李敬會 蔡莉莉 李麗娜

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)［1］。氧化-抗氧化失衡引起機體的氧化應(yīng)激與肺部炎癥有明確的關(guān)系。N-乙酰半胱氨酸(NAC)最早應(yīng)用于20世紀60年代，是一種經(jīng)典的化痰藥物。近年來，隨著臨床越來越廣泛的使用和研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)NAC不僅具有黏液溶解作用，而且具有較強的抗氧化作用和減輕炎癥反應(yīng)等作用，在治療COPD方面有一定療效，本研究旨在探討NAC對老年COPD患者炎癥反應(yīng)及肺功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院70例于2009年3月至2013年12月門診及住院COPD穩(wěn)定期患者。男56例，女14例，年齡65～74歲，平均(70.5±2.3)歲。病程10～27年，平均(14.6±1.1)年。所有患者，符合2007年慢性阻塞性肺疾病診治指南的診斷標準［1］。3月內(nèi)未使用過激素，不伴心肌病、急慢性腎病、高血壓、肝臟疾病、代謝性疾病，未合并哮喘、支氣管腫瘤、肺結(jié)核等其他肺部疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組及治療:將70例患者隨機分為治療組和對照組，每組35例。對照組根據(jù)病情予以常規(guī)治療，包括β2-受體激動劑和(或)膽堿能受體阻滯劑，避免使用鎮(zhèn)咳、祛痰藥物及免疫調(diào)節(jié)劑(所有入組患者入組前都停用此類藥物至少半月)。治療組在此基礎(chǔ)上加用乙酰半胱氨酸泡騰片(主要成分為乙酰半胱氨酸，600 mg/片，浙江金華康恩貝生物制藥有限公司生產(chǎn))治療，溫開水沖服，600 mg/次，2次/d，療程8周。所有患者都簽署了知情同意書，均未發(fā)生不良反應(yīng)，完成觀察療程。2組患者在性別、年齡、病程和肺功能分級方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2.2 血清白介素(IL)-6、IL-8和腫瘤壞死因子(TNF-α)水平測定:全部患者治療前后于清晨空腹抽取靜脈血5 ml送檢，測定均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法(試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司)。

1.2.3 肺功能測定:所有觀察對象于治療前后均使用肺功能儀(德國JEAGER公司ScreenIOS肺功能儀)測定1秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和第1秒鐘用力呼氣量占預(yù)計值的百分比(FEV1%)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件。計量資料以±s表示。治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用成組t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較 治療組的各種炎癥因子在治療后有明顯改變，IL-6、IL-8、TNF-α 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療后治療組低于對照組(P＜0.05)。見表1。

2.2 2組患者肺功能變化 2組治療后FEV1/FVC及FEV1%較治療前均有改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較(±s，n=35，ng/L)

表1 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8和TNF-α水平比較(±s，n=35，ng/L)

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組比較，△P＜0.05

組別 IL-6 IL-8 TNF-α治療組 治療前26.45±7.51 138.27±11.67 30.65±3.4229.72±6.70 150.11±15.61 33.32±8.14治療后 17.45±7.22＊△ 121.28±13.26＊△ 21.33±3.92＊△對照組 治療前 29.80±7.34 149.21±15.52 33.52±8.71治療后

表2 2組治療前后肺功能指標變化(±s，n=35)

表2 2組治療前后肺功能指標變化(±s，n=35)

FEV1/FVC FEV1%組別治療前 治療后 治療前 治療后治療組 55.28±8.15 59.78±7.81 51.61±8.07 55.65±8.25對照組 54.63±7.74 57.53±8.02 51.52±7.69 54.58±8.16

2.3 不良反應(yīng) 70例患者中有2例服藥初期對藥物的味道不適應(yīng)，發(fā)生輕微惡心，但1周后完全適應(yīng)，其他患者未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

COPD氣道炎癥是以管腔內(nèi)中性粒細胞聚集為主，管壁則以T淋巴細胞及巨噬細胞浸潤為主要特征。聚集在肺內(nèi)的多種炎性反應(yīng)細胞可釋放多種活性氧(ROS)，氧化物質(zhì)可以導(dǎo)致IL-6水平升高，導(dǎo)致炎性反應(yīng)加重。同時ROS量的增加會降低彈性蛋白和膠原的合成，影響細胞外基質(zhì)(如透明質(zhì)酸鹽)各組成成分的結(jié)構(gòu)，進一步加重損傷。氧化應(yīng)激可激活轉(zhuǎn)錄因子如核因子(NF-κB)和激活蛋白1(AP-1)，而轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)節(jié)多種炎性反應(yīng)介質(zhì)如IL-8、IL-1、TNF-α和一氧化氮(NO)的釋放，促進中性粒細胞在肺內(nèi)的滯留和活化。所以氧化應(yīng)激不僅引發(fā)炎性反應(yīng)，而且氧化應(yīng)激導(dǎo)致的細胞及組織損傷可使炎性反應(yīng)進一步加劇，如此發(fā)生一系列鏈式或鏈式支鏈反應(yīng)，進一步加重氣道上皮和肺組織的損害。有研究結(jié)果顯示，COPD急性加重期和緩解期患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均顯著高于對照組［2-3］，說明其均參與了COPD的氣道炎性反應(yīng)及氣道重塑過程，在COPD發(fā)病機制中可能起重要作用。

徐治波等［4］的研究結(jié)果表明，對于非吸煙COPD患者，NAC有抗炎和抗氧化作用。本研究結(jié)果顯示NAC治療8周后，血清中 IL-6、IL-8、TNF-α濃度較對照組降低更顯著(P＜0.05)。這些炎性反應(yīng)因子在COPD發(fā)生發(fā)展中都起著重要的作用，炎性反應(yīng)因子水平的降低代表著機體內(nèi)炎性反應(yīng)的減輕和降低，預(yù)示著疾病的康復(fù)和好轉(zhuǎn)。動物實驗表明，NAC可以使大鼠炎癥減輕程度，管腔狹窄程度以及肺氣腫導(dǎo)致的肺泡擴張和融合的病理變化均有較明顯的減輕，改善了氣道重塑，進一步減輕了氣流受限的程度［5］。貢瑞霞［6］的研究結(jié)果表明:連續(xù)服用3年 NAC患者的FEV1下降幅度明顯低于對照組，治療組急性惡化發(fā)生率明顯減低，發(fā)作天數(shù)明顯減少(P＜0.05)，證明了服用NAC治療可減少嚴重患者發(fā)病次數(shù)、惡化程度和患病天數(shù)，并能減緩肺功能的下降。由此可見氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)就是以一種復(fù)雜的方式參與到COPD的病理生理學(xué)過程中。本研究表明，NAC可通過改善氧化-抗氧化失衡從而減輕COPD患者炎性反應(yīng)而發(fā)揮其治療COPD的作用，同時表明氧化-抗氧化失衡引起機體的氧化應(yīng)激與肺部炎性反應(yīng)確實有明確的關(guān)系。該藥物能針對COPD發(fā)病的2大機制即氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，在疾病的治療中發(fā)揮作用，在老年患者臨床使用中不良反應(yīng)小，患者依從性較好。由于COPD病程較長，本研究只觀察了8周，NAC的抗氧化、抗炎作用及能否長期維持、長期使用對患者預(yù)后及生存期的影響尚待進一步的臨床研究。

［1］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1):8-17.

［2］程玉武.COPD患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的檢測及意義［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(27):47-48.

［3］孫維羅，徐永芳.老年慢性阻塞性肺疾病患者血清白細胞介素-6和白細胞介素-4水平及意義［J］.中國醫(yī)師進修雜志，2010，33(4):53-54.

［4］徐治波，邱婷，唐永江，等.N-乙酰半胱氨酸和吸入性糖皮質(zhì)激素對非吸煙慢性阻塞性肺疾病患者炎癥和氧化應(yīng)激的影響［J］.四川大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2010，41(3):533-535.

［5］郭曉雪，馬麗偉，李曉寧，等.乙酰半胱氨酸聯(lián)合異丙托溴銨對控制大鼠慢性阻塞性肺疾病病程進展的作用［J］.吉林大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2013，39(4):694-698.

［6］貢瑞霞.N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病的療效觀察［J］.河北醫(yī)藥，2012，34(10):1545.