIDs是消化性潰瘍主要危險(xiǎn)因素之一，而且在上消化道出血中起重要作用。NSAIDs致上消化道出血的發(fā)病率約為2%～4%［3］。出血原因可以是NSAIDs所致的潰瘍、黏膜糜爛等，也可以是NSAIDs使用前已存在的無癥狀潰瘍［4］。目前服用NSAIDs的人數(shù)增多，特別是老年患者，服用NSAIDs人數(shù)眾多。有研究發(fā)現(xiàn)＞65歲的老年人，使用NSAIDs患者70%每周服用≥1次，34%≥1次／d［5］。為了解老年患者NSAIDs導(dǎo)致的上消化道出血臨床及內(nèi)鏡特點(diǎn)，熟悉內(nèi)鏡及藥物治療在臨床實(shí)踐工作中的重要意義，本文就近年來老年人NSAIDs相關(guān)上消化道出血臨床、內(nèi)鏡及內(nèi)鏡下治療等進(jìn)展綜述如下。

1 NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血臨床特點(diǎn)

1.1 癥狀不典型 臨床表現(xiàn)上患者與其他消化性潰瘍導(dǎo)致出血沒有本質(zhì)的區(qū)別?；颊呖沙霈F(xiàn)黑便，嘔吐咖啡色液體，出血量多者可導(dǎo)致血便?；颊叨酂o明顯腹痛，這可能與NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用有關(guān)?；颊叱鲅看?，可能導(dǎo)致失血性休克。

1.2 關(guān)注具有出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者

研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs和阿司匹林相關(guān)消化道出血與年齡相關(guān)，隨著年齡增加出血發(fā)生率增加。其原因可能與以下因素有關(guān)：（1）老年患者對這些藥物的使用增加［6］。（2）年齡相關(guān)的藥代動力學(xué)改變［7］。（3）老年患者消化道防御機(jī)制降低［8］。對老年患者研究發(fā)現(xiàn)，50%NSAIDs相關(guān)胃十二指腸病變和＞70% NSAIDs導(dǎo)致的胃或十二指腸出血性潰瘍發(fā)生在用藥1月內(nèi)。Pilotto等［9］研究發(fā)現(xiàn)NSAIDs或常規(guī)劑量阿司匹林急性使用者（內(nèi)鏡檢查前使用＞5 d，＜30 d）急性潰瘍出血風(fēng)險(xiǎn)（RR為7.87）高于慢性使用者（＞1月）。

HP感染率隨著年齡增加呈現(xiàn)升高趨勢［10?11］。因此，有學(xué)者認(rèn)為NSAIDs和HP可能會導(dǎo)致NSAIDs相關(guān)潰瘍發(fā)生率增加。但是，最近一些研究顯示HP感染并未增加NSAIDs治療患者胃損害的風(fēng)險(xiǎn)。Pilotto等［9］研究結(jié)果顯示NSAIDs增加胃和十二指腸潰瘍患者出血風(fēng)險(xiǎn)（RR為4.98），但是，合并HP陽性卻是胃病變出血的保護(hù)因素（RR為0.2）。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為NSAIDs和HP是消化道出血的2個獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HP陽性NSAIDs使用者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于HP陰性NSAIDs使用者。因此，HP陽性對上消化道出血作用機(jī)制仍不清，研究認(rèn)為HP陽性患者黏膜前列腺素E2（PGE2）水平高于HP陰性者［12?13］，對行NSAIDs治療患者，HP感染可消弱NSAIDs治療對PGE2合成的抑制作用［14］。HP與NSAIDs對上消化道出血的影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 NSAIDs導(dǎo)致上消化道潰瘍及出血的內(nèi)鏡特點(diǎn)

2.1 NSAIDs導(dǎo)致上消化道潰瘍特點(diǎn) NSAIDs相關(guān)消化性潰瘍患者往往無明顯上腹痛癥狀，而以并發(fā)癥為首發(fā)癥狀。非NSAIDs所致潰瘍以十二指腸球部潰瘍?yōu)橹?，而NSAIDs相關(guān)性潰瘍以胃潰瘍?yōu)橹?，這與NSAIDs導(dǎo)致消化性潰瘍的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，同時(shí)與胃酸［15］以及與削弱胃黏膜的防御機(jī)制密切相關(guān)［16］，其主要通過抑制環(huán)氧化酶?1的活性，減少前列腺素的合成。所以在治療中除了抑制胃酸的分泌外，合理地加用保護(hù)胃黏膜的藥物也是非常必要的。研究發(fā)現(xiàn)相對于非NSAIDs引起的潰瘍，NSAIDs導(dǎo)致潰瘍多在胃部，以巨大、不規(guī)則形及多發(fā)潰瘍多見［17］。

2.2 NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血特點(diǎn) NSAIDs藥物導(dǎo)致潰瘍出血有如下特點(diǎn)：使用NSAIDs出血患者多數(shù)無消化性潰瘍病史，且在消化道出血癥狀出現(xiàn)之前，上腹規(guī)律性疼痛、燒心等消化性潰瘍的表現(xiàn)明顯低于非NSAIDs引起的潰瘍患者，尤其是老年人，往往以黑便為首發(fā)癥狀［18］。女性NSAIDs相關(guān)性潰瘍出血患者比例增加，以老年人多見［19］。其原因可能為：（1）老年人心腦血管疾病多，服用NSAIDs較年輕人多；（2）老年人前列腺素合成減少，黏膜血流灌注減低，上皮修復(fù)能力下降，胃黏膜的防御機(jī)制降低。對于服用NSAIDs患者，根據(jù)既往史和臨床表現(xiàn)可能不能及時(shí)地作出消化性潰瘍的診斷，患者多為無痛性上消化道出血，對患者進(jìn)行健康宣教，提醒患者注意大便顏色的變化，可能有助于患者的及時(shí)診治。

NSAIDs不但可引起潰瘍出血，而且還可以出現(xiàn)胃黏膜的糜爛和出血。內(nèi)鏡檢查胃腔可見咖啡色液體或鮮血，胃黏膜可見多發(fā)出血及糜爛病灶。2.3 老年人NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血診斷 內(nèi)鏡檢查為診斷NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血的主要手段，在出血后24～48 h內(nèi)進(jìn)行，但是，需要關(guān)注患者的生命體征，并待患者生命體征平穩(wěn)，有內(nèi)鏡檢查禁忌證者不宜作此檢查。有文獻(xiàn)報(bào)道老年人若生命體征不穩(wěn)，可在72 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查［20］。

內(nèi)鏡可見胃腔內(nèi)有新鮮或陳舊血液，胃黏膜有糜爛或潰瘍，潰瘍有滲血、活動性出血，或有些病變已經(jīng)形成血栓，根據(jù)這些特點(diǎn)可以診斷。如患者不能行內(nèi)鏡檢查，可以根據(jù)大便、嘔吐物及大便隱血考慮NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血。

3 NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血的治療

3.1 停用NSAIDs NSAIDs導(dǎo)致的上消化道出血需要及時(shí)停用該類藥物，NSAIDs使用幾小時(shí)至幾天，就可致胃黏膜形成出血點(diǎn)、糜爛，大約1周或更長時(shí)間可導(dǎo)致急性潰瘍，停藥后幾天對血小板及黏膜前列腺素仍起作用［21］。但是，老年人在停用NSAIDs時(shí)可能導(dǎo)致心腦血管栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加，需要和患者及家屬充分溝通。何時(shí)恢復(fù)NSAIDs尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對于有心血管不良事件高風(fēng)險(xiǎn)的患者，抗血小板藥物治療恢復(fù)的時(shí)間為出血停止3～7 d［22］。

3.2 擴(kuò)容治療 NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血可引起失血性休克，老年患者對血容量急劇變化的耐受性差，需要及時(shí)補(bǔ)充。但是，老年患者補(bǔ)液時(shí)需注意補(bǔ)液量及速度，安全補(bǔ)液，不能盲目擴(kuò)容，否則容易發(fā)生左心衰竭。經(jīng)快速補(bǔ)液后血壓回升到＞90 mmHg時(shí)，即可減緩輸液速度。在監(jiān)護(hù)室最好進(jìn)行中心靜脈壓監(jiān)測，以指導(dǎo)補(bǔ)液擴(kuò)容。

3.3 抑酸藥及黏膜保護(hù)劑治療胃酸在各種病因所致的上消化道出血中起著非常重要的作用，抑制胃酸分泌，提高胃內(nèi)pH值，有利于止血治療。血小板的凝聚在pH＞6.0時(shí)發(fā)揮作用，pH＜5.0時(shí)新形成的凝血塊會被迅速消化而不利于止血。此外，胃內(nèi)pH值的提高可抑制胃蛋白酶原轉(zhuǎn)化為胃蛋白酶。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是理想的止血藥物，可使胃內(nèi)pH達(dá)到6.0以上。PPI是上消化道出血特別是非靜脈曲張出血治療的首選藥物。Lin等［23］對比不同保護(hù)機(jī)制對普通人群和NSAIDs患者防止上消化道出血的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPI可使普通人群和NSAIDs使用者上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)降低，其作用優(yōu)于H2受體拮抗劑（H2RA）。因此，對NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血患者，可停用NSAIDs藥物，使用PPI治療，一些患者不需要進(jìn)行內(nèi)鏡下治療。

胃黏膜保護(hù)劑在NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血中也發(fā)揮重要作用，單純胃黏膜糜爛可以用抑酸藥物聯(lián)合胃黏膜保護(hù)劑治療，增強(qiáng)胃黏膜防御能力，促進(jìn)損傷黏膜修復(fù)。

3.4 NSAIDs潰瘍伴出血的內(nèi)鏡治療

3.4.1 藥物局部注射：臨床上常用的局部注射藥物為1∶10 000腎上腺素氯化鈉溶液、高滲鈉?腎上腺素液（HSE）等，其優(yōu)點(diǎn)為方法簡便易行；Barkun等［24］薈萃分析內(nèi)鏡止血治療潰瘍出血患者高風(fēng)險(xiǎn)病變，結(jié)果顯示單獨(dú)注射止血治療效果較其他方法差，只注射1點(diǎn)而不是2點(diǎn)可以使再出血風(fēng)險(xiǎn)增加（RR為1.40）。我科也常用注射止血的方法，出血點(diǎn)周圍行黏膜下注射，將病變四周抬舉，局部壓迫聯(lián)合藥物，但這種方法不適合動脈活動性出血患者。

3.4.2 熱凝止血：熱凝止血是臨床常用方法，包括高頻電凝、氬離子凝固術(shù)（APC）、熱探頭、微波等方法，止血效果可靠，但是，需要一定的設(shè)備與技術(shù)經(jīng)驗(yàn)，一些醫(yī)院可能技術(shù)條件有限，不能進(jìn)行熱凝止血，需要對內(nèi)鏡醫(yī)生進(jìn)行?？苾?nèi)鏡技術(shù)培訓(xùn)，熟練掌握這些止血方法。熱凝治療可以聯(lián)合注射治療，是潰瘍活動性出血和非活動出血的血凝塊處理的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。兩者聯(lián)合具有一定優(yōu)勢，局部壓迫，活化血小板引起的血管栓塞［25?26］。與單純注射治療相比，聯(lián)合治療可顯著降低再出血發(fā)生率，但不能降低手術(shù)率和死亡率［27?28］。與單純熱凝治療相比，聯(lián)合治療不能降低再出血率［29，31?33］。

3.4.3 鈦夾止血：內(nèi)鏡直視下發(fā)現(xiàn)病灶，根據(jù)創(chuàng)面大小選擇合適的鈦夾。該操作需要醫(yī)生熟練操作，第一個夾子能否成功很關(guān)鍵，配合操作的護(hù)士需要熟練地操控手柄，根據(jù)病變位置調(diào)整夾子的方向，將夾子頭調(diào)整到與出血部位相垂直，先夾活動出血點(diǎn)，根據(jù)病變大小決定夾子數(shù)量。結(jié)扎完畢后，用生理鹽水將創(chuàng)面上的血液沖去，確認(rèn)無活動出血。金屬鈦夾通過1～2周形成局部肉芽腫，后自然脫落，排出腸腔。與注射治療相比，夾子治療可以降低再出血率［34］。夾子和注射治療聯(lián)合也可顯著降低再出血率和手術(shù)率［34?35］。夾子和熱凝治療也可降低再出血率。對于老年人潰瘍出血，是否夾子止血更優(yōu)，如何聯(lián)合治療效果更好，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，NSAIDs導(dǎo)致上消化道出血隨著老年人應(yīng)用NSAIDs的增加而增加?；颊叱霈F(xiàn)上消化道出血時(shí)，停用NSAIDs，待生命體征平穩(wěn)后行內(nèi)鏡檢查，明確出血原因。對活動性潰瘍出血可以進(jìn)行內(nèi)鏡下治療，單純注射治療效果差，易再出血，根據(jù)患者病情行內(nèi)鏡下熱凝、鈦夾聯(lián)合治療。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.002

2015?01?15）

210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院消化內(nèi)科