袁春孫明

中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的影響

袁春1孫明2

神經(jīng)系統(tǒng)在骨痂構(gòu)建過程中具有重要作用。本研究通過網(wǎng)絡(luò)檢索維普數(shù)據(jù)庫、中國萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫（1960-03/2013-02）關(guān)于神經(jīng)系統(tǒng)和骨痂構(gòu)建的文獻(xiàn)。回顧性分析了不同神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的影響，及其作用機制。經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn)：骨痂構(gòu)建是一個復(fù)雜的骨生長過程，存在復(fù)雜的生物學(xué)調(diào)節(jié)機制，受到機體內(nèi)部環(huán)境的作用，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂的構(gòu)建的具有不同的調(diào)節(jié)作用。

骨痂構(gòu)建；神經(jīng)損傷；脊髓；神經(jīng)肽；細(xì)胞因子；骨痂

骨痂的構(gòu)建受多種因素的影響，包括多種組織細(xì)胞、細(xì)胞因子之間錯綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)作用。隨著研究的不斷探入與發(fā)展，人們逐漸意識到神經(jīng)系統(tǒng)在骨代謝，特別是骨折的修復(fù)、構(gòu)建中具有重要作用[1]。它可以調(diào)節(jié)骨折修復(fù)過程中的多種反應(yīng)，影響細(xì)胞增殖、遷移和釋放。有關(guān)這方面的研究也愈來愈引起人們的重視。神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的調(diào)節(jié)包括中樞和外周兩個方面，這兩個方面既相互聯(lián)系又相互區(qū)別。

1 正常骨組織的神經(jīng)支配

早在1880年，Variot和Remy就觀察到在人和動物的骨組織中存在神經(jīng)纖維，后來科學(xué)家們將其稱之為肽能神經(jīng)[1,2]。肽能神經(jīng)在骨組織中分布廣泛，對骨代謝有重要的調(diào)節(jié)作用[3-5]，其中以含降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene-related peptide,CGRP）、P物質(zhì)（sensory neuropeptide substance P, SP）、血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）、神經(jīng)肽Y（neuropeptideY,NPY）、腺苷酸環(huán)化酶激活肽（ACAP）的神經(jīng)纖維為最多。根據(jù)其分泌的神經(jīng)肽的不同，此類神經(jīng)又分為感覺神經(jīng)和自主神經(jīng)兩類，CGRP、SP和ACAP存在于感覺神經(jīng)中，NPY和VIP存在于自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)中。其中以 CGRP免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)分布最廣，主要分布于骨組織中生長活躍的部位。在隨后的深入研究中，人們在骨膜、干骺端及骺板附近發(fā)現(xiàn)了更多的此類肽能神經(jīng)呈網(wǎng)絡(luò)狀分布，并有血管伴行于周圍，而這些區(qū)域正是骨組織最為活躍的區(qū)域，它們以成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞作為靶細(xì)胞來完成骨組織顯微結(jié)構(gòu)的構(gòu)建[6]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的調(diào)節(jié)

2.1 臨床研究

對比國內(nèi)外的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的調(diào)節(jié)出現(xiàn)兩種截然相反的結(jié)論。1960年，Gibson首次報道了并發(fā)腦損傷股骨骨折處有大量骨痂形成[7,35]。Perkins等[8]通過大量病例研究發(fā)現(xiàn)：股骨干骨折患者骨折端骨痂的合成，合并顱腦損傷患者明顯較單純股骨干骨折患者增加，且愈合時間縮短。國內(nèi)汪學(xué)軍等[9]也證實了上述情況的存在。但脊髓損傷對骨痂構(gòu)建的影響 Otfinowski卻得出了相反的結(jié)果。Otfinowski在實驗中將大鼠分成四組，第一組造成大腦皮層下?lián)p傷；第二組T10以下脊髓橫斷損傷；第三組下肢周圍神經(jīng)被橫斷；第四組為對照，無神經(jīng)損傷。在各組骨骼肌中放置同種異體凍干皮質(zhì)骨，發(fā)現(xiàn)大腦皮下層損傷組呈現(xiàn)典型的成骨加速；脊髓損傷組表現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞活性下降，成骨延遲；周圍神經(jīng)損傷組亦表現(xiàn)為成骨加速[10]，但對于發(fā)生以上改變的生物機制Otfinowski并未進行詳盡闡述。

2.2 機制探討

目前中樞神經(jīng)損傷對骨痂構(gòu)建機制的探討主要集中在細(xì)胞因子和神經(jīng)肽兩方面。

2.2.1 細(xì)胞因子的作用

中樞神經(jīng)腦損傷后，血液中調(diào)節(jié)成骨作用的細(xì)胞因子顯著增加，導(dǎo)致骨折周圍的骨痂大量形成，骨痂構(gòu)建加快。目前人們研究比較多的細(xì)胞因子有以下幾種。

（1）堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor,bFGF）

Logan等研究[11]發(fā)現(xiàn)，局部大腦組織受損時血液中bFGF濃度有短暫的升高。腦外傷后bFGF對骨痂構(gòu)建的加速作用可能來自于以下幾方面：①腦外傷后血清中bFGF濃度的升高，直接促進了骨折局部的成骨作用。②血清中升高的bFGF聚集于骨折處，從而促進更多的干細(xì)胞向骨折端聚集，這種細(xì)胞的趨化發(fā)生在骨痂構(gòu)建早期。③腦外傷后骨折端bFGF濃度高峰提前，可以促進多種的成骨細(xì)胞增殖、分化，從而促進成骨。

（2）胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）

IGF-1也是促進骨痂構(gòu)建加速的原因，腦組織損傷后IGF-l在受損神經(jīng)組織周圍持續(xù)高表達(dá)已得到證實，尤其腦脊液中IGF-1含量明顯升高[12]。Bidner[13,14]等對32例住院患者的血清進行分析，其中腦外傷并發(fā)骨折組IGF-1含量明顯增加。海斌等[15]對32例住院患者的血清進行分析發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷后血清中IGF-1含量與正常人相比并不增加，但顯著高于單純骨折組，并發(fā)腦外傷組IGF-1血清含量高于單純骨折組。但其具體作用機制是否是由于受損神經(jīng)周圍IGF-1通過破損血腦屏障被運輸至血中所致，目前尚沒有實驗進一步證實。

2.2.2 神經(jīng)肽的作用

顱腦外傷后骨痂構(gòu)建加速，還可能存在神經(jīng)肽的調(diào)節(jié)機制。隨著對神經(jīng)肽研究的不斷深入和免疫組織化學(xué)技術(shù)的進步，CGRP、SP、VIP、NPY和酪氨酸羥化酶（tyrosinehydroxylase,TH）等5種神經(jīng)肽的肽能神經(jīng)在骨組織中已被發(fā)現(xiàn)。

（1）CGRP

實驗表明，CGRP能促進成骨細(xì)胞中環(huán)磷酸腺苷形成，從而提高成骨活性，并可刺激骨髓干細(xì)胞有絲分裂和骨間質(zhì)細(xì)胞的分化，還可通過作用于破骨細(xì)胞的降鈣素受體而抑制破骨細(xì)胞的骨吸收活性。Vignery等還[16]發(fā)現(xiàn)，CGRP可增加成骨細(xì)胞中編碼IGF-1的mRNA表達(dá)及IGF-1多肽的合成，IGF-1已被證實是一種非常重要的促進骨痂構(gòu)建的生長因子。此外，CGRP還是至今已知的最強的血管擴張劑之一[17]，從而促進骨折端血管的長入，起到加速骨痂構(gòu)建的作用。而對于合并脊髓損傷的骨折，CGRP卻出現(xiàn)了不同的作用結(jié)果。國內(nèi)學(xué)者[18]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，脊髓損傷后，大鼠早期血清中CGRP升高，使得成骨加速，但骨折2周后，骨痂中 CGRP陽性表達(dá)卻明顯減少或消失，導(dǎo)致骨痂停滯在纖維骨痂與軟骨骨痂期。

（2）其他神經(jīng)肽

SP在培養(yǎng)狀態(tài)下通過與CGRP相同的機制或刺激成骨細(xì)胞活性亦能刺激成骨，但作用強度較CGRP弱得多，SP還能夠調(diào)節(jié)干細(xì)胞因子和白細(xì)胞介素-1（IL-1）的生成，IL-1是一種炎癥細(xì)胞因子，亦可促進成骨。體外實驗表明，VIP能刺激骨吸收，引起鈣離子釋放，同時 VIP也可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的合成增加，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性。而NPY卻可抑制成骨細(xì)胞中cAMP的合成而影響成骨細(xì)胞的活動[19]，此外NPY還具有血管收縮作用。

因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不同的細(xì)胞因子和神經(jīng)肽對骨痂的構(gòu)建作用是不盡相同的，而不同的神經(jīng)因子間、不同的神經(jīng)肽間，甚至是神經(jīng)因子與神經(jīng)肽間又相互作用，以一種相互交織的作用方式來調(diào)節(jié)骨痂的構(gòu)建。

3 周圍神經(jīng)系統(tǒng)在骨痂構(gòu)建中的作用

3.1 臨床研究

正常骨組織中含有大量的感覺神經(jīng)纖維和自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)纖維分布，還有小的有髓纖維和無髓纖維伴隨滋養(yǎng)血管深入骨內(nèi)。有國內(nèi)學(xué)者[20]有選擇性的將大鼠脊神經(jīng)前根和后根分別切斷，其后發(fā)現(xiàn)感覺神經(jīng)對骨代謝的影響大于運動神經(jīng)。Hukkanen等[21]建立伴有坐骨神經(jīng)橫斷的大鼠脛骨骨折模型，為排除骨折端微動和負(fù)重的影響，并以髓內(nèi)釘和管型石膏固定骨折肢體，于造模術(shù)后25天發(fā)現(xiàn)神經(jīng)切斷組脛骨骨折端有大量的骨癡形成，但生物力學(xué)檢測顯示神經(jīng)切斷組力學(xué)強度差。隨后Madsen等[22]為減少再生神經(jīng)纖維的干擾，又進一步將股神經(jīng)切斷，在骨折后35天得出了相同的結(jié)論。有國內(nèi)學(xué)者[23]將大鼠交感神經(jīng)切除2周后發(fā)現(xiàn)，實驗組骨折部骨痂外徑大，但皮質(zhì)薄，力學(xué)強度較2周前無增加，提示交感神經(jīng)切除后導(dǎo)致破骨細(xì)胞功能相對活躍。還有學(xué)者[24]證實，周圍神經(jīng)損傷后，骨折端新生骨痂中破骨細(xì)胞指數(shù)及破骨細(xì)胞吸收表面均遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于正常神經(jīng)支配組，即圍神經(jīng)損傷后對破骨細(xì)胞的抑制減弱，雖然新生的骨痂體積增大，但骨吸收較多，骨痂排列雜亂，骨痂強度減弱。

3.2 機制探討

周圍神經(jīng)損傷對骨痂構(gòu)建的作用方式，在很大程度上與中樞神經(jīng)有著相同的機制，也是通過神經(jīng)肽、細(xì)胞因子等進行調(diào)節(jié)，具體表現(xiàn)如下。

3.2.1 血流量調(diào)節(jié)

骨痂的構(gòu)建需要豐富的血流，而血流量的調(diào)節(jié)主要是周圍神經(jīng)直接參與的結(jié)果。各種肽能神經(jīng)主要分布于血管周圍，CGRP、VIP、SP均有明顯的擴血管作用。周圍神經(jīng)損傷后上述神經(jīng)肽在局部的分泌明顯增加，從而促進新生血管向骨痂部長入，促進骨痂的生長。此外，部分神經(jīng)肽還有可以直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增生的作用，從而加快骨折端滋養(yǎng)血管的生長，給骨痂構(gòu)建提供豐富的血供。

3.2.2 痛覺抑制調(diào)解

CGRP和SP均可作為類神經(jīng)纖維遞質(zhì)傳導(dǎo)痛覺，防止骨折端過度活動。周圍神經(jīng)經(jīng)損傷后，骨折區(qū)域保護性痛覺傳遞部分消失，骨折端的微動不會引起強烈的痛覺，而這種微動在骨痂的構(gòu)建過程中可以促進骨痂的生長。但同時，隨著骨痂構(gòu)建進程的繼續(xù)，由于肢體不能負(fù)重，骨痂不能按肢體負(fù)重應(yīng)力進行適應(yīng)性構(gòu)建，骨小梁不能按力線合理排列，而造成骨痂力學(xué)強度減弱。

因此周圍神經(jīng)系統(tǒng)對骨痂構(gòu)建的影響亦不相同，其作用機制又離不開中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與。

4 展望

總之，骨痂的構(gòu)建是一個極其復(fù)雜的過程，神經(jīng)因素對骨痂構(gòu)建的調(diào)節(jié)作用是肯定的[30,31]。在骨痂構(gòu)建的早期階段，顱腦損傷與周圍神經(jīng)損傷均可以使骨痂成熟出現(xiàn)加速趨勢[32]，而脊髓損傷卻起到抑制作用。但在骨痂修復(fù)后期無論是顱腦損傷、脊髓損傷還是周圍神經(jīng)損傷，對于骨痂的顯微塑形同樣產(chǎn)生了抑制作用，生成了力學(xué)強度較差的骨痂[33]。因此，這可能提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷在骨痂的塑形期全面降低了骨痂構(gòu)建過程中新生骨痂重新構(gòu)建的過程，即骨修復(fù)程序的嚴(yán)格性遭到破壞，從而最終影響了骨痂質(zhì)量構(gòu)建。這提示將來的研究應(yīng)該從分子水平進一步揭示神經(jīng)系統(tǒng)與骨痂構(gòu)建的關(guān)系[34]。了解神經(jīng)損傷與骨痂構(gòu)建、異位骨化的關(guān)系，對于臨床治療骨不連、異位骨化和骨質(zhì)疏松具有潛在的應(yīng)用前景。

[1] Akopian A,Demulder A,Ouriaghli F,et al.Efects of CGRP on human osteoclast-like cell formation:a possible connection with the bone loss in neurological disorders[J].Peptides,2000,4:559-564.

[2] Hill EL,Elde R.Distribution of CGRP-,VIP-,DBH-,SP-,and NPY-immunoreactive nerves in the periosteum of the rats[J].Cell Tissue Res,1991,(264):469-480.

[3] Togari A,AraiM,MizutaniS,etal.Expression ofmRNAsfor neuropeptide receptors and beta-drenergic receptors in human osteoblasts and human osteogenic sarcona cells[J].Neurosci Lett,1997, 233(2-3):125-128.

[4] Ransjo M,Lie-A,Mukohyama H,et a1.Microisolated rnouse osteoclasts express VIP-1 and PACAP receptors[J].Biochem Biophys Res Commum,2000,274(2):400-404.

[5] 朱建平，張伯勛，劉鄭生，等.選擇性神經(jīng)根損傷對大鼠骨代謝影響的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2002，9（4）：354-6.

[6] Hays SA,Khodaparast N,Sloan AM,et al.The isometric pull task：a novel automated method for quantifying forelimb force generation in rats[J].J Neurosci Methods,2013,14(2):329-337.

[7] Gibson JMC.Multiple injuries：management of the patient with a fractured femur and a head injury[J].J Bone Joint Surg(Br),1960, 42(3):425.

[8] Perkin SR,Skirving AP.Callus formation and the rate of healing of femoral fractures in patients with head injuries[J].J Bone Joint Surg(Br),1987,69(4):521.

[9] 汪學(xué)軍，裴福興，池雷霆，等.骨折合并腦外傷時骨愈合過程中bFGF作用的實驗研究[J].中華骨科雜志，2003，23（1）：54.

[10]Ofinowski J.Heterotopic induction of osteogenesis in the course ofneural injury[J].Patol Po1,1993,44：133-8.

[11]Logan A,Frautschy SA,Gonzalez AM,et a1.A time course for the focal elevation synthesis of basic fibroblast growth factor and one of it shigh-afinity receptors（fig）following a localized cortical brain injury[J].J Neumsci,1992,12(12):3828.

[12]Cutlip RG,Baker BA,Hollander M,et al.Injury and adaptive mechanisms in skeletal muscle[J].J Electromyogr Kinesiol, 2009,14(3):358-372.

[13]Bidner SM,Rubins IM,Desjardins JV,et a1.Evidence for a humoral mechanism for enhanced osteogenesis after head injury[J]. JBone Joint Surg（Am）,1990,72(8):1144

[14]Beeton CA,Brooks RA,Rushton N.Circulating levels of insulinlike growth factor 1 and insulin-like growth factor binding protein-3in patients withsevere headinjury[J].JBone Joint Surg(Br), 2002,84(3):43.

[15]海濱，郯祖根，董啟榕，等.骨折合并中樞神經(jīng)損傷后其愈合加速的原因[J].骨與關(guān)節(jié)損傷雜志，2004，19（4）：227.

[16]Vignery A,MeCarthy TL.The neuropepmle caleitomin gene-realted pepide stmulates insulin-like gowth factor production by primary fetal rat ostecblasts[J].Bone,1996,18:331-335.

[17]King KB,Opel CF,Rempel DM.Cyclical articular joint loading leads to cartilage thinning and osteopontinproduction ina novel in vivo rabbit model of repetitive finger flexion[J].Osteoarthritis Cartilage,2005,14(11):971-978.

[18]鄧永江，李琳，李亞非，等.神經(jīng)肽在大鼠脊髓損傷后脛骨骨痂中的表達(dá)[J].臨床與實驗病理學(xué)雜志，2001，17（6）：512.

[19]Elliott MB,Barr AE,Clark BD,et al.Performance of a repetitive task by aged rats leads to median neuropathy and spinal cord inflammation with associated sensorimotor declines[J].Neuroscience,2010,14(3):929-941.

[20]朱建平，張伯勛，劉鄭生，等.選擇性神經(jīng)根損傷對大鼠骨代謝影響的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2002，4：354-356.

[21]Hukkanen M,Kontlinen YT,Santavnta S,et al.Effect of scianic nerve section on neural ingrowth into the rat tibial fracture callus [J].Clin Orthop,1995,(311):247-257.

[22]Madesn JE,Hukkanen M,Aune AK,et al.Fracture healing and callus innervation after peripheral nerve resection in rats[J].Clin Orthopt,1998,(351):230-240.

[23]秦煜，裴國獻(xiàn)，吳嵐曉.抗NGF抗體對sD大鼠股骨發(fā)育的作用[J].中國臨床康復(fù)，2003，2：206-207.

[24]苗軍，夏群，張繼東，等.失神經(jīng)對大鼠脛骨骨痂構(gòu)建影響作用的實驗研究[J].中國矯形外科雜志，2003，12：834-836.

[25]Wildburger R,Zarkovic N,Tohkovie G et a1.Post-traumatic hormonal disturbances prolactin as a link between head injury and an hanced osteogenesis[J].J Endocrinal Invest,1998,21:78-86.

[26]Fedorczyk JM,Barr AE,Rani S,et al.Exposure-dependent increases in IL-1beta,substance P,CTGF,and tendinosis in flexor digitorum tendons with upper extremity repetitive strain injury[J].J Orthop Res,2010,14(3):298-307.

[27]Xin DL,Harris MY,Wade CK,et al.Aging enhances serum cytokine response but not task-induced grip strength declines in a rat model of work-related musculoskeletal disorders[J].BMC Musculoskelet Disord,2011,14:63.

[28]Kietrys DM,Barr AE,Barbe MF.Exposure to repetitive tasks induces motor changes related to skill acquisition and inflammation in rats[J].J Mot Behav,2011,14(6):465-476.

[29]Newmen RJ,Stone MH,Mukherjee SK.Accelerated fracture union in association with severe head injury[J].Injury,1987,18:241.

[30]Phillips LS,Vassi]opoulou,Sellin R.Somatomedins[J].New Engl J Med,1980,302:371.

[31]Li J,Ahmad T,Spetea II,et a1.Bone reinnervation after fracture: Astudy in the rat[J].J Bone Miner Res,2001,168:1505-1510.

[32]Jones KB,Mollano AV,Morcuende JA.Bone and brain:a review of neural,hormonal,andmusculoskeletal connections[J].Iowa Orthop J,2004,24:123-132.

[33]姚建華，時述山，李亞非，等.神經(jīng)生長因子對骨痂構(gòu)建影響的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2000，7（10）：996.

[34]Ransjo M,Lie A,Mukohyama H,et al.Mieroisolated mouse osteoclasts express Wang B,Tang JB.Increased suture embedment in tendons:an efective method to improve repair strength[J].J Hand Surg(Br),2002,27:333-336.

[35]Kummari SR,Davis AJ,Vega LA,et al.Trabecular microfracture precedes cortical shell failure in the rat caudal vertebra under cyclic overloading[J].Calcif Tissue Int,2009,14(2):127-133.

The effect of the callus construction about the central nervous system and the peripheral nervous system

Yuan Chun1,Sun Ming2.1Department of Orthopaedics,the Central Hospital of Zibo City,Zibo Shandong,255020;2 the OPD of Traffic Police Detachment of Zibo City,Zibo Shandong,255020,China

The nervous system plays an important role in the construction of callus.This study retrospective analyses the literatures on the relation between construction of the nervous system and bone callus through VIP database,China Wanfang database andPubMeddatabase（1960-03/2013-02）.Theretrospectivestudieshave beendone totheeffect of different nervous system on callus construction and its mechanism.The analysis showed that callus construction is a complex bone growthprocess.There iscomplex biologicalregulatorymechanism,andit isregulated by the body'sinternalenvironment. The regulation roles for the construction of callus are different to the central nervous system and the peripheral nervous system.

Construction;Nerve injuries;Neuropeptides;Neuropeptide;Growth factors;Callus

R322.8；R683

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2015.04.018

swgk2014-12-0248

袁春（1978-）男，博士后，主治醫(yī)師。工作方向：骨科創(chuàng)傷。

2014-12-30）

1山東省淄博市中心醫(yī)院骨科，山東淄博255020；2山東省淄博市交警支隊門診部，山東淄博255020