李衛(wèi)民，張熾敏，，高啟，史進(jìn)軍

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 超聲科，江蘇 南京 210009)

·論 著·

硝酸甘油影響兔腦動脈血流的實(shí)驗(yàn)研究

李衛(wèi)民1，張熾敏1，2，高啟2，史進(jìn)軍2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 超聲科，江蘇 南京 210009)

目的:通過應(yīng)用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測家兔服用硝酸甘油(NTG)前后頸總動脈血流變化，探討NTG對腦血流的影響。方法：選取健康成年家兔15只，麻醉后先用CDFI測定頸總動脈內(nèi)徑和基礎(chǔ)的血流動力學(xué)參數(shù)，然后給予NTG，并在1 h內(nèi)每隔5 min重復(fù)測定頸總動脈內(nèi)徑和血流動力學(xué)參數(shù)。對各個時間點(diǎn)的檢測數(shù)據(jù)進(jìn)行對比分析，并進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果：與服用NTG前相比，服用NTG后的各時間點(diǎn)頸總動脈內(nèi)徑未見明顯變化(P>0.05)，PSV、EDV、TAMAX、PI、RI均呈先降低后回升，逐漸恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)的表現(xiàn)，5 min左右達(dá)最低水平，瞬時血流量也發(fā)生同步的變化。結(jié)論：服用NTG不影響家兔頸總動脈內(nèi)徑，但可使腦血流量有相應(yīng)的短暫性降低。

硝酸甘油； 超聲； 腦動脈； 家兔

硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)作為一種改善血管平滑肌舒張功能的血管擴(kuò)張劑，臨床常用于緩解心絞痛和急性心肌梗死，改善慢性心力衰竭等癥狀[1]。在NTG的臨床使用過程中，陸續(xù)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)的報道，常見的不良反應(yīng)主要為頭痛、頭暈等腦部癥狀，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)暈厥、昏迷等[2-4]，曾有學(xué)者認(rèn)為這可能與服用NTG后出現(xiàn)的腦血流紊亂有關(guān)[5]。本研究通過應(yīng)用彩色多普勒血流顯像(CDFI)檢測家兔腦動脈血流在服用NTG前后的變化，探討NTG對家兔腦動脈血流的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1實(shí)驗(yàn)對象 家兔15只，雌雄不限，體質(zhì)量(3.05±0.63)kg。由東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院動物房提供。

1.1.2儀器 使用GE Logiq S6 超聲顯像儀，探頭工作頻率12 MHz。

1.1.3實(shí)驗(yàn)用藥 NTG片劑，規(guī)格0.5 mg·片-1(北京益民藥業(yè)有限公司，批號20150514)。給藥方法和劑量模擬人體試驗(yàn)：將0.5 mg的片劑溶于0.5 ml生理鹽水制成NTG懸濁液，試驗(yàn)時用1 ml注射器將NTG懸濁液滴入實(shí)驗(yàn)家兔口中0.025 ml[相當(dāng)于0.5 mg·(60 kg)-1的人體用量]。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)家兔經(jīng)2%戊巴比妥鈉(劑量1 ml·kg-1，持續(xù)2 h左右)靜脈麻醉后，固定于實(shí)驗(yàn)臺上，暴露頸部，用8%的硫化鋇溶液去除頸部兔毛。將超聲探頭置于頸部并顯示右側(cè)頸總動脈(common carotid artery，CCA)，同時將脈沖多普勒取樣容積置于CCA中央(取樣容積1 mm，聲束與血流夾角為45°～60°)，測量基礎(chǔ)狀態(tài)的CCA內(nèi)徑和血流動力學(xué)參數(shù)：收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)、舒張末期血流速度(diastolic end flow velocity，EDV)、平均血流速度(mean time-averaged velocity，TAMAX)、搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)和阻力指數(shù)(resistance index，RI)。在家兔舌下滴注NTG后，每隔5 min重復(fù)測量CCA相同部位的內(nèi)徑和血流動力學(xué)參數(shù)，持續(xù)時間1 h。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

計量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間血管內(nèi)徑和血流參數(shù)各時間點(diǎn)的比較用單因素重復(fù)測量方差分析，與用藥前數(shù)據(jù)的比較采用配對t檢驗(yàn)，應(yīng)用SPSS 17.0軟件對所采集信息進(jìn)行分析，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)家兔基礎(chǔ)的CCA超聲表現(xiàn)

見圖1。

a.CCA長軸切面圖像； b.CCA彩色多普勒血流圖； c.CCA脈沖多普勒血流頻譜

圖1 實(shí)驗(yàn)家兔CCA超聲表現(xiàn)

2.2 服用NTG前后實(shí)驗(yàn)家兔CCA的超聲檢測結(jié)果

服用NTG前，服用5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60 min家兔CCA內(nèi)徑分別為(0.22±0.02)、(0.22±0.02)、(0.21±0.02)、(0.21±0.01)……(0.22±0.02) cm，服藥前后各時間點(diǎn)CCA內(nèi)徑變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

服用NTG前后，實(shí)驗(yàn)家兔CCA血流動力學(xué)參數(shù)在各時間測量點(diǎn)所測的平均值見表1。從表中數(shù)據(jù)可以看出，服藥后CCA的血流速度出現(xiàn)快速下降，于服藥后5 min達(dá)到最低值，PI、RI也出現(xiàn)相應(yīng)降低。于服藥5 min后，CCA的血流動力學(xué)參數(shù)測值逐漸回升，1 h左右恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)。CCA血流動力學(xué)參數(shù)受NTG影響的變化趨勢見圖2、3。

以瞬時血流量(Q)=3.14×TAMAX×D2/4的簡易計算公式，粗略計算出家兔在服用NTG前后CCA各時間點(diǎn)的瞬時血流量變化(圖4)。

3 討 論

3.1 相關(guān)的研究及本研究的特點(diǎn)

近年來，雖然服用NTG出現(xiàn)腦部癥狀的報道并不少見，且已有研究認(rèn)為NTG可致腦血流速度降低[6-8]，但可能限于研究方法的匱乏，有關(guān)于NTG導(dǎo)致腦血流變化的研究并不多，也不夠深入。Dahl等[9]于1989年首先應(yīng)用經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)研究了NTG對大腦中動脈血流影響。與之相比，本研究的特點(diǎn)在于應(yīng)用了近代先進(jìn)的CDFI技術(shù)，相對于TCD，高頻CDFI可在清晰顯示血管結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，準(zhǔn)確地測及血流速度，并以此計算血流量[10]。由于正常人腦血流的70%來源于CCA，其變化與腦血流的變化密切相關(guān)[11]。同時，本研究的方法和過程模擬人體試驗(yàn)，因此本研究結(jié)果除了有助于全面地評價NTG對腦血流的影響外，對進(jìn)一步的人體試驗(yàn)也具有一定參考意義。

表1 服用NTG前后家兔CCA血流動力學(xué)參數(shù)測值

a與用藥前比較P<0.05

圖2 服用NTG前后家兔CCA血流速度變化趨勢

圖3 服用NTG前后家兔CCA PI、RI的變化趨勢

圖4 服用NTG前后家兔CCA瞬時血流量變化趨勢圖

3.2 NTG對家兔CCA血流的影響

NTG一直被公認(rèn)的藥理作用是擴(kuò)張靜脈、小動脈，降低動脈血壓，減輕心臟負(fù)荷，從而降低心肌細(xì)胞耗氧量[12]。然而，本研究和以往的相關(guān)研究結(jié)果均表明，NTG可對腦血流產(chǎn)生影響，服用NTG后CCA血流速度降低。從圖2曲線可以發(fā)現(xiàn)，NTG對CCA血流產(chǎn)生影響的時間點(diǎn)主要是在服藥后0～5 min，即血流速度在服藥后即刻出現(xiàn)快速下降，至5 min左右達(dá)到最低點(diǎn)；5 min后血流速度出現(xiàn)緩慢回升，約40 min后恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)。這與NTG的藥代動力學(xué)密切相關(guān)，舌下含服NTG 2～3 min即起效，5 min達(dá)最大，持續(xù)時間40 min左右[13]。從圖3可見，在NTG影響CCA血流速度的同時，PI、RI也呈現(xiàn)同步的變化，NTG導(dǎo)致的CCA血流速度下降，PSV的降低幅度相對大于EDV，這可能與周圍毛細(xì)血管網(wǎng)的開放，從而防止腦血流量過度降低有關(guān)?；诠艿纼?nèi)液體流量與流速和管徑的相關(guān)關(guān)系[14]，結(jié)合本實(shí)驗(yàn)中CCA管徑在服用NTG后無明顯變化的結(jié)果，我們進(jìn)一步認(rèn)為，在NTG作用下，CCA血流量與血流速度同步出現(xiàn)先下降后回升變化。

3.3 NTG影響腦血流量的潛在風(fēng)險

在NTG作用下家兔CCA血流量出現(xiàn)瞬時降低，有可能是一個值得關(guān)注的負(fù)面作用。其原因在于：(1)CCA血流量的下降直接反映腦血流量的下降。圖4結(jié)果表明，服用NTG后單側(cè)CCA血流量下降的最低值可達(dá)到基礎(chǔ)血流量的1/4左右，以腦部血供來自雙側(cè)頸總動脈和椎動脈推算，服用NTG后腦部血流量的瞬時降低可達(dá)單側(cè)CCA血流降低量絕對值的兩倍至四倍之間，這一結(jié)果有可能是人體服用NTG后出現(xiàn)腦部癥狀的主要原因。(2)NTG引起腦部血流量降低的特點(diǎn)是作用快，持續(xù)時間較長。服用NTG后5 min，腦部血流量快速下降至最低，這與文獻(xiàn)中服用NTG后很快出現(xiàn)劇烈頭痛的報道相一致。服用NTG后腦部血流量恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)需要40 min左右，由于持續(xù)時間較長，對于腦血管儲備功能不佳的老年人，有可能進(jìn)一步加重腦組織的缺血、缺氧[15-16]。(3)老年人群是動脈粥樣硬化疾病的發(fā)病主體，部分患者由于腦動脈狹窄的發(fā)生，其腦血管儲備能力降低，缺血性腦卒中的發(fā)生率也相應(yīng)增高[17]，對于合并腦動脈狹窄的心絞痛患者，含服NTG可能會在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步加重缺血性腦卒中的發(fā)生，從而造成嚴(yán)重的后果。

本研究僅涉及服用NTG后對CCA血流的檢測，進(jìn)而分析NTG對腦血流的影響。限于研究條件，未就NTG對顱內(nèi)腦動脈的直接作用，對心臟泵血功能的影響加以探討。因此，有必要進(jìn)行更深入的研究。

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Experiment on cerebral blood flow affected by nitroglycerin in rabbits

LI Wei-min1，ZHANG Chi-min1,2，GAO Qi2，SHI Jin-jun2

(1.SchoolofMedicine，SoutheastUniversity,Nanjing210009,China; 2.DepartmentofUltrasound，ZhongdaHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210009，China)

Objective: To explore the effect of nitroglycerin(NTG)on cerebral blood flow.Methods:In 15 anesthetized healthy adult rabbits，the diameter(D) and blood flow hemodynamic parameters of right common carotid artery(CCA) were measured by color doppler flow imaging (CDFI)before and after NTG administration. The measuring timing of post-administration were 5，10，15，20，25，30，35，40，45，50，55 and 60 min. All data were compared and analyzed.Results:Compared with the basal level in the absence of nitroglycerin，the D in every point did not change(P> 0.05)，PSV，EDV，TAMAX，PI，RI，Q were decreased sharply at first 5min，and then recovered to basic performance within the following 35 min gradually.Conclusion:After NTG administration，the D of CCA is unchanged in rabbits，the blood flow is decreased，which indicate that the cerebral blood flow has a corresponding transient decline.

nitroglycerin； cerebral artery； ultrasound; rabbits

2015-09-07

2015-10-01

李衛(wèi)民(1988-)，男，安徽宿州人，在讀碩士研究生。E-mail：1005342597@qq.com

張熾敏 E-mail:13032544972@163.com

李衛(wèi)民，張熾敏，高啟，等.硝酸甘油影響腦動脈血流的動物實(shí)驗(yàn)研究[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2015，34(6)：1005-1008.

R-332; R972.3

A

1671-6264(2015)06-1005-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．033