杭薈 朱承華

·講座與綜述·

年齡相關(guān)性黃斑變性的危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

杭薈 朱承華

年齡相關(guān)性黃斑變性（age?related macular degeneration，AMD）是西方老齡人群的首位致盲眼病，在我國(guó)其發(fā)病率呈明顯的逐年上升趨勢(shì)。AMD是受遺傳和環(huán)境因素共同影響所導(dǎo)致的一種退行性眼病［1］，其確切的發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。目前針對(duì)AMD的治療措施，如抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和光動(dòng)力療法（PDT）等，已經(jīng)取得了比較好的療效，但仍不能完全阻止AMD進(jìn)展，且僅適用于部分病例。多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)AMD發(fā)病危險(xiǎn)因素進(jìn)行了大量的研究，以指導(dǎo)AMD的防控和治療，達(dá)到降低AMD發(fā)病和延緩病情進(jìn)展的目的。

流行病學(xué)研究顯示，AMD的危險(xiǎn)因素，包括遺傳和環(huán)境的因素在不同地域和種族的人群中是不同的［2?3］。有研究將AMD危險(xiǎn)因素分為可控因素和不可控因素，可控因素包括吸煙、飲食、體質(zhì)量控制等，不可控因素則包括年齡、性別、種族、地域、家族史和遺傳背景等。更好地了解AMD的可控因素，將促使我們確定和改變高危行為，以阻止疾病進(jìn)展導(dǎo)致的視力喪失。當(dāng)然這并不是絕對(duì)的，目前對(duì)AMD基因和遺傳易感性的研究及AMD的基因治療，可能將遺傳因素也變?yōu)榭煽匾蛩亍?/p>

1 生活方式

1.1 吸煙 吸煙是AMD唯一公認(rèn)的可控危險(xiǎn)因素［1］。2011年Jia等［4］對(duì)中國(guó)沈陽(yáng)地區(qū)的老年人進(jìn)行了危險(xiǎn)因素研究，發(fā)現(xiàn)吸煙是AMD的危險(xiǎn)因素。另有研究也表明，吸煙可增加干性和濕性AMD的患病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)AMD的早、晚期病變發(fā)展均有促進(jìn)作用［5］。即使在戒煙后，吸煙的有害作用仍可持續(xù)近20年［6］。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型則進(jìn)一步驗(yàn)證了臨床發(fā)現(xiàn)，為臨床研究提供了更可靠的理論依據(jù)。實(shí)驗(yàn)性脈絡(luò)膜新生血管（CNV）病變動(dòng)物模型，模擬濕性AMD的病理過(guò)程，證明尼古丁可以增加病變的范圍和嚴(yán)重程度，從而證實(shí)了吸煙可以加快、加劇病情的發(fā)展［7］。Espinosa?Heidmann等［8］從動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)吸煙能夠促進(jìn)干性AMD模型視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）下的沉積。吸煙作為AMD的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制，目前的研究認(rèn)為有以下幾種可能：（1）氧化損傷。香煙中含有如一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和醌類促氧化劑，它們對(duì)RPE發(fā)揮作用，導(dǎo)致RPE下的異常沉積，同時(shí)也可能通過(guò)降低機(jī)體的抗氧化能力來(lái)促進(jìn)AMD的進(jìn)展［8］。（2）血流改變。香煙中的尼古丁能夠增加血小板的粘附，減少組織血供同時(shí)增加組織的氧耗。（3）促新生血管作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，香煙中的尼古丁可以加快CNV的發(fā)展。

1.2 飲酒 飲酒作為AMD的危險(xiǎn)因素并不像吸煙那樣被公認(rèn)，研究結(jié)果之間還存在不一致性。2007年Knudtson等［9］報(bào)道了基于人群的研究結(jié)果，共調(diào)查樣本數(shù)3509個(gè)，觀察AMD的15年累計(jì)發(fā)生率，包括早期AMD、進(jìn)展期AMD和單純的地圖狀萎縮。結(jié)果顯示飲酒并沒(méi)有明顯增加AMD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。2008年Chong等［10］對(duì)飲酒與AMD的關(guān)系做了系統(tǒng)綜述，納入5個(gè)臨床隊(duì)列研究結(jié)果，共136946人，結(jié)果認(rèn)為大量飲酒（每天＞3次）增加早期AMD的危險(xiǎn)（OR＝1.47，95%CI：1.10～1.95），與晚期AMD的關(guān)系不確定。2013年Nidhi等［11］一項(xiàng)基于醫(yī)院的3549例患者的調(diào)查，得出過(guò)量飲酒與AMD有顯著關(guān)系（OR＝4.85；95% CI：2.45～12.22）。

1.3 體質(zhì)量控制 文獻(xiàn)中多以體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和腰臀比（waist／hip ratio，W／H）來(lái)評(píng)價(jià)個(gè)體的體質(zhì)量控制情況，其中W／H是腹型肥胖的指標(biāo)。Ulas等［12］報(bào)道高BMI人群中濕性AMD的患病率高于正常對(duì)照人群。Adams等［13］研究的數(shù)據(jù)顯示男性W／H每增加0.1，患早期AMD的風(fēng)險(xiǎn)增加13%（OR＝1.13，95%CI：1.01～1.26），晚期AMD的風(fēng)險(xiǎn)則增加75%（OR＝1.75，95%CI：1.11～2.76）。Klein等［14］研究顯示女性W／H增高是早期AMD的危險(xiǎn)因素。

1.4 受教育程度 洛杉磯拉丁美洲眼科研究小組于2004年報(bào)道了對(duì)拉丁美洲AMD危險(xiǎn)因素的調(diào)查報(bào)告，報(bào)道顯示受教育程度較高的人群AMD發(fā)病率較低［15］。2011年Jia等［4］對(duì)中國(guó)沈陽(yáng)地區(qū)的老年人進(jìn)行了AMD危險(xiǎn)因素研究，認(rèn)為較高的受教育水平是AMD的保護(hù)因素（OR＝0.76，95%CI：0.51～0.98），兩者結(jié)論一致。當(dāng)然也有報(bào)道提示教育水平與AMD發(fā)生無(wú)關(guān)［16?17］。我們認(rèn)為受教育的水平的高低其實(shí)是與其經(jīng)濟(jì)條件、工作環(huán)境（比如室內(nèi)工作較多）、飲食結(jié)構(gòu)、對(duì)自己健康的關(guān)注程度等多種因素密切相關(guān)的，所以混雜因素較多，需要進(jìn)行更多的研究工作。

2 飲食習(xí)慣

2.1 脂肪攝入 Seddon等［18］2001年報(bào)道了關(guān)于飲食中脂肪攝入與AMD關(guān)系的回歸性研究，得出高植物性脂肪的攝入是晚期AMD的危險(xiǎn)因素，同時(shí)魚(yú)類的攝入是保護(hù)性因素。2003年這個(gè)研究組又對(duì)261例早期AMD患者做了前瞻性隊(duì)列研究，在平均隨訪4.6年之后他們發(fā)現(xiàn)總體脂肪和植物性脂肪的攝入與AMD的進(jìn)展有關(guān)［19］。Cho等［20］的一項(xiàng)持續(xù)12年的，72489人參與的混合性前瞻性隊(duì)列研究也顯示了總體脂肪的攝入與AMD的進(jìn)展有關(guān)。Cho等［20］的研究結(jié)果同時(shí)還提示了δ?3脂肪酸的攝入和每周食入魚(yú)類可以降低AMD的發(fā)生率。

2.2 高糖飲食 食物血糖生成指數(shù)（di?etary glycemic index，GI）指消化食物中的糖分解后的餐后血糖水平。它為評(píng)估糖類食物的消化和吸收速度提供了一個(gè)統(tǒng)一的簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)方法。Kaushik等［21］對(duì)3654名病例進(jìn)行了10年的前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，高GI的飲食與早期AMD的發(fā)生相關(guān)（OR＝1.77，95%CI：1.13～2.78），未發(fā)現(xiàn)與晚期AMD有明確關(guān)聯(lián)。低GI的食物，如谷物纖維、燕麥等可能降低AMD的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 維生素類 類胡蘿卜素、葉黃素和玉米黃素是黃斑區(qū)的主要色素成分，也被稱為黃斑色素（macular pigment，MP），它們被認(rèn)為對(duì)AMD具有保護(hù)作用［22］。Gnther等［23］對(duì)126例AMD患者進(jìn)行了雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，一組補(bǔ)充葉黃素，一組服用安慰劑，6月后觀察MP光密度和視力，結(jié)果顯示補(bǔ)充葉黃素可以增加MP光密度，而MP光密度的增加與視力提高相關(guān)，說(shuō)明了補(bǔ)充葉黃素對(duì)AMD是有益的。MP保護(hù)AMD的機(jī)制可能在于減輕藍(lán)光吸收時(shí)的光氧化作用，MP起到抗氧化的作用。此外維生素C和E也因其抗氧化作用在預(yù)防AMD的發(fā)生發(fā)展中受到重視。但現(xiàn)有的研究，給患者補(bǔ)充維生素E和（或）β?胡蘿卜素，經(jīng)過(guò)6年的觀察，并未觀察到明顯的效果［24］。這類藥物的臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

Itty等［25］在2014年報(bào)道了關(guān)于維生素D與AMD的研究，分別測(cè)量了濕性AMD和干性AMD患者體內(nèi)的25?羥基維生素D的水平，發(fā)現(xiàn)濕性AMD患者體內(nèi)25?羥基維生素D的水平比干性AMD患者和健康對(duì)照者都明顯降低。提示維生素D缺乏也可能為濕性AMD的危險(xiǎn)因素之一。

2.4 微量元素 微量元素鋅因其所具備的抗氧化作用，在AMD的黃斑保護(hù)中受到重視。Vishwanathan等［26］針對(duì)鋅在治療和預(yù)防AMD的研究做了系統(tǒng)綜述，納入10個(gè)臨床試驗(yàn)，其中包括權(quán)威性較高的年齡相關(guān)眼病研究小組（age?related eyediseasestudy，AREDS）的結(jié)果。AREDS的研究結(jié)論是補(bǔ)充鋅可以顯著降低AMD繼續(xù)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然其他研究結(jié)果也有與其不一致的。單獨(dú)補(bǔ)充鋅劑在臨床工作中肯定也是不可行的，AMD需要綜合治療。

Chowers等［27］研究發(fā)現(xiàn)早期AMD患者視網(wǎng)膜含鐵量增多和視網(wǎng)膜表面細(xì)小疣狀物的形成是由于鐵超負(fù)荷引起，從而提出了鐵的攝入與AMD相關(guān)。

3 環(huán)境因素

大量體內(nèi)外研究證實(shí)：紫外線和可見(jiàn)光，尤其是藍(lán)光會(huì)導(dǎo)致RPE細(xì)胞的損傷，紫外線A或B照射RPE細(xì)胞均會(huì)引起其活性降低，藍(lán)光甚至降低其近40%的活性［28］。而RPE細(xì)胞損害又是AMD進(jìn)展的關(guān)鍵原因，RPE細(xì)胞損害后，其輔助視網(wǎng)膜氧供、清除視網(wǎng)膜代謝廢物的功能受到損害，導(dǎo)致光感受器細(xì)胞凋亡產(chǎn)物及脂褐素蓄積在黃斑，加重黃斑病變。我們由此推測(cè)光損傷導(dǎo)致RPE損害，繼而可能成為AMD發(fā)展的一個(gè)危險(xiǎn)因素。2013年一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了陽(yáng)光暴露確實(shí)是AMD的一個(gè)危險(xiǎn)因素［29］。

4 系統(tǒng)疾病

4.1 糖尿病 Choi等［30］收集了3008例50～87歲的受試者，探討糖尿病和早期AMD之間的關(guān)系，在排除了年齡、性別、吸煙與否、肥胖和高血壓等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)糖尿病和早期AMD存在顯著相關(guān)性，糖尿病患者比非糖尿病者更易患早期AMD（OR＝1.87，95%CI：1.07～3.28）。Tomany等［31］的研究結(jié)果則表明糖尿病與地圖狀萎縮相關(guān)，但與濕性AMD和早期AMD均不相關(guān)。糖尿病與AMD發(fā)病機(jī)制都很復(fù)雜，要尋找二者的關(guān)系還需要走很長(zhǎng)的路。

4.2 高脂血癥 高脂血癥不僅與飲食結(jié)構(gòu)相關(guān)，與個(gè)體對(duì)脂肪的代謝能力也密切相關(guān)。所以將高脂飲食和高脂血癥都列為危險(xiǎn)因素討論。Munch［32］的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血三酰甘油升高是AMD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白為保護(hù)性因素。

4.3 心血管系統(tǒng) 高血壓是中老年人群最常見(jiàn)的心血管疾病之一。高血壓所致的局部血液動(dòng)力學(xué)異常，使其可能作為AMD的危險(xiǎn)因素之一。Hogg等［33］通過(guò)病例對(duì)照研究證實(shí)了高血壓和晚期AMD之間有顯著相關(guān)性。而Klein等［34］則提出降壓藥物的使用如血管擴(kuò)張劑和β受體阻滯劑增加了AMD的風(fēng)險(xiǎn)。所以究竟是高血壓本身還是降壓藥物，亦或是二者同時(shí)增加了AMD的風(fēng)險(xiǎn)，尚待進(jìn)一步研究。

動(dòng)脈粥樣硬化是中老年人心血管系統(tǒng)常見(jiàn)病，Yang等［35］報(bào)道動(dòng)脈粥樣硬化與早期AMD發(fā)生相關(guān)，是AMD的危險(xiǎn)因素。粥樣硬化所致的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)改變可能促進(jìn)了AMD的發(fā)展。

此外，阿司匹林是心血管疾病患者常用藥，主要用來(lái)抑制血小板聚集，防治血栓形成，并且一般都是長(zhǎng)期服用。阿司匹林因其具有抗炎作用，而被認(rèn)為有可能作為AMD的保護(hù)因素，但又因其抗血小板聚集作用，可能加重CNV的出血［36］。最近的流行病學(xué)研究結(jié)果指出長(zhǎng)期服用阿司匹林與早期AMD相關(guān)（OR＝1.43；95%CI：1.09～1.88）［37］。Ye等［38］對(duì)阿司匹林與AMD的關(guān)系進(jìn)行了薈萃分析，納入了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隊(duì)列研究，結(jié)論是阿司匹林的使用與AMD無(wú)關(guān)，但它增加了AMD新生血管出血的風(fēng)險(xiǎn)。

5 眼部因素

5.1 白內(nèi)障和人工晶體 早在1989年Liu等［39］就開(kāi)始研究白內(nèi)障與AMD的關(guān)系，他通過(guò)對(duì)3087例研究對(duì)象的觀察發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障和無(wú)晶體眼的AMD發(fā)病率要高于正常晶體者。近年來(lái)的研究結(jié)果并不完全一致。2011年Jia等［4］對(duì)中國(guó)沈陽(yáng)地區(qū)的老年人研究發(fā)現(xiàn)白內(nèi)障是AMD的危險(xiǎn)因素。2013年Howard等［40］研究表明白內(nèi)障術(shù)后大約50%的晚期AMD的發(fā)病與之前的白內(nèi)障手術(shù)相關(guān)。而2007年Sntter等［41］研究結(jié)果不支持人工晶體眼是AMD的危險(xiǎn)因素。2011年北京眼科研究中心的研究結(jié)果也認(rèn)為白內(nèi)障或白內(nèi)障手術(shù)與早期、晚期AMD均無(wú)相關(guān)性［42］。關(guān)于人工晶體眼有可能增加AMD風(fēng)險(xiǎn)的原因，有研究者提出可能與人工晶體濾過(guò)光譜有關(guān)，使短波長(zhǎng)光照射黃斑，從而導(dǎo)致黃斑變性進(jìn)展。后來(lái)Rosen等［43］又提出脈絡(luò)膜厚度假說(shuō)，白內(nèi)障術(shù)后通過(guò)脈絡(luò)膜厚度的變化導(dǎo)致AMD的進(jìn)展。具體的發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

5.2 虹膜色素 虹膜的顏色越深，黑色素含量越高，而黑色素可清除自由基、抑制血管生成，所以高水平的黑色素能抵消光暴露所致的視網(wǎng)膜氧化損傷而成為保護(hù)性因素。由此推測(cè)較深的虹膜顏色可能是AMD的保護(hù)性的因素。但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)并沒(méi)有得到一致的結(jié)論。

綜上，本文綜合闡述了AMD發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究現(xiàn)狀和進(jìn)展，特別是可控因素的研究進(jìn)展，不僅有助于我們?cè)谂R床工作中對(duì)患者進(jìn)行健康指導(dǎo)，而且有助于針對(duì)這些可能的危險(xiǎn)因素，加以防控和治療。但基于這些危險(xiǎn)因素的紛繁復(fù)雜性，及彼此之間存在相互關(guān)聯(lián)和相互作用，尚需要進(jìn)行大量深入的臨床和基礎(chǔ)研究工作，來(lái)進(jìn)一步闡明AMD的危險(xiǎn)因素及其彼此關(guān)系。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.021

2014?04?08）

210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科

朱承華，Email：chenghua816＠sina.com