蔣華，周江，戴林峰，魯俊，陳明祺

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029)

·綜 述·

危重病患者肝損傷的研究進(jìn)展

蔣華，周江，戴林峰，魯俊，陳明祺

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 南京 210029)

肝臟在危重病發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，它參與機體反應(yīng)，清除體內(nèi)有害的因子和產(chǎn)物。危重病及其治療方式，包括膿毒癥、休克、藥物和腸外營養(yǎng)等，容易誘導(dǎo)肝損傷。因此，危重病引起的肝損傷是病情加重的重要環(huán)節(jié)。然而，危重病患者肝損傷的病情評估和診斷治療仍然比較困難，可能是由于缺乏特異性的診斷評估工具和臨床上對肝損傷的認(rèn)識不足。作者對危重病肝損傷的定義、診斷評估指標(biāo)、發(fā)病機制等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

肝損傷； 危重??； 綜述

肝臟的基本功能是清除內(nèi)毒素和細(xì)菌，代謝藥物，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和合成代謝、免疫和凝血所需的蛋白等。重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)收治各種原因引起的危重病患者，通常都伴有缺血缺氧、感染和免疫狀態(tài)失衡等表現(xiàn)。這些都會損害肝臟的分泌、合成和解毒功能，從而引起凝血功能障礙、感染加重、低血糖和多器官功能障礙綜合征等全身并發(fā)癥，病情嚴(yán)重還會出現(xiàn)肝衰竭和肝性腦病[1]。由于缺乏特異性的實驗室指標(biāo)和簡便易行的肝功能評估方法，早期明確診斷危重病患者肝損傷仍然比較困難。因此，臨床上因肝損傷診治不及時影響危重病患者預(yù)后的現(xiàn)象時有發(fā)生。作者從疾病的定義、評估指標(biāo)、發(fā)病機制、治療等方面進(jìn)行綜述，以期更好地認(rèn)識危重病引起的肝損傷。

1 定義

目前肝損傷還是通過血清生化指標(biāo)來定義，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)血清濃度升高。肝功能障礙指肝臟合成或清除功能紊亂，包括國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)異常和血清膽紅素濃度升高。急性肝衰竭指由于肝損傷引起肝臟合成功能障礙和肝性腦病。約有60%的患者在入ICU時伴有這些指標(biāo)的異常，而且與30 d病死率有相關(guān)性[2]。肝損傷一般分肝細(xì)胞損傷和膽汁淤積。

危重病患者肝細(xì)胞損傷是指由于低氧性肝炎、凝血功能障礙、感染性休克和藥物性肝損傷引起的肝細(xì)胞可逆性損傷或壞死，其主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶(AST、ALT)濃度升高。AST和ALT都在肝臟竇狀內(nèi)皮細(xì)胞清除，兩者濃度反映了肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化和清除功能。肝損傷時肝細(xì)胞通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ALT和AST釋放到血漿。ALT和AST在發(fā)病初期迅速升高，隨后升高速度減緩。但是AST升高并不一定代表肝細(xì)胞損傷，它也可以由許多其他組織產(chǎn)生，例如骨骼肌、肺、心肌、腦等器官，尤其是ICU中血流動力學(xué)異常患者更容易釋放AST。ALT主要存在于肝臟中，ALT正?；九懦螕p傷可能。但是酒精性肝病患者由于缺乏ALT合成輔酶，血清ALT濃度偏低。因此，通過血清轉(zhuǎn)氨酶檢測出肝損傷的準(zhǔn)確性偏低，而且肝損傷也可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急劇升高，也可能輕度改變。膽汁淤積是指由于各種病因引起膽汁生成、分泌或排泄功能改變導(dǎo)致腸道膽汁減少或完全沒有。其實驗室表現(xiàn)是高膽紅素血癥，同時伴有膽系酶升高，如ALP和γ-GT。ALP是膽汁淤積的敏感指標(biāo)，梗阻引起的膽汁酸濃度升高刺激ALP合成釋放入血。

2 評估指標(biāo)

2.1 膽紅素

血清膽紅素濃度主要取決于紅細(xì)胞老化，以及血漿白蛋白結(jié)合轉(zhuǎn)運、結(jié)合和釋放膽紅素的能力。因此，膽紅素升高的原因可能是生成增多(溶血)、肝功能障礙或肝后梗阻。危重病患者出現(xiàn)高膽紅素血癥的主要原因有低氧性肝損傷、膿毒癥、藥物和腸外營養(yǎng)(PN)。11%～32%入ICU患者伴有高膽紅素血癥，而且膽紅素升高會加重感染和影響預(yù)后[3-4]。溶血極少發(fā)生，膽道梗阻也很容易診斷，因此血清膽紅素是最方便測試肝功能的指標(biāo)，已被納入了多個器官功能障礙評分系統(tǒng)。但是血清膽紅素改變往往出現(xiàn)肝損傷的后期，在發(fā)病早期轉(zhuǎn)氨酶出現(xiàn)異常而膽紅素仍然正常，往往會延誤肝損傷的診治。

2.2 血清白蛋白

肝臟是人體合成蛋白的主要場所。白蛋白和凝血因子僅在肝臟合成，因此檢測這些蛋白的血清濃度能評估肝臟的合成功能。白蛋白血清濃度受到其生成、分解和變化，以及血管外分布影響。因此，ICU患者出現(xiàn)低蛋白血癥說明有失血，血管通透性改變，營養(yǎng)不良或血液稀釋，而不僅僅是肝功能損傷。還有白蛋白參與急性期反應(yīng)，伴隨應(yīng)激的發(fā)生而急劇下降。由于以上原因，血清白蛋白并不能作為危重病患者肝功能的特異性指標(biāo)。

2.3 INR

INR提示內(nèi)源性凝血途徑的活力，包括凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ和纖維蛋白原。由于這些因子的半衰期比較短，肝臟合成功能改變和生成減少會很快引起INR升高。INR與總膽紅素和肌酐共同組成終末期肝病模型評分，用于評估肝硬化患者接受肝移植的緊迫程度。但是還有其他許多因素會導(dǎo)致INR延遲，像VitK缺乏、藥物、容量過多血液稀釋，還有彌散性血管內(nèi)凝血或大出血消耗過多凝血物質(zhì)。因此，INR也不是肝功能的特異性指標(biāo)。

2.4 吲哚青綠清除率

早在1960年，人們就發(fā)現(xiàn)測定染色劑吲哚青綠清除率(PDRICG)可以動態(tài)評估肝臟的清除功能。雖然PDRICG無法區(qū)分由于肝血流減少引起的清除功能下降，但是PDRICG對危重病患者預(yù)后的評估與急性生理和慢性健康評分及簡化急性生理評分有相關(guān)性[5]，如果膿毒癥休克患者PDRICG在入科后120 h內(nèi)沒有增高或低于5%提示預(yù)后較差，比傳統(tǒng)生化檢查(AST、ALT及膽紅素)對預(yù)后判斷更敏感[6]。因此床邊無創(chuàng)PDRICG測定可能是一個評估危重癥患者肝功能的有用工具。

2.5 其他

雖然常規(guī)實驗室生化檢查如轉(zhuǎn)氨酶可以發(fā)現(xiàn)肝損傷，但是不能區(qū)分肝損傷程度。肝臟彈性測量技術(shù)已應(yīng)用于臨床評估慢性肝病患者的肝纖維化程度。目前已有肝臟彈性測量技術(shù)用于評估危重病肝損傷的相關(guān)報道[7]，由于技術(shù)的無創(chuàng)性和床邊簡單易行，或許將來在動態(tài)評估危重病患者肝損傷程度方面有廣闊的應(yīng)用前景。

3 常見病因及發(fā)病機制

3.1 膿毒癥

細(xì)菌感染后肝臟內(nèi)的庫弗細(xì)胞清除血液里的細(xì)菌，吞噬毒素和通過釋放促炎因子調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，其中一些促炎因子促進(jìn)膿毒癥肝損傷的發(fā)生。膿毒癥引起肝損傷主要是由于低氧性肝炎和膿毒癥導(dǎo)致的膽汁淤積。在膿毒癥休克早期，肝臟灌注減少導(dǎo)致低氧性肝炎，直接損失肝細(xì)胞。即使內(nèi)臟血流恢復(fù)，肝損傷仍然會發(fā)生。這可能是因為內(nèi)臟氧耗增加，從門靜脈到達(dá)肝臟時氧含量消耗殆盡，也可能小葉中心區(qū)域缺氧損傷后腫脹，導(dǎo)致關(guān)鍵區(qū)域血流減少。膿毒癥時患者腸壁通透性增加，腸道內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移至門靜脈。內(nèi)毒素激活庫弗細(xì)胞，分泌促炎因子如腫瘤壞死因子-α、白介素-1、白介素-6和一氧化氮[8]，激活促炎反應(yīng)而改變肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，阻礙膽汁的運輸，減少膽汁分泌[9]。此外微小血栓形成破壞了肝臟微血管，加重了肝細(xì)胞功能障礙，加重了膽汁淤積。膽汁淤積使排泄到腸道膽汁的減少引起腸黏膜萎縮，膽汁的腸道抑菌、中和效果減弱，又使內(nèi)毒素水平增加，形成惡性循環(huán)[10]。

3.2 低氧性肝炎

低氧性肝炎是指循環(huán)衰竭或呼吸衰竭引起的肝損傷，短時間血清轉(zhuǎn)氨酶急劇升高超過十倍以上，排除其他肝損傷病因。低氧性肝損傷的特征是急性血清轉(zhuǎn)氨酶升高，INR快速升高和腎功能改變。低氧性肝炎源于肝臟氧供不足，包括血中氧含量不足、血流量不足或缺乏攜氧能力。肝小葉中心的肝細(xì)胞對缺氧尤其敏感，因此損傷最初發(fā)生在小葉中心壞死，如果患者既往有未發(fā)現(xiàn)的肝病，肝細(xì)胞對缺氧更加敏感。ICU患者低氧性肝炎發(fā)病率在1%～12%[11]。低氧性肝炎多繼發(fā)于低血容量或感染性休克、急性或充血性心力衰竭以及全身缺氧。感染性休克伴有肝損傷的患者病死率超過80%[12]。

3.3 藥物

肝臟是人體藥物代謝的主要器官，因此也極易引起藥物性肝中毒。藥物引起肝損傷相對少見，發(fā)病率在19/100 000左右[13]，但是藥物性肝損在危重病患者中發(fā)生率高。由于病情危重和病變器官多，危重病患者往往需要使用多種藥物，且部分藥物之間還存在相互作用。除此以外，危重病影響肝功能也會減慢藥物代謝，增加中毒風(fēng)險。藥物引起的肝損傷機制主要是藥物直接毒性作用和機體特異性反應(yīng)。藥物毒性常常是劑量依賴性，而且可以反復(fù)發(fā)作，而由于過敏或毒性引起的超敏反應(yīng)，也就是藥物特異性反應(yīng)往往不是劑量依賴性，無法預(yù)測和復(fù)制。危重病患者藥物性肝損傷可以通過常規(guī)生化檢查發(fā)現(xiàn)，如血清轉(zhuǎn)氨酶、ALP和膽紅素濃度等指標(biāo)。藥物性肝損傷通常也伴有合成功能損害，會引起血清白蛋白降低、血乳酸增加和INR升高。出現(xiàn)急性肝衰竭和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥一般比較少見[14]，即便發(fā)生，一般在藥物停用和對癥治療后很快會好轉(zhuǎn)，當(dāng)然也有病情過于嚴(yán)重需要肝移植。最常見的4個引起急性肝衰竭需要肝移植治療的藥物是對乙酰氨基酚、抗癆藥、抗癲癇藥和抗生素[14]。

3.4 PN

PN引起的急性肝損傷程度相對輕，剛開始是以轉(zhuǎn)氨酶輕度升高為主，隨后各個生化指標(biāo)均異常。PN引起的肝損傷可能與靜脈輸注營養(yǎng)容易增加肝臟水分、糖原和脂肪沉積，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞腫脹凋亡，膽管阻塞有關(guān)。Grau等[15]發(fā)現(xiàn)PN的危重病患者急性肝損傷的發(fā)生率高于腸內(nèi)營養(yǎng)(30%vs18%)，尤其是每日熱卡攝入量大于25 kcal·kg-1的患者發(fā)生肝損傷的風(fēng)險更高。

4 臨床建議

危重病患者肝損傷的臨床處理首要依據(jù)是早期診斷和鑒別診斷病因。明確有肝損傷后，進(jìn)一步確定肝損傷類型(肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積或混合型)，針對不同病因進(jìn)行治療，治療過程中對肝臟功能進(jìn)行動態(tài)評估。膿毒癥引起的肝損傷首先進(jìn)行早期目標(biāo)導(dǎo)向治療，盡早抗生素治療、控制感染源、液體復(fù)蘇、使用血管加壓藥以恢復(fù)肝臟和其他器官血液灌注以及相關(guān)器官的支持治療[16]。血流動力學(xué)恢復(fù)能改善肝臟血液灌注，是避免加重肝損傷的重要措施。有研究表明兒茶酚胺參與加重肝損傷，糖皮質(zhì)激素在感染性休克的使用存在爭議，但它能促進(jìn)肝膽管轉(zhuǎn)運和恢復(fù)膽汁輸送，可能對膿毒癥誘導(dǎo)的膽汁淤積有調(diào)節(jié)作用[17]。但是目前糖皮質(zhì)激素還不被推薦用于治療膿毒癥引起的肝損傷。對于血流動力學(xué)穩(wěn)定、胃腸道功能正常的患者，早期腸內(nèi)營養(yǎng)(EN)已成為標(biāo)準(zhǔn)的治療推薦[18]。由于EN對腸道屏障和氧合作用潛在的有利影響，黃疸患者應(yīng)該首選EN，EN還能促進(jìn)膽汁酸分泌和肝腸循環(huán)復(fù)蘇[19]。藥物性肝損傷的最佳方法就是停用有害藥物和適當(dāng)?shù)闹С种委?。少?shù)藥物有特效拮抗劑，如N-乙酰半胱氨酸緩解對乙酰氨基酚肝毒性，靜脈使用左卡尼丁緩解丙戊酸鈉肝毒性[20]。對于短時間出現(xiàn)嚴(yán)重黃疸的患者，人工肝技術(shù)已比較成熟，可以用于清除膽紅素。還有一些體外肝臟設(shè)備如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)，已經(jīng)被建議用于去除內(nèi)毒素，但其有效性和安全性還有待證實。

當(dāng)然對于危重病患者，能早期預(yù)防肝損傷遠(yuǎn)比治療更加重要，目前也有研究報道了有效的預(yù)防措施。Mesotten等[20]發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療能減少PN引起的膽汁淤積發(fā)生率。營養(yǎng)成分缺失也會引起肝損傷，因此臨床上要合理調(diào)整危重病患者的營養(yǎng)配方，如添加了ω-3的脂肪乳可以抑制腸外營養(yǎng)所致肝損傷[21-22]。除非患者需要有創(chuàng)操作或有活動性出血，盡量避免使用血小板和新鮮冰凍血漿，因為它們不能糾正凝血功能紊亂，還會增加患者容量負(fù)荷，引起輸血相關(guān)性肝損傷。通過調(diào)節(jié)一氧化氮生成來防治危重病肝損傷是目前研究前景比較好的方向。瑞芬太尼預(yù)處理后改變誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶表達(dá)能減輕小鼠肝損傷[23]，早期煙胺比林和后期誘導(dǎo)性一氧化氮合成酶阻斷劑處理也具有相同效果[24]。但是目前該方面的研究還停留在動物實驗階段，有待臨床研究證明其療效。

5 結(jié) 論

危重病患者肝損傷主要是由于膿毒癥、休克、藥物和PN等病因引起，在危重病發(fā)生、發(fā)展、惡化到多器官功能衰竭過程中起主要作用。目前實驗室生化檢查缺乏特異性，但有助于發(fā)現(xiàn)肝損傷，而動態(tài)評估肝功能的價值有限。因此，發(fā)展床旁簡便易行的肝功能評估技術(shù)，有助于得到客觀準(zhǔn)確評估病情和統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期盡早預(yù)治肝損傷，提高危重病治愈率和改善預(yù)后。

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2015-04-23

2015-08-24

江蘇省中醫(yī)藥局科研項目(LZ13046)

蔣華(1977-)，男，江蘇常州人，副主任醫(yī)師，博士。E-mail:weloveyx@126.com

周江 E-mail:1967chch@163.com

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R333.4

A

1671-6264(2015)06-1041-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2015.06．041