何耿勁 趙慧慧

奈達(dá)鉑治療老年患者惡性腹水的療效觀察

何耿勁 趙慧慧

腹膜轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤較常見的轉(zhuǎn)移部位，是癌細(xì)胞直接種植生長或經(jīng)微血管轉(zhuǎn)移到腹膜上，常見于胃癌、腸癌和卵巢癌轉(zhuǎn)移等。惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移后最常見的并發(fā)癥，患者往往感覺腹痛、腹脹不適，食欲下降，生存期明顯縮短，上述表現(xiàn)在老年患者身上尤為明顯。如何減輕老年患者因反復(fù)產(chǎn)生大量惡性腹水而引起的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，有效地消除或減少腹水是臨床十分關(guān)注的問題。腹腔內(nèi)化療因其獨特的藥代動力學(xué)特點而具有獨特的優(yōu)勢。本研究采用腹腔灌注奈達(dá)鉑治療晚期腹膜轉(zhuǎn)移癌患者，以探討其近期療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年2月至2013年

2月收集惡性腹腔積液患者38例，其中男14例，女24例，年齡60～82歲，平均年齡（65.3±5.2）歲，6例患者原發(fā)腫瘤為胃癌，10例為腸癌，15例為卵巢癌，3例為宮頸癌，4例為胰腺癌?；颊吖δ軤顟B(tài)（KPS）評分均在60～70分，估計生存時間＞3月；所有患者血液學(xué)及重要臟器心、肺、肝、腎功能基本正常，且停止放化療或術(shù)后＞1月；依從性較好，并簽署腹腔灌注化療知情同意書，治療前均做腫瘤標(biāo)記物、胸部CT、腹部CT等基線檢查，并行腹水細(xì)胞學(xué)檢查均證實為惡性腹水。

1.2 治療方法 所有患者均常規(guī)腹腔置入中心靜脈導(dǎo)管，充分引流惡性腹水后開始腹腔注藥：奈達(dá)鉑50 mg＋生理鹽水250 ml溶解后灌注腹腔，灌注化療藥物前首先灌注地塞米松5 mg＋鹽酸利多卡因0.1 g＋生理鹽水250 ml以減輕化療藥物的腹膜刺激反應(yīng)，灌注化療藥物后再灌入生理鹽水500～1000 ml，灌注結(jié)束后囑患者變換體位以求藥物均勻分布于腹腔，并常規(guī)應(yīng)用5?羥色胺3受體抑制劑（鹽酸托烷司瓊）止吐。每周灌注1次，每3周為1個周期，每個周期評價療效及安全性，總療程為2個周期，治療中病情明顯進展的患者及時停止治療。

1.3 療效及安全性評價 按WHO規(guī)定的多臟器腫瘤綜合判斷標(biāo)準(zhǔn)進行評價：完全緩解（CR），B超檢查證實積液消失、癥狀緩解并維持＞4周；部分緩解（PR），B超檢查證實積液減少＞50%并維持＞4周，癥狀明顯改善；穩(wěn)定（NC），腹水減少＜50%，或增加＜25%，持續(xù)＞4周；無效（PD），腹水增加＞25%，癥狀加重；治療有效指CR＋PR。不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 38例患者中，6例CR：其中1例患者1個周期后CR，即停止治療；余5例1周期后PR，2周期后CR。12例PR：其中4例患者治療1周期后腹水減少＞50%，達(dá)到PR，2周期后NC，療效PR；8例1周期達(dá)NC，2周期后PR。7例患者2周期治療后腹水雖然減少，但＜50%，療效為NC。13例患者PD：其中7例治療中腹水緩慢增多，病情惡化，2周期后停止治療；6例腹水進行性迅速增多，1周期后即停止治療。治療有效率為47.4%。

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口腔黏膜炎、脫發(fā)、腸梗阻及外周神經(jīng)毒性等。白細(xì)胞下降23例（60.5%），其中Ⅰ級9例，Ⅱ級10例，Ⅲ級4例；血小板下降8例，Ⅰ級6例，Ⅱ級2例；貧血12例，為輕度至中度；消化道惡心、嘔吐反應(yīng)16例（42.1%），其中Ⅰ級9例，Ⅲ級6例，Ⅳ級1例；腹痛13例，均為輕到中度；腹瀉8例，其中Ⅲ級3例；外周神經(jīng)毒性4例，均為輕度；脫發(fā)20例，口腔黏膜炎7例，均為輕度；3例出現(xiàn)輕度肝臟損傷；未發(fā)現(xiàn)明顯腎臟損傷、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、腸梗阻、過敏反應(yīng)及治療相關(guān)性死亡。

3 討論

惡性腫瘤腹腔種植轉(zhuǎn)移、淋巴管內(nèi)癌栓形成及肝轉(zhuǎn)移后蛋白合成減少等原因均會導(dǎo)致腹水生成，有效地控制晚期惡性腫瘤所致的惡性腹水，對解除病人痛苦，改善患者的生存質(zhì)量甚為重要。老年患者心肺儲備功能較差，且多數(shù)患者既往曾接受過放、化療等特殊治療，故對不適癥狀的耐受性會更差［1?2］。出現(xiàn)腹膜和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后，單純的外周靜脈化療很難保證腹腔內(nèi)有較高的化療藥物濃度；腹腔灌注化療作為惡性腫瘤輔助治療手段之一已在臨床應(yīng)用多年，與靜脈化療相比有明顯的藥代動力學(xué)優(yōu)勢［3］。腹腔灌注化療可使游離癌細(xì)胞長時間的浸泡于高濃度的抗癌藥物中，從而降低腹腔內(nèi)種植癌細(xì)胞生長的活力，提高藥物對癌細(xì)胞的直接殺傷力，并有效降低化療藥物的全身不良反應(yīng)，提高了腫瘤對化療藥物的反應(yīng)率［4?6］。Nomura等［7］研究顯示腹腔化療對已有腹腔轉(zhuǎn)移患者效果良好，且有望能根除其微小轉(zhuǎn)移灶。Kitani等［8］報道對合并腹水患者行腹腔化療后，改善了生活質(zhì)量，提高了手術(shù)切除率。

順鉑是非特異性抗癌藥，通過腫瘤細(xì)胞的脂膜屏障與DNA結(jié)合，殺傷腫瘤細(xì)胞，穿透性較強，為水溶性，不易透過腹膜屏障，且代謝較慢，據(jù)Markman［9］報道：腹腔內(nèi)注入PDD后，腹腔和血漿平均高峰濃度比為12∶1，既有利于提高腹腔血藥濃度，增強抗癌效果，又降低血漿藥物濃度，減輕不良反應(yīng)。此外，順鉑還能刺激腹膜細(xì)胞增生、纖維化，防止積液再生。奈達(dá)鉑名為順式?乙醇酸?二氨合鉑（Ⅱ），1995年在日本首次獲準(zhǔn)上市，用于治療頭頸部腫瘤、肺癌、食道癌、膀胱癌、睪丸癌、子宮頸癌等。奈達(dá)鉑具有腎毒性低、胃腸道反應(yīng)少，使用方便、不需水化等特點，且與順鉑、卡鉑無完全交叉耐藥，因此，對順鉑、卡鉑耐藥的患者使用奈達(dá)鉑后仍可能使癥狀獲得緩解。老年患者由于各系統(tǒng)生理功能逐漸減退，免疫功能下降，營養(yǎng)較差，基礎(chǔ)疾病較多，對抗腫瘤治療的耐受性相對較差。老年人群由于藥代動力學(xué)的改變，影響藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄，故老年人群的藥物應(yīng)用需謹(jǐn)慎；同時，老年人群有很大的異質(zhì)性，相同的年齡組對治療的耐受性、治療的不良反應(yīng)程度等差異很大，因此必須根據(jù)患者體力、心理、經(jīng)濟、營養(yǎng)等情況進行綜合評估。本研究中，我們將奈達(dá)鉑大膽應(yīng)用于老年患者的腹腔灌注化療中，有效率達(dá)47.4%，取得了一定效果。奈達(dá)鉑腹腔灌注化療后因為血漿?腹膜屏障的存在，擴散率明顯減緩，導(dǎo)致奈達(dá)鉑的清除率降低，從而使奈達(dá)鉑在腹腔內(nèi)保持較長時間的高藥物濃度。由于腹腔內(nèi)局部奈達(dá)鉑高濃度增加了腹腔內(nèi)腫瘤與奈達(dá)鉑的接觸面積與時間，從而加深了奈達(dá)鉑在腹腔腫瘤組織中的浸潤深度，提高了療效。奈達(dá)鉑經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴管吸收后，通過門靜脈進人肝臟，增加了門靜脈內(nèi)藥物濃度，也能夠作用于門靜脈系統(tǒng)中癌細(xì)胞和肝實質(zhì)內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶［10］。

本研究未觀察到不能耐受的不良反應(yīng)，未觀察到腸梗阻、治療相關(guān)性死亡，主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脫發(fā)等，積極處理后均好轉(zhuǎn)，所有不良反應(yīng)在治療結(jié)束后均很快消失。筆者發(fā)現(xiàn)隨著腹腔灌注奈達(dá)鉑累積劑量的增加，不良反應(yīng)特別是局部毒性會逐漸加重，但患者均可耐受。

綜上所述，奈達(dá)鉑腹腔灌注治療老年患者的腹膜轉(zhuǎn)移癌療效較好，患者生存時間有明顯提高，但老年患者個體差異較大，治療過程中需密切關(guān)注患者的治療耐受性及不良反應(yīng)，藥物劑量及用藥間隔可根據(jù)患者實際病情做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以進一步提高治療效果。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.024

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