李志杰 張文書 張國(guó)平

利拉魯肽聯(lián)合沙格列汀治療老年脆性2型糖尿病效果

李志杰 張文書 張國(guó)平

隨著生活方式的改變及人口日益老齡化因素的影響，我國(guó)老年糖尿?。―M）的發(fā)病率迅速增加，目前≥60歲的老年DM發(fā)病率＞20%［1］。1934年國(guó)外學(xué)者首次用脆性糖尿病（brittle diabetes，BD）描述了DM患者不可解釋的血糖水平的明顯變化［2］；BD又稱不穩(wěn)定性DM，以往認(rèn)為BD是1型糖尿病（T1DM）中的一種特殊類型，但臨床觀察表明，病程長(zhǎng)且病情較嚴(yán)重的2型糖尿?。═2DM）同樣可以發(fā)展為BD，老年患者由于其神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)功能減退，對(duì)低血糖反應(yīng)遲緩，更易發(fā)生嚴(yán)重的低血糖和反應(yīng)性高血糖，老年T2DM患者中BD所占比例明顯增高［3］。BD也多見于某些胰島功能近乎衰竭的晚期T2DM患者。因此找尋一種合理的治療方法成為近來研究熱點(diǎn)［4］，老年BD具有血糖晝夜波動(dòng)大、病情極不穩(wěn)定、低血糖與酮癥反復(fù)交替的特點(diǎn)，是DM處理的一大難題。我科采用利拉魯肽聯(lián)合沙格列汀治療老年BD療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年5月至2014年5月我院內(nèi)一科收治老年BD患者38例，均為T2DM患者，男21例，女17例，年齡61～83歲，病程5～21年。隨機(jī)分為研究組19例，男11例，女8例，年齡60～81歲，平均（68.9±3.9）歲；對(duì)照組19例，男10例，女9例，年齡61～83歲，平均（69.1±4.1）歲。所有對(duì)象住院前均使用口服降糖藥或聯(lián)合胰島素治療，其中29例正使用胰島素（男19例，女10例），其余9例因恐懼反復(fù)發(fā)作的低血糖，再次改為口服降糖藥，但血糖控制差。2組入院前均發(fā)生過低血糖暈厥現(xiàn)象，平均頻率為0.65次／d，所有患者均采用進(jìn)食緩解低血糖癥狀，其中5例患者曾出現(xiàn)過低血糖昏迷現(xiàn)象。入院后監(jiān)測(cè)空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）以及糖化血紅蛋白（HbA1c）。2組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)BD的診斷目前沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，潘長(zhǎng)玉等［5］在《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第2版中提出了比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。連續(xù)數(shù)月保持恒定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素用量和注射方法不變，如果患者仍同時(shí)出現(xiàn)以下5種情況：（1）反復(fù)測(cè)定每天早上空腹血糖日差變動(dòng)＞5.55 mmol／L，變動(dòng)百分率呈V形曲線者；（2）每日間尿糖排出量在＞30 g范圍內(nèi)波動(dòng)；（3）不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；（4）頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性；（5）血糖日內(nèi)變動(dòng)幅度＞11.1 mmol／L，而且無明確原因可查（但須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）。38例入院患者均已排除感染等引起血糖升高誘因，反復(fù)出現(xiàn)低血糖和酮癥，均達(dá)到以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 方法 入院后均嚴(yán)格控制飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，對(duì)照組用諾和銳30R皮下注射3次／d，起始劑量0.2 U／（kg·d），以后隨血糖調(diào)節(jié)用量；三餐后加用二甲雙胍口服，起始劑量0.25～0.5 mg／次。研究組用利拉魯肽0.6 mg，1次／d，早餐前皮下注射；沙格列汀早餐前口服，1次／d，起始劑量2.5～5 mg／次。均根據(jù)血糖調(diào)整藥物劑量，將FPG控制在＜7.8 mmol／L，2hPG＜ 11.1 mmol／L，并隨訪12周。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以ˉx±s表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后血糖指標(biāo)比較 治療前研究組FPG范圍為2.8～18.5 mmol／L，平均（8.5±1.2）mmol／L，2hPG平均為（11.5±1.1）mmol／L，HbA1c平均為（8.3±1.1）%；對(duì)照組FPG范圍為2.8～17.5 mmol／L，平均（8.5±1.1）mmol／L；2hPG平均為（11.5±1.2）mmol／L，HbA1c平均為（8.3±1.3）%。2組治療后FPG、2hPG以及HbA1c均較治療前降低（P＜0.05），研究組FPG、2hPG以及HbA1c均基本恢復(fù)正常，且顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。復(fù)查患者尿糖、尿酮全部陰性。見表1。

2.2 2組不良反應(yīng)比較 治療期間對(duì)照組有2例（11.1%）發(fā)生低血糖事件，無低血糖昏迷，研究組未發(fā)生低血糖事件。

3 討論

BD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，部分研究提示可能與胰島素自身抗體的產(chǎn)生、各種升糖激素分泌亢進(jìn)或缺乏、DM合并植物神經(jīng)功能損害、DM合并胃輕癱、胰島素保存不當(dāng)引起蛋白變性、胰島素注射技術(shù)的問題、皮下注射胰島素分解或吸收障礙、精神心理狀態(tài)異常、氣候變化、感冒、疲勞、外傷、飲食失調(diào)、飲酒及合并感染等因素有關(guān)［6］。BD不穩(wěn)定性和嚴(yán)重性主要表現(xiàn)在：對(duì)胰島素注射劑量的調(diào)節(jié)十分敏感，當(dāng)血糖升高時(shí)，稍稍增加一點(diǎn)胰島素注射劑量（例如2 U）就發(fā)生低血糖，而血糖下降時(shí)，稍稍減少一點(diǎn)胰島素劑量，血糖又明顯升高。在1 d之內(nèi)血糖可上下大幅度波動(dòng)多次，病情變化難測(cè)。目前已經(jīng)報(bào)道的BD患者存在的生物化學(xué)方面的異常包括中間代謝產(chǎn)物濃度增加、生酮作用增加，胰島素受體異常、胰島素注射部位吸收異常［7］。老年BD的治療原則不是力求把血糖控制在正常范圍，而是盡量減少血糖的波動(dòng)；治療目標(biāo)則是FBG＜7.8 mmol／L，2hPG＜11.1 mmol／L，不發(fā)生酮癥酸中毒及低血糖反應(yīng)。老年BD的治療比較困難，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行心理治療，尋找并糾正可能的影響因素。

表1 2組治療前后FPG、2hPG及HbA1c比較（xˉ±s，n＝19）

利拉魯肽屬人胰升糖素樣肽?1（GLP?1）類似物，是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，能夠促進(jìn)胰腺B細(xì)胞葡萄糖濃度依賴性地分泌胰島素，同時(shí)以葡萄糖濃度依賴的模式降低過高的胰高血糖素的分泌；具有作用靶點(diǎn)獨(dú)特、療效確切、降糖作用持久、藥理作用廣泛、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。利拉魯肽分泌主要受到3種因素控制：（1）攝入葡萄糖或混合飲食可刺激GLP?1分泌。口服葡萄糖負(fù)荷后血GLP?1增加6～8倍；攝入混合飲食后血GLP?1水平由1～10 pmol／L升高到20～50 pmol／L。餐后GLP?1分泌反應(yīng)是迅速的，幾分鐘就明顯升高，15～30 min可達(dá)峰值，90 min后回到基礎(chǔ)水平。（2）神經(jīng)調(diào)節(jié)：神經(jīng)肽是一類強(qiáng)力促進(jìn)GLP?1釋放的肽，可能與餐后GLP?1的迅速反應(yīng)和釋放有關(guān)。（3）內(nèi)分泌調(diào)節(jié)：大鼠十二指腸黏膜產(chǎn)生的葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）可刺激GLP?1的分泌。GLP?1的發(fā)現(xiàn)，為老年BD的治療提供了新的方法，它通過刺激胰島素分泌，抑制胰升糖素分泌，抑制胃排空來實(shí)現(xiàn)其治療作用，而且不會(huì)引起低血糖癥的發(fā)作。GLP?1分泌缺乏可能與T2DM的發(fā)生有關(guān)。有報(bào)道，T2DM時(shí)GLP?1分泌受損，輸入外源性GLP?1能明顯增加胰島素分泌，而其他腸促胰島素如GIP則無影響。若輸注生理量的GLP?1，T2DM病人餐后幾乎可以不需使用胰島素或大大減少胰島素的用量，同時(shí)可消除餐后血糖的波動(dòng)。

沙格列汀是一種新型的二肽基肽酶Ⅵ（DPP?4）抑制劑，目前主要用于DM的治療，促進(jìn)DM患者胃腸道細(xì)胞分泌腸促胰素，如GLP?1，并能延長(zhǎng)GLP?1的作用時(shí)間及抑制葡萄糖依賴性GIP等的降解，起到調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞功能的作用，同時(shí)還能促進(jìn)胰島素的分泌，促使胰腺B細(xì)胞增加胰島素的合成與分泌，抑制胰島A細(xì)胞的胰高糖素的活性，具有促進(jìn)胃排空的作用。臨床應(yīng)用每日僅需口服1次，且不受進(jìn)餐時(shí)間的約束，使用較為方便，有效提高了患者的依從性。本研究認(rèn)為可能是沙格列汀在增加胰島素釋放和分泌的同時(shí)，提高了B細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的敏感性，延緩B細(xì)胞的功能衰竭。同時(shí)除了能改善胰島功能以外，還能改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性［8］。

本研究表明利拉魯肽皮下注射聯(lián)合沙格列汀口服能夠有效控制老年BD患者的FPG和2hPG，降低HbA1c，并減少低血糖事件發(fā)生。利拉魯肽皮下注射及沙格列汀口服均為1次／d，兩者合用具協(xié)同作用，且能被大多數(shù)老年DM患者所接受，是治療老年BD的一種有效方法，用藥方便，患者依從性高，值得臨床推廣應(yīng)用。

［1］ 倪娟，孟寒露，王楊天.老年糖尿病患者的胰島素規(guī)范注射［J］.實(shí)用老年醫(yī)學(xué)，2013，27（6）：462?464.

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R 587.1

B

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.024

2014?05?06）

056001河北省邯鄲市，邯鄲市人民醫(yī)院內(nèi)一科（李志杰）；056001河北省邯鄲市，邯鄲市邯山區(qū)貿(mào)西街道南辛街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站（張文書）；056001河北省邯鄲市，五礦邯邢職工總醫(yī)院（張國(guó)平）