屈王波，徐益培，陳佳倩，王帥峰，蘇志成，邱方利

（臺州學(xué)院 醫(yī)藥化工學(xué)院，浙江 臺州318000）

4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯，分子式：C8H12N2O2，分子量：168.09，本品為淡黃色固體粉末。它是典型的吡唑類化合物，該類化合物是一種具有廣泛生物活性的雜環(huán)化合物[1]；由于吡唑環(huán)的特性，環(huán)上的取代基都可以進(jìn)行變化，可得到眾多衍生物，因此，它可進(jìn)一步用于合成噻吩等，是醫(yī)藥、農(nóng)藥和染料等精細(xì)化學(xué)品的重要中間體[2-3]。

該類中間體合成方法文獻(xiàn)報(bào)道較多。簡單的吡唑環(huán)合成主要有硫酸肼法、硫酸二肼法和水合肼法[4-5]。文獻(xiàn)報(bào)道中，用乙氧亞甲基丙二酸二乙酯與水合肼在乙醇溶劑反應(yīng)生成5- 羥基-4- 吡唑甲酸乙酯；用乙氧亞甲基丙二酸二乙酯和甲基肼的反應(yīng)，也可得到吡唑類化合物[6]。實(shí)際中，吡唑環(huán)上有多個(gè)取代基的化合物的合成卻是相對困難。

由于在乙酰丙酮酸甲酯在結(jié)構(gòu)上存在著β-二羰基，相鄰的兩個(gè)吸電子基團(tuán)使中間的亞甲基酸性加強(qiáng)，與堿作用可生成碳負(fù)離子，可與鹵代烴發(fā)生親核反應(yīng)先得到烴基取代物[7]。然后進(jìn)一步環(huán)合得到含有取代基的吡唑類化合物[8]。但是實(shí)驗(yàn)過程相對復(fù)雜，收率不高。

本文根據(jù)合成的原理，采用乙酰丙酮酸甲酯為主要原料，以碳酸銫為催化劑，先與碘甲烷發(fā)生甲基化反應(yīng)；然后直接和水合肼反應(yīng)，合成4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯，過程比較簡單。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

蒸餾水、乙酰丙酮酸甲酯（自制）、丙酮、碳酸銫、碘甲烷、濃鹽酸、二氯甲烷、水合肼等均為市售化學(xué)純。

Bruker AVANCE III 400 核磁共振波譜儀；ZNHW 型電子控溫儀；85-1 型磁力攪拌器；SHZ-D（Ⅲ）型循環(huán)水式真空泵；RE-52AA 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器；FA2004A 電子天平。

1.2 4,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成路線

以乙酰丙酮酸甲酯為原料，丙酮為溶劑，在堿催化作用下與碘甲烷發(fā)生反應(yīng)，生成中間體，然后繼續(xù)與水合肼進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯（1）。合成路線如下：

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

在100mL 燒瓶中，冰浴下加入乙酰丙酮酸甲酯1.44g（10mmol），丙酮30mL 碘甲烷3.26g（23mmol），碳酸銫4.24g（13mmol），攪拌下密閉反應(yīng)30min；然后緩慢加熱升溫到60℃，保溫回流6h 后，停止反應(yīng)。滴加濃HCl 調(diào)節(jié)pH 值到1～1.5，加20mL 水，用二氯甲烷（3×15mL）萃取，得萃取液。

將上述萃取液置于150mL 燒瓶中，攪拌水浴冷卻，滴加0.882g（15mmol）的水合肼，然后于室溫反應(yīng)16h。反應(yīng)結(jié)束，減壓去除溶劑。以硅膠柱色譜法純化，展開劑為的石油醚和乙酸乙酯（2∶1），最后得淡黃色產(chǎn)物1 為1.23g（7.3mmol），收率為73.1%。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁譜圖確認(rèn)。

2 結(jié)果與討論

2.1 不同原料配比甲基化反應(yīng)的影響

首先我們考察甲基化反應(yīng)中碘甲烷的投料量對產(chǎn)物收率的影響，結(jié)果見表1。

表1 碘甲烷投料比對甲基化的影響Tab.1 Influence of ratio of methyl iodide on themethylation reaction

圖2 碘甲烷投料量對甲基化的影響Fig.2 Influence of ratio of methyl iodide onthe methylation reaction

從圖2 中可以看出，在第一步甲基化反應(yīng)中，碘甲烷的加入量直接影響中間產(chǎn)物的生成，加入量少于和只有2 倍時(shí)，產(chǎn)物收率較差；實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)碘甲烷加入少，產(chǎn)物為一個(gè)甲基與兩個(gè)甲基取代的混合物，會影響整個(gè)反應(yīng)；而當(dāng)達(dá)到2.15 倍以上時(shí)，收率趨于平穩(wěn)；最后確定1∶2.15 為適宜配比。

2.2 不同催化劑對甲基化反應(yīng)的影響

反應(yīng)體系中堿性物質(zhì)的存在，能有效地產(chǎn)生碳正離子，促進(jìn)甲基化反應(yīng)的進(jìn)行；實(shí)驗(yàn)中考察了不同催化劑對甲基化反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。

表2 不同催化劑對甲基化反應(yīng)的影響Tab.2 Influence of different catalysts onthe methylation reaction

從表2 可以看出，在甲基化反應(yīng)，催化劑的使用對產(chǎn)率的影響較大，各種堿性的催化劑對反應(yīng)都具有一定的催化作用，其中碳酸銫的催化效果最好。

2.3 溶劑對甲基化反應(yīng)的影響

不同的溶劑對于反應(yīng)的進(jìn)行有著一定的影響，選擇適合的溶劑對于提高反應(yīng)速度和產(chǎn)率有著至關(guān)重要的作用。

表3 不同溶劑對甲基化反應(yīng)的影響Tab.3 Influence of different solvents on themethylation reaction

圖1 4,4,5-三甲基-4H-吡唑-3-甲酸甲酯的合成路線Fig.1 Synthetic route of 4,4,5-trimethyl-4H-Pyrazole-3carboxylicacid ,methyl ester

從表3 可以看出，甲基化反應(yīng)的溶劑對反應(yīng)的產(chǎn)率也有較大影響，其中丙酮作溶劑反應(yīng)產(chǎn)率最高。

2.4 水合肼投料量對環(huán)化的影響

在環(huán)化反應(yīng)過程中，研究了不同的投料比對環(huán)化反應(yīng)的產(chǎn)率的影響。

表4 水合肼投料量對環(huán)化的影響Tab.4 Influence of ratio of hydrazine hydrate on thecyclization

圖3 水合肼投料量對環(huán)化的影響Fig.3 Influence of ratio of hydrazine hydrate on the cyclization

從圖3 可以看出，在環(huán)化反應(yīng)中，水合肼的投料量直接影響產(chǎn)物的生成。當(dāng)投料量大于1.4 之后，產(chǎn)物收率趨于穩(wěn)定；綜合考慮，最后確定1.5 倍為最佳的投料比。

2.5 溫度對環(huán)化的影響

溫度對環(huán)化反應(yīng)也有一定的影響，下面是研究溫度對環(huán)化反應(yīng)的研究結(jié)果。

表5 溫度對環(huán)化的影響Tab.5 Influence of temperature on the cyclization

圖4 溫度對環(huán)化的影響Fig.4 Influence of temperature on the cyclization

從圖4 可以看出，在環(huán)化反應(yīng)中，溫度對反應(yīng)的產(chǎn)率具有一定的影響，在較低溫度產(chǎn)率較低，隨溫度的升高產(chǎn)率不斷提高，40℃后產(chǎn)率趨于穩(wěn)定。最后確定40℃為環(huán)化的最佳反應(yīng)溫度。

2.6 目標(biāo)產(chǎn)物的表征

用核磁共振儀檢測目標(biāo)產(chǎn)物，測得1H NMR（400 MHz,DMSO）:δ 3.86（3H，s，CH3）,2.17（3H，s，CH3）,1.27（6H，m，CH3,CH3）。用1C NMR（400 MHz,DMSO） 進(jìn)一步確認(rèn)，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)為4,4,5- 三甲基-4H- 吡唑-3- 甲酸甲酯。具體見圖5、6。

圖5 產(chǎn)物的核磁氫譜Fig.5 1H NMR of product

圖6 產(chǎn)物的核磁碳譜Fig.6 1C NMR of product

3 結(jié)論

本文以乙酰丙酮酸甲酯為起始原料，經(jīng)過甲基化、環(huán)化合成4,4,5- 三甲基-3- 吡唑甲酸甲酯。該方法不用分離中間產(chǎn)物，操作方便，可以合成較好的產(chǎn)物。

在甲基化過程中，采用碳酸銫為催化劑、丙酮為溶劑，控制投料配比得到較高產(chǎn)率的3,3- 二甲基-2，4- 二氧- 戊酸甲酯中間體，然后在環(huán)合中水合肼的投料量為1.5 倍，控制反應(yīng)溫度為40℃，可以得到73.1%的目標(biāo)產(chǎn)物。

［1] 柯子勤.1- 苯基-4- 乙氧羰基-5- 羥基吡唑的合成［J].新疆師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版）,2005,24（4）:56-57.

［2] 黃鋒.新型吡唑衍生物配體的合成及其配合物結(jié)構(gòu)研究［D].浙江寧波,寧渡大學(xué),2009.

［3] 陳娟,席海濤,張秀芹，等.3- 甲基-4- 吡唑甲酸和3,5- 二甲基-4- 吡唑甲酸的合成［J].精細(xì)化工，2007,24（3）:8-11.

［4] 楊建瑜,田永仁.吡螨胺中間體3- 乙基-5- 吡唑羧酸乙酯的合成［J].現(xiàn)代農(nóng)藥,2002,1（2）:13-20．

［5] 譚成俠,沈德隆,翁建全，等.3- 乙基-5- 吡唑酸乙酯的合成研究［J].浙江大學(xué)學(xué)報(bào),2005,32（2）:204-206．

［6] Sharma K,Femandes P.S.Synthesis and biological activity of substituted quinolones derived from 6-fluoro-3-carbethoxy-lH-quinolin-4-one［J].Indian Journal of Heterocyclic Chemistry,2006,15（3）:253-258.

［7] 方大為.銫堿作用下丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯的烴基化、芳硫（硒）化反應(yīng)研究［D].湖南大學(xué),2008.

［8] T.van Herk, J.Brussee, A.M.C.H.van den Nieuwendijk, P.A.M.van der Klein, A.P.IJzerman, C.Stannek, A.Burmeister, A.Lorenzen.Pyrazole Derivatives as Partial Agonists for the Nicotinic Acid Receptor［J].J.Med.Chem.，2003,46:3945-3951.