曹長(zhǎng)福，孫美珍，盧 燕，曾慶林，劉 偉，曾振靈

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院/國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510642)

肌注馬波沙星在犢黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及半體內(nèi)抗菌后效應(yīng)研究

曹長(zhǎng)福，孫美珍，盧 燕，曾慶林，劉 偉，曾振靈*

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院/國(guó)家獸藥殘留基準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510642)

旨在研究單次肌內(nèi)注射馬波沙星在犢黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及馬波沙星對(duì)多殺性巴氏桿菌的抗菌后效應(yīng)。選用5頭健康犢黃牛按體重以2 mg·kg-1的劑量給藥，用高效液相色譜法測(cè)定馬波沙星的血藥濃度，使用WinNolin6.2藥物動(dòng)力學(xué)軟件提供的非房室模型處理血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)。并測(cè)定馬波沙星對(duì)多殺性巴氏桿菌在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)收集血清中的抗菌后效應(yīng)(PAE)。馬波沙星在犢牛血清中的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：Cmax2.04 μg·mL-1、Tmax0.83 h、AUC15.03 h·μg·mL-1、AUMC138.67 h·h·μg·mL-1、MRT9.17 h、t1/2β9.00 h、Vd1.80 L·kg-1、CL/F0.14 L·(h·kg)-1。當(dāng)血清中馬波沙星濃度大約在2MIC、4MIC、8MIC時(shí)，其PAE的值分別為1.90、2.65、3.50 h。結(jié)果表明，犢牛肌注馬波沙星后，吸收相對(duì)較為迅速，分布廣泛，消除緩慢；對(duì)多殺性巴氏桿菌在血清中具有較長(zhǎng)的抗菌后效應(yīng)，且與暴露藥物呈明顯的濃度依賴性。

馬波沙星；犢黃牛；藥代動(dòng)力學(xué)；多殺性巴氏桿菌；抗菌后效應(yīng)

馬波沙星(marbofloxacin)又名麻保沙星，為喹諾酮類(lèi)化合物第3代產(chǎn)品，是一種動(dòng)物專用的新型氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥，最早由羅氏公司研制，Vetoquinol公司進(jìn)一步開(kāi)發(fā)并于1995年首次在英國(guó)上市，隨后相繼在法國(guó)、美國(guó)和歐洲上市[1-2]。目前，歐洲藥品評(píng)價(jià)局獸藥委員會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)馬波沙星用于狗、貓、兔、牛和豬[3]。馬波沙星的抗菌作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制細(xì)菌脫氧核糖核酸(DNA)合成酶而使細(xì)菌DNA的復(fù)制及蛋白質(zhì)的合成受到干擾，使細(xì)菌細(xì)胞不能再進(jìn)行分裂，進(jìn)而起到殺菌作用[4-5]，其對(duì)大部分革蘭陰性菌(如溶血性曼氏桿菌、多殺性巴氏桿菌)，部分革蘭陽(yáng)性菌及支原體，甚至胞內(nèi)寄生菌(如布魯氏桿菌)、衣原體等具有廣泛的抗菌活性，但對(duì)厭氧菌效果較差[6]。馬波沙星的藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)在多種動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行了廣泛的研究，如豬[7]、牛[8-9]、狗[10]、奶牛[11]、羊[12]、貓[13]、家禽[5]等。本教研室已對(duì)成年期魯西黃牛進(jìn)行了藥動(dòng)學(xué)研究[9]，但是，對(duì)犢黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究還未有報(bào)道。

抗生素后效應(yīng)(PAE)是細(xì)菌和抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對(duì)其作用細(xì)菌特有的效應(yīng)[14]。PAE的提出為研究抗菌藥物藥效學(xué)和設(shè)計(jì)合理給藥方案提供了重要的參數(shù)。目前PAE主要有體外和體內(nèi)測(cè)定方法：體外PAE的測(cè)定方法是將一定濃度的藥物與細(xì)菌作用一定時(shí)間后，將藥物去除，觀察細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)的情況；體內(nèi)PAE的測(cè)定方法是制造動(dòng)物細(xì)菌感染模型，同時(shí)監(jiān)測(cè)動(dòng)物體內(nèi)藥物濃度和感染部位的組織或體液細(xì)菌含量，如無(wú)中性粒細(xì)胞小鼠感染模型[15]、兔子組織籠感染模型[16]等。作者參考半體內(nèi)藥動(dòng)藥效(exvivoPK/PD)同步模型的方法[9]，即肌注馬波沙星后，將不同時(shí)間點(diǎn)采集到的血清樣品與多殺性巴氏桿菌作用一定時(shí)間，去除藥物后，觀察細(xì)菌恢復(fù)生長(zhǎng)情況。以其探討生物樣品基質(zhì)血清測(cè)定的PAE大小，以及暴露藥物濃度與PAE大小的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 培養(yǎng)基 胰蛋白大豆瓊脂培養(yǎng)基(TSA)、胰蛋白大豆肉湯培養(yǎng)基(TSB)購(gòu)自廣東環(huán)凱生物科技有限公司。去纖維綿羊血，購(gòu)自廣州蕊特生物科技有限公司。

1.1.2 菌種 試驗(yàn)菌：牛多殺性巴氏桿菌CVCC1669，購(gòu)自中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所；質(zhì)控菌：大腸桿菌ATCC25922，購(gòu)自美國(guó)菌種保藏中心。

1.1.3 受試藥物 馬波沙星對(duì)照品，純度99.0%，批號(hào)：14755000，德國(guó)Dr.Ehenstorfer GmbH公司。氧氟沙星對(duì)照品，純度 98.2%，批號(hào)：130454-201104，中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所。馬波沙星原料藥(純度99.0%)和馬波沙星注射液(規(guī)格：50 mL，5 g)由河北遠(yuǎn)征藥業(yè)有限公司惠贈(zèng)。

1.1.4 動(dòng)物 魯西黃牛犢牛5頭，大約8月齡，體重(145±24)kg，來(lái)自華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，試驗(yàn)期間自由采食干青飼草和飲水，每天飼喂一定比例的精料(不含抗菌藥物)。試驗(yàn)前臨床觀察2周。

1.2 給藥及采樣

每頭牛按體重以2 mg·kg-1的劑量于臀部肌內(nèi)注射給藥，血清樣品分別于給藥前和給藥后 0.083、0.167、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、9、12、24、30、36和48 h從牛左側(cè)頸靜脈采集血樣 5 mL 左右，置于不含抗凝劑的塑料離心管中，室溫下靜置30 min 并避免陽(yáng)光照射，在 4 ℃冰箱放置 2 h 以加速血塊凝縮，然后在4 ℃條件下4 000 r·min-1離心10 min 分離血清。血清樣品分裝成兩份保存于-20 ℃條件下，一份用于血藥濃度的檢測(cè)，一份用于半體內(nèi)抗菌后效應(yīng)(PAE)的測(cè)定。

1.3 血清樣品預(yù)處理

血清自然解凍后，準(zhǔn)確量取 500 μL至15 mL 塑料離心管中，精密加入 2 μg·mL-1內(nèi)標(biāo)(氧氟沙星)溶液25 μL，旋渦混勻，加入6 mL 三氯甲烷，置振蕩器上水平振蕩 25 min，6 000 r·min-1離心10 min，吸取下層全部有機(jī)相于10 mL玻璃離心管中，在40 ℃水浴中氮?dú)獯蹈?，? mL流動(dòng)相溶解，15 000 r·min-1離心10 min后，經(jīng)0.22 μm的一次性針式濾器過(guò)濾，取50 μL供HPLC測(cè)定。

1.4 色譜條件

高效液相色譜儀：Waters Alliance 2695 型，美國(guó) Waters 公司。2475多波長(zhǎng)熒光檢測(cè)器，檢測(cè)波長(zhǎng)：激發(fā)波長(zhǎng)295 nm；發(fā)射波長(zhǎng)500 nm。色譜柱：Hypersil BDS-C18(5 μm，4.6 mm×250 mm)。流動(dòng)相：四丁基溴化銨-磷酸氫二銨緩沖液(pH 2.7)∶甲醇(75∶25)；流速：0.8 mL·min-1。

1.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

取適量馬波沙星儲(chǔ)備液，以超純水稀釋成系列工作液，之后量取一定體積的空白血清，然后進(jìn)行系列添加，得到一系列標(biāo)準(zhǔn)添加濃度為0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、5 μg·mL-1的樣品，旋渦混勻，靜置30 min后，按照上述樣品測(cè)定方法處理，將馬波沙星與內(nèi)標(biāo)的色譜峰面積之比值(S)與相對(duì)應(yīng)的藥物濃度(C)作線性回歸，用最小二乘法求得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程和相關(guān)系數(shù)。

1.6 回收率及變異系數(shù)的測(cè)定

量取一定體積的空白血清，添加系列濃度的工作液，制得0.01、0.5和 5 μg·mL-1的低、中、高三個(gè)不同濃度的添加樣品。每批每個(gè)濃度均同時(shí)重復(fù)5個(gè)樣品，且均做3個(gè)批次，按照上述樣品測(cè)定方法處理，同時(shí)直接制得3個(gè)相當(dāng)濃度的標(biāo)準(zhǔn)工作液，并直接進(jìn)樣。將經(jīng)過(guò)預(yù)處理的血清樣品的藥物峰面積與直接進(jìn)樣的藥物峰面積進(jìn)行比較，計(jì)算馬波沙星批內(nèi)和批間的絕對(duì)回收率的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，并計(jì)算馬波沙星批內(nèi)、批間變異系數(shù)。

1.7 血清中MIC 的測(cè)定

采用試管二倍稀釋法測(cè)定[9]。

1.8 馬波沙星對(duì)多殺性巴氏桿菌在血清中半體內(nèi)PAE的測(cè)定

根據(jù)預(yù)試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)的結(jié)果，將采集到的空白血清樣品和3、6、9、12、24 h采集的血清樣品解凍后，使用孔徑為 0.22 μm 的滅菌針式濾器過(guò)濾除菌。將對(duì)數(shù)期的菌懸液10 μL加入到500 μL預(yù)溫處理后的血清樣品中，制得的細(xì)菌濃度大約為107CFU·mL-1，置37 ℃的培養(yǎng)箱孵育1 h。采用離心除藥法(3 500 r·min-1，15 min)，離心后，去除上清450 μL，再用450 μL空白血清重懸，重復(fù)3次，相當(dāng)于藥物稀釋1 000倍。然后取400 μL重懸的樣品血清加入到1.6 mL的預(yù)溫處理后空白血清中重建。置于37 ℃的培養(yǎng)箱孵育，此時(shí)為重建后的零時(shí)。重建后0、1、2、3、4、5、6、7和8 h分別取菌液0.1 mL作系列稀釋，于瓊脂平板上進(jìn)行菌落計(jì)數(shù)，重復(fù)3次，取平均值。

各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)組CFU·mL-1增加1個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)所需時(shí)間(T)，與空白樣品組CFU/mL增加1個(gè)對(duì)數(shù)數(shù)量級(jí)所需時(shí)間(C)的差值，即為PAE(單位h)，即PAE=T-C。

1.9 數(shù)據(jù)處理

每頭犢牛的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)用WinNonlin 6.2藥動(dòng)學(xué)程序處理，用非房室模型分析方法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。用Microsoft excel做非線性回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 馬波沙星在黃牛犢的藥動(dòng)學(xué)研究

在上述檢測(cè)條件下，血清中雜質(zhì)峰幾乎沒(méi)有，并能將馬波沙星、內(nèi)標(biāo)氧氟沙星色譜峰完全分離。將馬波沙星與內(nèi)標(biāo)的色譜峰面積之比值(S)與相對(duì)應(yīng)的藥物濃度(C)作線性回歸，在0.01～5 μg·mL-1范圍內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)曲線線性關(guān)系良好(R2=0.999)，回歸方程為C=0.402 9×S+0.014 4。在空白血清中添加0.01、0.5和5 μg·mL-1三個(gè)不同濃度的絕對(duì)回收率在88.65%～101.23%，批內(nèi)變異系數(shù)和批間變異系數(shù)均<10%。

藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)：黃牛犢以2 mg·kg-1單劑量臀部肌內(nèi)注射馬波沙星注射液后，馬波沙星在血清中的血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖1，其數(shù)據(jù)采用 WinNolin6.2藥動(dòng)學(xué)軟件提供的非房室模型進(jìn)行處理。馬波沙星在犢黃牛血清中的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

表1 犢牛肌注馬波沙星(2 mg·kg-1)后血清的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(n=5)

Table 1 The pharmacokinetics parameters of marbofloxacin in serum after single i.m.administration in infancy yellow cattle(2 mg·kg-1)(n=5)

藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Pharmacokineticsparameterx-±sCmax/μg·mL-12．04±0．46Tmax/h0．83±0．30t1/2β/h9．00±0．57AUC0-∞/h·μg·mL-115．03±3．16AUC24/h·μg·mL-113．52±3．09AUMC0-∞/h·h·μg·mL-1138．67±34．76MRT/h9．17±0．63Vd/L·kg-11．80±0．43CL/F/L·(h·kg)-10．14±0．03

圖1 犢牛以2 mg·kg-1單劑量肌注馬波沙星后血清藥物濃度-時(shí)間曲線Fig.1 The concentration-time curves of marbofloxacin in serum after single i.m.administration in infancy yellow cattle(2 mg·kg-1)

2.2 馬波沙星在血清中半體內(nèi)的抗菌后效應(yīng)研究

馬波沙星對(duì)多殺性巴氏桿菌在血清中的最小抑菌濃度(MIC)為0.075 μg·mL-1。經(jīng)不同時(shí)間點(diǎn)采集的血清樣品與多殺性巴氏桿菌(CVCC1669)孵育1 h重建后的生長(zhǎng)曲線和抗菌后效應(yīng)PAE的值分別如圖2、表2。對(duì)多殺性巴氏桿菌暴露在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集的血清樣品后AUC/MIC與抗菌后效應(yīng)的值(PAE)進(jìn)行非線性回歸分析如圖3。

括號(hào)內(nèi)為相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)的藥物濃度(μg·mL-1)。log(cfu·mL-1)為平均值(n=5)Values(μg·mL-1) in brackets are the corresponding marbofloxacin concentration in the samples at different time points.Values of log(cfu·mL-1) are mean(n=5)圖2 犢黃牛單次肌內(nèi)注射2 mg·kg-1馬波沙星后血清樣品與多殺性巴氏桿菌(CVCC1669)孵育1 h后重建的生長(zhǎng)曲線Fig.2 Regrowth curves of Pasteurella multocida(CVCC1669)exposed to serum samples for 1 h after i.m.administration at a dosage of 2 mg·kg-1

由此可見(jiàn)，馬波沙星對(duì)牛多殺性巴氏桿菌具有明顯的抗菌后效應(yīng)，隨著暴露濃度的增加，抗菌后效應(yīng)也隨著增加，但是，達(dá)到一定暴露濃度后，抗菌后效應(yīng)PAE值不再隨暴露濃度增加而增大。為了便于比較，由圖3可知，當(dāng)馬波沙星濃度在2MIC、4MIC、8MIC時(shí)，抗菌后效應(yīng)PAE的值分別為1.90、2.65、3.50 h。

表2 經(jīng)不同時(shí)間點(diǎn)采集的血清樣品與多殺性巴氏桿菌(CVCC1669)孵育1 h后，AUC1 h/MIC的值與抗菌后效應(yīng)PAE的值(n=5)

Table 2 The values of marbofloxacin concentration，AUC1 h/MIC and PAE afterPasteurellamultocidaexposed to serum samples collected at different time points(n=5)

采樣時(shí)間點(diǎn)/hTimepointsofsamplecollecting濃度(與暴露1h后的AUC相等)/(μg·mL-1)ConcentrationAUC1h/MIC(相當(dāng)于×MIC)/hPAE/h000031．286±0．2817．142±3．733．76±0．9960．818±0．1710．911±2．673．69±0．9290．503±0．136．704±1．733．43±1．03120．327±0．084．361±1．072．98±0．41240．092±0．031．224±0．400．46±0．49

曲線代表最佳數(shù)據(jù)擬合模型。R2為相關(guān)系數(shù)The lines represent the best model fits of the data.R2 is the correlation coefficient圖3 AUC1 h/MIC的值與抗菌后效應(yīng)PAE的關(guān)系Fig.3 Relationships between AUC1 h/MIC and post-antibiotic effects(PAE)

3 討 論

3.1 肌注馬波沙星在犢黃牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征

據(jù)報(bào)道，馬波沙星在各動(dòng)物體內(nèi)吸收快，如羊[6]、牛[8]、駱駝[17]、水牛[18]等，其達(dá)峰時(shí)間大約在0.5～1 h。本文犢黃牛肌注馬波沙星后，吸收相對(duì)較快(Tmax=0.83 h)，但比成年期魯西黃牛吸收慢(t1/2Ka=0.18 h，Tmax=0.43 h)[9]。峰濃度Cmax為2.04 μg·mL-1，這與P.K.Sidhu等[19]報(bào)道的一致，但是比其他動(dòng)物的高[6，11-12，18-19]，包括成年期魯西黃牛(Cmax=1.68 μg·mL-1)[9]。藥時(shí)曲線下面積AUC為15.03 h·μg·mL-1，同等劑量下肌內(nèi)注射，比荷斯坦奶牛(AUC=10.11 h·μg·mL-1[11])、成年期魯西黃牛(AUC=12.46 h·μg·mL-1[9])、水牛(AUC=9.86 h·μg·mL-1[18])、羊(AUC=4.19 h·μg·mL-1[6])的高，但比自然發(fā)病的牛低(AUC=25.25 h·μg·mL-1[8])。馬波沙星在犢黃牛體內(nèi)消除較慢，消除半衰期(t1/2β)為9.00 h，比成年期魯西黃牛(t1/2β=5.20 h)[9]、荷斯坦奶牛(t1/2β=4.33 h)[11]、水牛(t1/2β=5.75 h)[18]、羊(t1/2β=3.96 h)[6]的長(zhǎng)，但與自然發(fā)病的牛相當(dāng)(t1/2β=8 h)[8]。很明顯，犢黃牛以上藥物的動(dòng)學(xué)參數(shù)均大于成年期的魯西黃牛，這可能是由于不同年齡階段機(jī)體器官組織的功能狀態(tài)不同，尤其與肝藥物代謝酶系統(tǒng)和腎功能密切相關(guān)。

根據(jù)馬波沙星對(duì)牛呼吸系統(tǒng)常見(jiàn)病原菌如多殺性巴氏桿菌、溶血性曼氏桿菌藥動(dòng)藥效整合模型(PK/PD)的研究，我們可以通過(guò)下列公式估算出在犢黃牛肌注2 mg·kg-1給藥劑量的MIC折點(diǎn)值：AUC24 h÷PK/PDindex。根據(jù)Q.Shan等報(bào)道的馬波沙星在血清中清除多殺性巴氏桿菌的PK/PD折點(diǎn)值為109.62 h[9]，由14.093÷109.62=0.13 μg·mL-1，可知推薦劑量肌注2 mg·kg-1給藥劑量多殺性巴氏桿菌的MIC折點(diǎn)為0.13 μg·mL-1。同理，根據(jù)P.K.Sidhu等報(bào)道的馬波沙星在血清中清除溶血性曼氏桿菌的PK/PD折點(diǎn)值為119.6 h[6]，由14.093÷119.6=0.12 μg·mL-1，可知推薦劑量肌注2 mg·kg-1給藥劑量相對(duì)于溶血性曼氏桿菌的MIC折點(diǎn)為0.12 μg·mL-1。又因?yàn)楦腥緞?dòng)物的AUC要比正常動(dòng)物的AUC大得多(26.1 h·μg·mL-1& 12.31 h·μg·mL-1)[8]，據(jù)此，以上兩種病原菌的MIC折點(diǎn)值要也大于上述估算值。由S.Kroemer等在歐洲關(guān)于牛呼吸系統(tǒng)病原菌敏感性調(diào)查報(bào)告，可知多殺性巴氏桿菌的MIC90、溶血性曼氏桿菌的MIC80為0.12 μg·mL-1[20]。由此可見(jiàn)，肌注2 mg·kg-1的給藥劑量對(duì)治療臨床上90%以上牛多殺性巴氏桿菌病和80%以上的溶血性曼氏桿菌病有效。

3.2 抗菌后效應(yīng)(PAE)

氟喹諾酮類(lèi)藥物PAE產(chǎn)生機(jī)制是藥物滲透入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)即與DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合，干擾DNA的復(fù)制。當(dāng)藥物去除后，與細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶結(jié)合藥物的解離及其功能恢復(fù)尚需一段時(shí)間，在此期間可使細(xì)菌DNA合成速度減慢，所以，仍存在持續(xù)被抑制的效應(yīng)[14]。本文半體內(nèi)PAE試驗(yàn)結(jié)果表明，馬波沙星在血清中對(duì)多殺性巴氏桿菌具有明顯的PAE，且呈濃度依賴性，即暴露濃度越大，PAE值也越大，但當(dāng)濃度過(guò)高時(shí)，PAE增加不顯著，逐漸趨于穩(wěn)定，這與A.Pastor等[21]、王睿等[ 22]的報(bào)道相似。這可能是因?yàn)楸┞端幬餄舛仍黾訒r(shí)會(huì)占領(lǐng)更多的酶活性位點(diǎn)而造成細(xì)菌更嚴(yán)重的損傷，但當(dāng)暴露藥物濃度超過(guò)多倍MBC時(shí)，酶活性位點(diǎn)達(dá)到飽和狀態(tài)而細(xì)菌PAE值趨于恒定[23]。當(dāng)血清中馬波沙星濃度在2MIC、4MIC、8MIC時(shí)，其PAE的值分別為1.90、2.65、3.50 h，要比用人工配制培養(yǎng)基測(cè)定的PAE值要大得多(濃度在2MIC、4MIC、8MIC時(shí)，其PAE的值分別為0.98、1.5、1.8 h)[24]，這可能是生物樣品基質(zhì)如血清中含有一些抑菌或殺菌因子如免疫球蛋白、補(bǔ)體等。這提示用生物樣品基質(zhì)測(cè)定的PAE更加接近真實(shí)情況。

4 結(jié) 論

根據(jù)氟喹諾酮類(lèi)藥物抗菌活性特征為濃度依賴性，同時(shí)結(jié)合馬波沙星在健康和發(fā)病牛體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征以及抗菌后效應(yīng)PAE，作者發(fā)現(xiàn)：目前，馬波沙星每天1次，按體重以2 mg·kg-1肌注的給藥方案對(duì)治療由多殺性巴氏桿菌或溶血性曼氏桿菌引起的絕大多數(shù)牛呼吸系統(tǒng)感染是有效的。

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(編輯 白永平)

Pharmacokinetic of Marbofloxacin in Infancy Yellow Cattle after Single Intramuscular Administrations andexvivothe Post-antibiotic Effects

CAO Chang-fu，SUN Mei-zhen，LU Yan，ZENG Qing-lin，LIU Wei，ZENG Zhen-ling*

(NationalReferenceLaboratoryofVeterinaryDrugResidues(SCAU)，CollegeofVeterinaryMedicine，SouthChinaAgriculturalUniversity，Guangzhou510642,China)

This experiment was conducted to study the pharmacokinetics parameters of marbofloxacin after single intramuscular administration in infancy yellow cattle and the Post-antibiotic effects(PAE) of marbofloxacin againstPasteurellamultocidain serum.Marbofloxacin was administered to 5 healthy infancy yellow cattle at a dose of 2 mg·kg-1of body weight，the concentrations of marbofloxacin in serum were determined by high-performance liquid chromatography and marbofloxacin concentration-time data in serum were analyzed using non-compartmental analysis of WinNolin6.2 programme.Furthermore，PAE of marbofloxacin againstPasteurellamultocidawere tested in serum collected at predetermined time point.The main pharmacokinetic parameters intramuscularly were as follows：Cmax=2.04 μg·mL-1，Tmax=0.83 h，AUC=15.03 h·μg·mL-1，AUMC=138.67 h·h·μg·mL-1，MRT=9.17 h，t1/2β=9.00 h，Vd=1.80 L·kg-1，CL/F= 0.14 L·(h·kg)-1.The PAE of marbofloxacin againstP.multocidaat the concentration levels of 2MIC，4MIC，8MIC in serum were 1.90，2.65，3.50 h respectively.It was noted that marbofloxacin was relatively rapidly absorbed，widely distributed and slowly eliminated after intramuscular administration.The PAE of marbofloxacin againstP.multocidain serum was obviously prolonged and dependent on concentration.

marbofloxacin；infancy yellow cattle；pharmacokinetic；Pasteurellamultocida；post-antibiotic effects

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.11.022

2015-03-17

國(guó)家自然科學(xué)基金(31372480)

曹長(zhǎng)福(1986-)，男，山東曹縣人，碩士生，主要從事抗菌藥物的研究，E-mail：caochangfu68@yeah.net

*通信作者：曾振靈，男，教授，主要從事細(xì)菌耐藥性、藥動(dòng)藥效學(xué)的研究，E-mail：zlzeng@scau.edu.cn

S859.7

A

0366-6964(2015)11-2078-07